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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2012

Pro und Contra: Gesamtüberleben als primärer Endpunkt noch der Goldstandard?

Interview mit Prof. Dirk Arnold, Hamburg, und Prof. Claus-Henning Köhne, Oldenburg.

Historisch gesehen gilt die Gesamtüberlebenszeit als der wichtigste primäre klinische Endpunkt einer Studie. Doch das Gesamtüberleben als primärer Studienendpunkt unterliegt nicht zuletzt aufgrund der Fortschritte, die in letzten Jahren in der Krebstherapie erzielt wurden, gewissen Einschränkungen. So können Folgetherapien und Cross-over-Design einer Studie die Gesamtüberlebenszeit maßgeblich beeinflussen. Ist es an der Zeit neue Studienendpunkte zu definieren? Oder ist der Studienendpunkt Gesamtüberleben doch noch der Goldstandard? Und wenn ja, unter welchen Voraussetzungen? Hierzu lieferten sich Prof. Claus-Henning Köhne und Prof. Dirk Arnold einen regen Schlagabtausch.
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Prof. Claus-Henning Köhne, Oldenburg

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Prof. Dirk Arnold, Hamburg






Herr Professor Köhne, ist das Gesamtüberleben als primärer Studienendpunkt der Goldstandard?

Köhne: Ja, man muss das Gesamtüberleben als primären Endpunkt ansehen. Dennoch muss man differenzieren. Das Ziel einer palliativen Therapie ist es, die tumorbedingten Beschwerden zu reduzieren, aber letztlich auch das Gesamtüberleben zu verlängern. In einer kurativen Therapie ist das generelle Ziel die Heilung, was automatisch mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens der Patienten einhergeht.

Herr Professor Arnold, sehen Sie das genauso?

Arnold: Herr Professor Köhne hat zwar Recht, dass das Gesamtüberleben von Patienten in einer palliativen Situation in einer randomisierten klinischen Studie – und darüber sprechen wir hier ja – natürlich mit einer neuen Therapie auf keinen Fall schlechter sein darf als im Vergleichsarm. Allerdings glaube ich nicht, dass in der doch sehr artifiziellen Konstellation einer klinischen Studie das Gesamtüberleben eine statistisch signifikante Überlegenheit erreichen muss. In diesen Parameter gehen zu viele Faktoren ein, als dass er immer sinnvoll – und mit einer vernünftigen und verantwortungsvollen Patientenzahl – abgebildet werden könnte.

Köhne: Dem muss ich vehement widersprechen. Dass das Überleben kein wichtiger Endpunkt ist, geht doch aus der Tatsache hervor, dass wir nicht genügend effektive Therapien haben, die tatsächlich zu einem längeren Überleben führen. Daher greift man auf Hilfskonstrukte zurück – auf weiche Parameter bzw. Surrogatparameter wie das progressionsfreie Überleben oder das Therapieansprechen. Diese deuten sicherlich eine gewisse Wirksamkeit an, lassen aber leider keine Aussage auf das Gesamtüberleben der Patienten zu.

Arnold: Ich glaube auch, dass es zu wenige effektive Therapien gibt, die so gut sind, dass sie das Gesamtüberleben sofort verbessern können. Aber in der Onkologie – und insbesondere in der Onkologie kolorektaler Karzinome, als ein Beispiel, an dem wir das hier diskutieren wollen – zeichneten sich die Verbesserungen der letzten 15-20 Jahre durch eine „Kleinschrittigkeit“ aus. Dennoch: Die Summe der kleinen Schritte hat dazu geführt, dass wir insgesamt eine ganz deutliche Verbesserung im Gesamtüberleben, von etwa 12-14 Monaten mit 5-FU auf heute 25-27 Monate mit den Dreifachkombinationen haben. Keine dieser Therapiekomponenten konnte einzeln mit einem „überragenden“ Wirksamkeitsnachweis überzeugen, aber die Schritte von der Mono- zur Kombinationstherapie, von der Kombinations- zur Dreifachtherapie und schließlich von der Dreifachtherapie zur Sequenz mit 3 bis 4 aufeinanderfolgenden Therapielinien resultierten doch in diesen großen Vorteil. Den einzelnen Schritt nur auf seine Fähigkeit, das Gesamtüberleben zu verbessern, zu reduzieren, ist ein bisschen zu weit gegriffen.

