Montag, 21. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
14. Mai 2012

Pro und Contra: Fortgeschrittenes HCC – systemische oder interventionelle Behandlung?

Interview mit Prof. Dr. Jörg Trojan und PD Dr. Stephan Zangos, Frankfurt am Main.

Das fortgeschrittene hepatozelluläre Karzinom (HCC) kann sowohl mit Hilfe interventioneller Verfahren als auch mit systemischer Behandlung therapiert werden. Es gibt derzeit keinen Goldstandard dafür, auf welche Methode zurückgegriffen werden sollte, um einen Patienten mit fortgeschrittenem HCC zu behandeln. Dieses Thema wird von Prof. Jörg Trojan und PD Dr. Stephan Zangos (beide vom Universitätsklinikum Frankfurt am Main) im Folgenden diskutiert.
Anzeige:
 
 
0 Prof. Dr. Jörg Trojan
1 PD Dr. Stephan Zangos

Herr Prof. Trojan, was ist heute Standard in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms?

Trojan: Die Prognose von Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom (HCC) wird von Tumorstadium und Leberfunktion bestimmt. Patienten in frühen Stadien können kurativ behandelt werden, entweder durch eine komplette Resektion des Tumors, eine Lebertransplantation oder eine Ablation. Nach meiner Erfahrung weisen leider jedoch weniger als ein Viertel der Patienten bei Erstdiagnosestellung ein solches Stadium auf. Etwa 50% der Patienten weisen bereits ein Zwischenstadium mit einem multilokulären Befall und/oder einzelnen Herden auf, die größer als 3-5 cm sind. Bei etwa 20% liegt bei Erstdiagnose bereits ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor, definiert durch eine Pfortaderinfiltration, extrahepatische Metastasen und/oder einen tumorbedingten reduzierten Allgemeinzustand (Abb. 1). In dieser Situation ist heute die Systemtherapie mit dem VEGF-R/BRAF-Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib (800 mg/Tag) der Standard. Die SHARP-Studie, eine multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie mit Einschluss von westlichen Patienten mit erhaltener Leberfunktion, zeigte erstmals für diese Populationen einen signifikanten Überlebensvorteil dieser zielgerichteten Therapie. Das Gesamtüberleben verlängerte sich, verglichen mit einer rein supportiven Behandlung, von 7,9 auf 10,7 Monate unter Sorafenib. In dieser Studie zeigte sich auch, dass Patienten aller Subgruppen einen Nutzen von der Behandlung mit Sorafenib im Vergleich zu Placebo hatten. Die Datenlage ist konsistent und wurde ebenfalls im klinischen Alltag bestätigt, z.B. durch prospektive, nicht-interventionelle Register wie GIDEON oder INSIGHT.

2
Abb. 1: Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-Einteilung des hepatozellulären Karzinoms.
RFA=Radiofrequenzablation; TACE=trans-arterielle Chemoembolisation; BSC=beste supportive Behandlung.

Herr Dr. Zangos, wie sehen Sie den Stellenwert der interventionellen Behandlung bei Patienten mit HCC?

Zangos: Für Patienten im intermediären Stadium, d.h. bei großen oder multifokalen Tumoren, ist die transarterielle Chemoembolisation (TACE) der Therapiestandard. Nach angiografischer Darstellung der tumorversorgenden Gefäße erfolgt bei der am häufigsten eingesetzten Technik eine selektive Embolisation mit dem öligen Kontrastmittel Lipiodol, einem Chemotherapeutikum – meist Doxorubicin oder Mitomycin C – und Mikrosphären oder Gelatinepartikeln. Durch repetitive TACE-Behandlungen überleben nach 3 Jahren bis zu 29% und nach 5 Jahren bis zu 20% der Patienten mit einem HCC im intermediären Stadium. Die Sicherheit des Verfahrens hat sich in vielen Untersuchungen bestätigt, die häufigste Nebenwirkung ist ein temporärer Leberkapselschmerz. Zur Vermeidung einer hepatischen Dekompensation sollten nur Patienten mit erhaltener Leberfunktion mit TACE behandelt werden. Selten kommt es durch die Verschleppung von Embolisat im Versorgungsbereich der A. gastrojejunalis zu Komplikationen wie ischämischen Schleimhautulzerationen oder einer Pankreatitis.

Die Behandlung mit TACE ist aus meiner Sicht bei diffusem Befall nur eingeschränkt wirksam. Möglicherweise profitieren diese Patienten mehr von einer systemischen Behandlung. Daten aus randomisierten Studien existieren hierzu jedoch nicht.


Herr Prof. Trojan, welche neuen Entwicklungen bei der systemischen Therapie zeichnen sich ab?