Köhne: Nun gibt es aber durchaus randomisierte Studien, die zu einer Überlebensverbesserung geführt haben, wie z.B. die erwähnte Verbesserung von der Mono- zur Kombinationschemotherapie. 3 von 4 Studien zu Irinotecan in der Erstlinientherapie haben eine Verbesserung des Überlebens gezeigt. Ähnliche Vorteile konnte Cetuximab in der Secondline-Therapie erzielen. Außerdem konnte jüngst Regorafenib eine Verbesserung des Überlebens zeigen, so wie dies auch für VEGF-Inhibitoren in der Secondline und für Cetuximab in der Erstlinientherapie belegt werden konnte. Insofern kann ich gar nicht verstehen, warum man diese generierten Daten nicht zur Kenntnis nimmt. Es gibt durchaus effektive Therapien, die zu einer Überlebensverlängerung führen...

Arnold: ...aber nur in der wie gesagt sehr artifiziellen Situation weniger klinischer Studien, und dies zumeist in fortgeschrittenen Therapielinien. Ich glaube, wir stimmen völlig überein, wenn wir sagen, dass das Gesamtüberleben ein relevanter Endpunkt für die Zweit- und Drittlinientherapie ist, weil es dann keine weitere Therapielinie oder nur noch wenige weitere Therapieoptionen im Anschluss gibt. Und gerade das erklärt auch, warum der Parameter Gesamtüberleben in der Erstlinientherapie keinen Sinn ergibt, da wir nicht alle Medikamente in der Erstlinientherapie – wenn wir Zugang zu allen weiteren Substanzen haben – miteinander kombinieren, sondern sie teilweise sequenziell anwenden. Die Patienten kommen damit auf ihre lange Überlebenszeit, und genau dieses Artefakt der Zugänglichkeit zu diesen Substanzen ist in diesen Studien dann auch abgebildet: beispielsweise ist in den meisten der zitierten Irinotecan-Studien das andere Kombinationschemotherapeutikum, Oxaliplatin, den Patienten nicht zur Verfügung gestellt worden. Das heißt, die Patienten erhielten eine ganze Therapielinie weniger. Umgekehrt ist in allen Oxaliplatin-Studien das Medikament Irinotecan als Zweit- oder Drittlinientherapie verfügbar gewesen, da es zu diesem Zeitpunkt bereits zugelassen war. Der Effekt von Oxaliplatin ist im direkten Vergleich während der Behandlungsphase und bis zum progressionsfreien Überleben mit Irinotecan nie kleiner gewesen, aber im Gesamtüberleben nivelliert er sich durch die weitere Therapielinie der verfügbaren Salvagetherapie Irinotecan.

Köhne: Zwei Punkten muss ich hier widersprechen. Eine Studiensituation als artifiziell zu bezeichnen, mag grundsätzlich richtig sein. Wenn es aber unter Studienbedingungen zu einem Überlebensvorteil kommt, woher wissen wir denn dann, dass es außerhalb der Studie nicht auch zu einem Überlebensvorteil kommt? Nehmen wir die zitierten Daten, denen zu Folge einzelne kleine Schritte zusammen zu einem Überlebensvorteil führen: Auch signifikante Überlebensvorteile sind kleine Schritte, denn die Überlebensvorteile, die wir sehen, sind ja nicht 1-Jahres-Überlebensvorteile, sondern es handelt sich leider nur um wenige Monate, die dann aber statistisch signifikant sind. Zum Beispiel zeigen die retrospektiven Daten von Steve Kopetz, dass wir über die Jahre einen Überlebensvorteil haben, der sich aus der Summe der in den randomisierten Studien gefundenen Überlebensvorteile ergibt.