Trojan: Derzeit laufen verschiedene Phase-III-Studien mit neuen Substanzen, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit im Vergleich zu Sorafenib oder nach Sorafenib-Versagen untersucht werden (Abb. 2). Im letzten Jahr wurden bei der ASCO-Jahrestagung die Ergebnisse der SUN1170-Studie vorgestellt. Diese Phase-III-Studie, die 1.074 Patienten einschloss, untersuchte die Wirksamkeit von Sunitinib (37,5 mg/Tag, kontinuierliche Einnahme) im Vergleich zu Sorafenib. Leider musste die Studie aufgrund einer erhöhten Toxizität und niedrigeren Wirksamkeit im Sunitinib-Arm vorzeitig abgebrochen werden. Das Gesamtüberleben im Sunitinib-Arm lag bei 7,9 Monaten und im Sorafenib-Arm bei 10,2 Monaten. Diese Daten bestätigten erneut den Stellenwert von Sorafenib bei der Behandlung des HCC. Interessant in dieser Studie ist der überproportionale Überlebensvorteil von Patienten mit einem HCC auf dem Boden einer chronischen Hepatitis-C-induzierten Leberzirrhose. Dies zeigte sich auch schon in der SHARP-Studie. Weitere Substanzen, die derzeit als alternative Erstlinientherapie in Phase-III-Studien untersucht werden, sind der duale Tyrosinkinase-Inhibitor Brivanib (VEGF-R und FGF-R, BRISK-Studie) und der VEGF-R/PDGF-R-TKI Linifanib (LIGHT-Studie). Ergebnisse dieser beiden Studien werden in Kürze erwartet. Auf dem Jahreskongress der European Association for the Study of the Liver (EASL) wurden im April die Daten der BRISK-PS-Studie vorgestellt. Diese Studie untersuchte den Stellenwert von Brivanib im Vergleich zu Placebo nach Sorafenib-Versagen (Progress oder Unverträglichkeit). Das Gesamtüberleben unterschied sich bei den Patienten im Brivanib-Arm (n=263; 9,4 Monate) nicht von dem im Placebo-Arm (n=132; 8,2 Monate). Da dies der primäre Endpunkt der Studie ist, ist die Studie leider als negativ zu werten. Die prinzipielle Wirksamkeit von Brivanib wurde jedoch belegt durch eine signifikante Verlängerung der medianen Zeit bis zur Tumorprogression (4,2 vs. 2,7 Monate) und die objektive Ansprechrate von 11,5% im Brivanib-Arm, verglichen mit 1,9% im Placebo-Arm. Mit sehr großer Spannung erwarte ich die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Tivantinib, einem cMET-Inhibitor, der derzeit ebenfalls in der Zweitliniensituation im Rahmen einer Placebo-kontrollierten Studie getestet wird. Die Anfang des Jahres von der Firma herausgebende Pressemitteilung weckt sehr viel Hoffnung in die Wirksamkeit dieser Substanz. Die endgültigen Ergebnisse werden auf dem ASCO-Jahreskongress im Juni vorgestellt werden. In weiteren Zweitlinienstudien werden der mTOR-Inhibitor Everolimus und der VEGF-Rezeptor-Antikörper Ramucirumab untersucht.

3
Abb. 2: Derzeit laufende Studien zur systemischen Therapie des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms.

Zangos: Auch auf dem Gebiet der intraarteriellen Therapie wurden in den letzten Jahren Fortschritte erzielt. Ein Problem der TACE ist das oftmals schnelle Auswaschen des Chemotherapeutikums mit einer folglich geringeren lokalen Dosisintensität. Durch Kopplung des Chemotherapeutikums an Medikamente-freisetzende Partikel, sogenannte drug eluting beads (DEB), kann man eine deutlich höhere lokale Konzentration über einen längeren Zeitraum erzielen. In der Precision-V-Studie wurde die Technik der Doxorubicin-DEB-TACE mit der klassischen Lipiodol-basierten TACE verglichen. In dieser Studie war jedoch kein signifikant besserer Effekt im Sinne einer erhöhten Ansprechrate zu sehen. In vielen Untersuchungen zeigte sich für die Technik der DEB-TACE vor allem ein höheres Potential, eine komplette Nekrose zu induzieren. Ob dies jedoch in einen Überlebensvorteil resultiert, bleibt unklar. Die selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT) mittels arterieller Embolisation mit z.B. 90Yttrium-Mikrosphären ist eine weitere Technik, die in den letzten Jahren eingeführt wurde, und die auch für Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium eine Therapieoption darstellt. Verglichen mit der TACE kann die SIRT jedoch meist nur ein- bis zweimalig eingesetzt werden, weil hierdurch das Gefäßbett der Tumoren dauerhaft zerstört wird, und so der Applikationsweg wegfällt.

Die TACE wird bei uns und auch in anderen Leberzentren zwar vorrangig im intermediären Stadium eingesetzt, für frühe Tumorstadien ergeben sich jedoch ebenfalls sinnvolle Einsatzmöglichkeiten, z.B. im neoadjuvanten Setting vor einer Ablation oder auch als Bridging bei Patienten auf der Lebertransplantationswarteliste.

Macht es Sinn, eine TACE-Behandlung mit einer systemischen Therapie zu kombinieren?