Das zweite Argument, dass die Sequenz der Therapie in den Studien nicht abgebildet ist, ist zum Teil richtig, aber gerade bei Oxaliplatin ist in der FOCUS-Studie durchaus die Sequenz vorgegeben worden, und eine dieser Studien, die für Irinotecan positiv war, war eben auch die FOCUS-Studie, in der die Sequenz vorgegeben war.

Arnold: Ich glaube, wichtiger ist, welche Bedeutung heutzutage eine Erstlinientherapie für das Gesamtüberleben der Patienten hat. Also neben einem „Crossover“ im Studiendesign und der Möglichkeit des Zugangs zu weiteren Therapielinien kommt hinzu, dass die Erstlinientherapie heute bei Weitem nicht mehr diese quantitative „Wichtigkeit“ für das Gesamtüberleben der Patienten hat: Früher entsprach die Therapiedauer, bzw. Zeit bis zur Progression der Erstlinientherapie mit 5-FU mit den 6-7 Monaten etwa 60-70% der gesamten Überlebenszeit des Patienten. Heute beträgt die mediane Therapiedauer einer Erstlinientherapie 6 bis 6,5 Monate. Das Überleben der Patienten beträgt in etwa 26 bis 27 Monate. Das heißt, schon allein rein rechnerisch ist es eine Herausforderung, Studien so hoch zu powern bzw. ihre Fallzahl so zu erhöhen, dass Vorteile, die sich während der kleinen, 6-7 Monate langen Behandlungsphase und den 10-11 Monaten progressionsfreien Überlebens ergeben, sich im Gesamtüberleben widerspiegeln. Ein noch so kleiner Effekt lässt sich theoretisch auf das Gesamtüberleben für jede Substanz erzielen, wenn nur eine ausreichend hohe Fallzahl in den Studien vorliegt. Aber bringt es uns wirklich weiter, wenn diese Studien Informationen statt von weniger als 1.000 Patienten lieber von 5.000-10.000 Patienten liefern würden? Für die klinische Behandlungskonsequenz ist das auch relativ untergeordnet. Ein gutes Beispiel sind die genannten FOCUS-Studien, die sehr viele Patienten eingeschlossen haben, ohne dass sich daraus eine maßgeblich überlegene Therapiesequenz herausgestellt hätte.

Köhne: Sicherlich ist es schwerer geworden, bei einer Erstlinientherapie, in deren Auswertung das Überleben der ersten bis zur letzten Therapie eingerechnet wird, einen Überlebensvorteil zu finden. Gleichwohl ist es nicht unmöglich, zumal man auch davon ausgehen darf, dass die Patienten in einer randomisierten Studie zur Prüfung zweier verschiedener Erstlinientherapien auch die zu dem Zeitpunkt verfügbare Secondline-Therapie erreichen: Wenn eine Erstlinientherapie effektiver ist als eine andere Therapie, kann man erwarten, dass diese Therapie den Patienten in einen besseren Zustand versetzt und es ihm eher ermöglicht, eine Zweit-, Dritt- oder Viertlinientherapie zu erhalten. So kann die Summe dieser gesamten Therapien dann auch – gerechnet von der Erstlinientherapie an – in einen Überlebensvorteil übertragen werden. Problematisch wird es immer dann, wenn eine Zweit- oder Drittlinientherapie mit einem sehr großen Überlebensvorteil zu Buche schlägt und im Verlauf dieser Studie nicht alle Patienten diese Medikamente zur Verfügung haben. Das ist aber relativ selten der Fall.

Arnold: Aber bei den meisten Studien ist die Wirksamkeit der Medikamente davon beeinflusst worden. Hier sind ein paar gute Beispiele schon diskutiert worden: Irinotecan nach Oxaliplatin als damals hocheffektive Zweitlinientherapie, und in den frühen Anti-VEGF-Studien hat auch teilweise die Verfügbarkeit von Cetuximab als hochwirksame Substanz in der 2. oder 3. Therapielinie den Ausgang der Studien beeinflusst.

Köhne: Ja, aber gerade in der CRYSTAL-Studie wurde ein Überlebensvorteil gesehen, obwohl etwa 50% der für eine Secondline-Therapie in Frage kommenden Patienten, diese auch bekommen haben. Dies zeigte sich auch in der PRIME-Studie, wobei der Überlebensvorteil hier nicht statistisch signifikant geworden ist. Das weist aber ebenfalls darauf hin, wie auch die anderen Studien mit infusionalen Regimen, dass sich ein Überlebensvorteil abbildet. Manchmal kann man den zugegebenermaßen aber nur sehen, wenn Daten von mehreren Studien gepoolt werden. Auf diese Weise ist es auch beim Oxaliplatin erst durch Meta-Analysen und beim Irinotecan durch kombinierte Analysen gelungen, einen deutlicheren Überlebensvorteil zu zeigen.

Arnold: Ich glaube, dass in der Antwort von Herrn Köhne die generelle „Wahrheit“ steckt, und die PRIME-Studie ist ein ganz hervorragendes Stichwort: Die molekulare Selektion von Patienten und die Behandlung nach molekularen Gesichtspunkten in Teilkohorten bringt die Therapieeffektivität in diesen kleinen Patientengruppen deutlich hervor. Dabei ist aber die „Trennschärfe“, die sich beispielsweise durch die K-Ras-Mutationsanalyse beim Kolorektalkarzinom und die Definition der Patientenkohorte für die Therapie mit EGFR-Inhibitoren in der Erstlinientherapie zeigt, allenfalls grenzwertig ausreichend, wenn es um den Nachweis eines großen Vorteils, der sich in der Verbesserung des Gesamtüberlebens ausdrückt, geht: Bei der CRYSTAL-Studie ist es in einer retrospektiven Analyse gelungen, in der zweiten Anti-EGFR-Studie – der PRIME-Studie, mit Panitumumab – ist es dagegen sehr knapp nicht gelungen. Ich glaube nicht, dass die Gesamtaussage hinsichtlich des Nutzens der beiden Substanzen Cetuximab und Panitumumab durch dieses unterschiedliche Studiendesign, oder durch diese unterschiedlichen Studienergebnisse tatsächlich komplett unterschiedlich ist. Mit der gleichen Substanzgruppe, nur mit unterschiedlichen Chemotherapie-Partnern, wurde die statistische Signifikanz einmal knapp erreicht und einmal knapp verfehlt. Ich glaube, im Grunde des Herzens sind wir uns doch über die Wirksamkeit beider Substanzen und deren Potenzial sehr einig. Das zeigt doch, wie schwierig solche Entscheidungen sind und wie witzlos es eigentlich ist, sich mit diesen rein statistischen Unterschieden zu sehr zu beschäftigen.

Köhne: Ja, dem stimme ich zu.

Wann wären denn Surrogatparameter sinnvoll? Würden diese nicht eher zu Ergebnissen führen? Könnte mit einem validen Surrogatparameter nicht eine effektive Therapie einem Patienten eher zu Verfügung gestellt werden?

Köhne: Das progressionsfreie Überleben wird häufig als Surrogatparameter für das Gesamtüberleben angesehen. Methodisch ist das Gesamtüberleben der härteste Parameter, während das progressionsfreie Überleben an einer Feststellung der Progression hängt, und somit ähnlichen Schwankungen unterliegt wie die Feststellung des Ansprechens. Insofern wird es ja auch von vielen Zulassungsbehörden als kritisch angesehen, diesen Parameter zu verwenden. Um diesem Endpunkt so viel Subjektivität wie möglich zu nehmen, werden in vielen Studien – sehr artifiziell und an der klinischen Realität vorbei – zu bestimmten festgelegten Zeitpunkten CT-Untersuchungen bei den Patienten gemacht, in einer Häufigkeit, die so nicht immer notwendig wäre. Auf der anderen Seite wird eine Progression nicht nur radiologisch, sondern auch anhand klinischer Parameter bestimmt, die man durch ein unabhängiges Expertenreview kaum gut objektivieren kann. Das macht die Problematik dieses Endpunktes aus. So hat die Europäische Arzneimittelkommission (EMA) diesem Endpunkt zugestimmt, während die amerikanische FDA dem eher etwas zurückhaltend gegenübersteht.

Arnold: Es gibt in der Onkologie aber auch Situationen, wo Surrogotparameter völlig unstrittig sind: Es wäre sehr unethisch, heutzutage z.B. Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) für irgendeine innovative Therapie auf einen Gesamtüberlebensendpunkt hin zu testen, da sich die „Biologie“ der Erkrankung durch die hoch effektive Biotherapie mit Imatinib und den Nachfolgepräparaten komplett verändert hat. Aber auch da ist die Diskussion nicht abgeschlossen, und die Surrogatparameter werden auch immer „artifizieller“, d.h. kaum validierte molekularbiologische Parameter kommen jetzt zum Einsatz und sollen den „Standard“ definieren. Das heißt, dass die kritische Diskussion weiterhin geführt werden muss, was denn wirklich ein Endpunkt ist, bei dem für den Patienten ein Nutzen erkennbar ist, und was eher ein sehr virtueller Endpunkt ist, der nur eine Überlegenheit zeigt, die wahrscheinlich nur von geringer klinischer Relevanz ist.

Köhne: Nur leider sind wir beim Kolonkarzinom von den Daten der CML weit entfernt. Durch die zielgerichtete Therapie bei der CML gibt es nahezu normale Überlebensraten im Vergleich zur Gesamtbevölkerung, so dass dieser Endpunkt extrem schwierig ist. Man muss eher überlegen, ob man die Therapie an einigen Stufen deeskalieren kann. Mit der pathologischen oder molekularen Remission haben wir natürlich einen für den Wirkmechanismus der Erkrankung wichtigen Endpunkt, den wir beim Kolonkarzinom leider noch nicht haben. Das macht die Sache natürlich grundsätzlich schwieriger und wir haben letztlich auch nicht solche Überlebensdaten, wie wir das bei der CML haben.

Es gibt Diskussionen, dass die durch eine neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms erreichte pathologische Komplettremission schon Auswirkungen auf das Gesamtüberleben zeigt. Könnte man das auch auf das Kolonkarzinom übertragen?

Arnold: In der Situation von Lebermetastasen beim Kolorektalkarzinom, oder nach Radiochemotherapie beim Rektumkarzinom, gibt es eine Korrelation aus pathohistologischem Ansprechen und Prognose der Patienten, d.h. dem Gesamtüberleben, oder zumindest dem krankheitsfreien Überleben. Allerdings steht der Beweis noch aus, dass durch die Verbesserung des pathohistologischen Ansprechens im Vergleich von zwei Verfahren in einer Studie auch eine Überlegenheit hinsichtlich des Überlebensendpunktes besteht. Es gibt diese Korrelation also retrospektiv, aber ich bin mir nicht sicher, ob wir damit als Endpunkt eine Verbesserung der Therapie haben.

Köhne: Das kann ich nur unterstützen. Beim Brustkrebs ist die pathologische Komplettremission ein interessanter Parameter, weil – zumindest nach epidemiologischen Untersuchungen – in der Retrospektive nur zweifelhaft eine tatsächliche Überlebensverlängerung gesehen werden konnte trotz der Einführung verschiedener neuer therapeutischer Maßnahmen, zumindest in den Analysen, die aus Deutschland kommen. Es gibt zwar entsprechende Daten, aber die beinhalten wahrscheinlich auch eine andere Patientengruppe, z.B. mit Lokalrezidiven, die in der ursprünglichen Analyse nicht enthalten war. Das schweift jetzt vom Kolonkarzinom ab, aber wir haben einen gewissen Sättigungsgrad an Überlebenszeiten erreicht, die wir mit den momentan zur Verfügung stehenden Medikamenten erzielen können, so dass man für die Gesamtgruppe der Patienten schwerlich ein Gesamtüberleben finden kann. Wenn es uns allerdings gelingt, molekulare Subgruppen zu identifizieren, die besonders gut auf eine Therapie ansprechen, könnten wir tatsächlich Überlebensvorteile nachweisen. Gerade die neueren moderneren Therapien sind nicht für jeden Patienten geeignet. Wir sehen das z.B. bei Regorafenib, das einen ganz klaren Subgruppeneffekt zeigte. Etwa 50% der Patienten profitierten davon. Reichert man aber die Subgruppe, die davon profitiert, nicht genügend an, wird man solche Therapieeffekte, die sich auf das Überleben auswirken, nicht entdecken können. Diesen Aspekt müssen wir berücksichtigen, damit uns das Gesamtüberleben als wichtiger Endpunkt erhalten bleibt.

Heißt das, die translationale Forschung und die neoadjuvante Therapie werden immer wichtiger werden, um solche Subgruppen zu entdecken?

Köhne: Die translationale Forschung wird immer wichtiger werden. Wir haben beim ASCO-GI sehr interessante Daten gesehen, wie man bei einer klassischen Chemotherapie das Target identifiziert und ähnlich vorgeht wie bei den sog. Targeted-Therapien. Vielleicht rückt man in Zukunft bei allen Patienten von den ungezielten Therapien ab. Die neoadjuvante Therapie wird einen sehr wichtigen Stellenwert haben, um frühzeitig mit dem Surrogatparameter der pathologisch kompletten Remission einen Endpunkt zu haben, aber wie Herr Arnold richtig sagte, fehlen hier leider noch die Korrelationen, dass dies immer tatsächlich mit einem Überlebensvorteil verbunden ist.

Arnold: Das ist tatsächlich der fragliche Punkt der neoadjuvanten Therapie und das wird wohl auch beim Brustkrebs als nächstes untersucht werden. Erste Studien dazu laufen schon, die zumindest schon Erhöhungen der pathohistologischen Remission durch verschiedene Verfahren gezeigt haben. Inwieweit das dann mit dem Gesamtüberleben korreliert, werden wir noch sehen.

Köhne: Aber auch da beschränkt sich der Effekt auf bestimmte molekulare Subgruppen.

Wie lautet Ihr Resumee? Gibt es einen Konsens?

Arnold: Ich glaube, der Konsens kann nur sein, dass wir uns als Ärzte oder als klinische Onkologen gefordert sehen, diese wissenschaftliche Diskussion der Endpunkte bezüglich Patientenrelevanz und Statistik nicht nur administrativen Personen oder Behörden zu überlassen. Das Aufstellen rein mathematischer Modelle darf hier sicher nur ein Teil der Disziplin sein. Wir sollten uns an den Fragen „Was ist nur Surrogat um des Surrogats willen?“ und „Was ist Surrogat, was auch für unsere Patienten einen relevanten Vorteil ausdrückt?“ sehr aktiv beteiligen.

Köhne: Das kann ich nur unterstützen. Zeigt sich in einer randomisierten Studie ein Arm A einem Arm B überlegen, heißt das nicht, dass Arm B unwirksam ist. Wir haben in dem Fall weiterhin zwei therapeutische Optionen und sind als Ärzte gefordert, zu überlegen, welche therapeutische Option für den individuellen Patienten die richtige Therapie ist. Ein kleiner Überlebensvorteil in der einen Therapie kann nicht bedeuten, dass man deshalb diese Therapie für alle Patienten fordern muss.

Geht der Trend also immer mehr in die Richtung individualisierter Therapien?

Arnold: Die individualisierte Therapie ist ein Schlagwort, aber auch diese braucht Endpunkte und klare Grenzen. Wie die Entwicklung von Medikamenten eine Wissenschaft ist, so ist auch die Beurteilung von Endpunkten eine Wissenschaft.

Köhne: Dem kann ich nur zustimmen.

Vielen Dank für das Gespräch!

Literatur:
Kopetz S. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1924-5.
CRYSTAL-Studie: Köhne CH et al. ASCO Annual Meeting 2011; Abstract#3576
PRIME-Studie: Douillard JY, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 3510)
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