Trojan: Oh ja. Es gibt eine sehr gute Rationale, durch die Behandlung mit einem Angiogenese-Inhibitor wie Sorafenib den Effekt einer im Prinzip gefäßdestruierenden Technik wie der TACE zu kombinieren. Hintergrund ist, dass durch die TACE ein Angiogenese-Reiz über die Ausschüttung von VEGF und anderer pro-angiogenetischer Faktoren induziert wird. Dieser Reiz wird verantwortlich gemacht für die Revaskularisation der behandelten Tumoren und für ein Wachstum von vitalen Tumorzellen im Randbereich eines HCC-Knotens. Durch Substanzen wie Sorafenib kann theoretisch der Angiogenese-Reiz blockiert werden.

Zangos: Das Konzept einer kombinierten Behandlung mit DEB-TACE und Sorafenib wurde im Rahmen der SPACE-Studie, einer globalen, randomisierten Phase-II-Studie, untersucht. Die Ergebnisse wurden erstmalig auf dem ASCO-GI-Kongress im Januar vorgestellt und haben mich leider etwas enttäuscht. In dieser Studie wurden 307 Patienten in zwei Therapie-Arme randomisiert: Doxorubicin-DEB-TACE plus Sorafenib bzw. Placebo. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Zeit bis zur Progression. Diese lag im Sorafenib-Arm im Median bei 169 Tagen und im Placebo-Arm bei 166 Tagen, was aus meiner Sicht vollkommen identisch ist. Das mediane Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Präsentation in beiden Therapie-Armen noch nicht erreicht, die Kaplan-Meier-Kurven unterschieden sich bislang jedoch auch nicht voneinander.

Trojan: Ich war ebenfalls vom Ausgang dieser Studie enttäuscht. Die Erwartungen, die wir in die Kombinationsbehandlung gesetzt hatten, waren sehr groß. In der Studie zeigte sich aber, dass insbesondere westliche Patienten sehr früh die Behandlung beendeten, viel früher als asiatische Patienten. Von den westlichen Patienten beendeten bereits 42% die Studie vorzeitig nach der ersten Embolisation. In der asiatischen Patientenpopulation lag die frühe Abbruchrate bei 24%. Wenn man sich die Toxizitätsdaten in der SPACE-Studie anschaut, so zeigte sich eine doch relevante Toxizität, die wir bisher sowohl von der klassischen Lipiodol-basierten TACE-Behandlung als auch von Sorafenib nicht kannten. Ich vermute, diese Toxizitätssteigerung kam durch den Einsatz der DEB-TACE zustande. Der Anteil von westlichen Patienten, die nach Ausscheiden aus der Studie mit einer konventionellen TACE weiterbehandelt wurden, war entsprechend auch wesentlich höher als der Anteil der asiatischen Patienten. Mein Fazit der SPACE-Studie ist daher, dass die DEB-TACE nicht mit Sorafenib kombinierbar ist.

Herr Dr. Zangos, wie sehen Sie den Stellenwert einer TACE-Behandlung im fortgeschrittenen Stadium?

Zangos: Eine partielle Pfortaderinfiltration definiert zwar ein BCLC-Stadium C, stellt jedoch keine Kontraindikation für eine TACE dar. Im Gegensatz dazu ist eine komplette Pfortaderthrombose des Hauptstamms eine absolute Kontraindikation für die Durchführung einer TACE. Darüber hinaus, gibt es Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium, z.B. mit minimaler extrahepatischer Metastasierung und hoher hepatischer Tumorlast, die aus meiner Sicht ebenfalls noch von einer lokalen Tumorkontrolle durch eine repetitive TACE-Behandlung profitieren können.

Trojan: Da kann ich nur zustimmen. Diese Patienten sollten jedoch nach den derzeitigen Behandlungsleitlinien mit Sorafenib behandelt werden. In unserem, aber auch in anderen Leberzentren werden dennoch diese Patienten teilweise zusätzlich zu Sorafenib mit einer konventionellen, Lipiodol-basierten TACE behandelt. Unsere Erfahrung ist, dass sich hierdurch sehr lange progressionsfreie Intervalle erzielen lassen. Randomisierte Daten, die dieses Vorgehen untermauern, gibt es derzeit zwar nicht, wir sind jedoch gerade dabei, gemeinsam mit anderen Kollegen solche Patienten zu erfassen, um eine bessere Rationale für dieses Vorgehen zu schaffen.

Wie entscheiden Sie, welcher Patient wie behandelt werden sollte?

Trojan: In Frankfurt stellen wir grundsätzlich alle Patienten mit einem HCC in unserem wöchentlich stattfindenden Leberboard vor. In dieser Konferenz sind immer unsere Kollegen aus der Viszeralchirurgie, der Radiologie und wir Hepatologen vertreten. Entscheidend bei der Behandlung von Patienten mit einem HCC ist es, die Expertise der beteiligten Fachdisziplinen nicht nur vor Ort zu haben, sondern bereits bei der Therapiestratifizierung zu nutzen. Algorithmen wie die Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-Einteilung sind zwar schön, letztlich lässt sich jedoch nicht jeder Patient in diesem starren Schema abbilden. Deshalb ist aus meiner Sicht eine individuelle Besprechung immer sinnvoll.

Sehen die Radiologen den Stellenwert der Systemtherapie aus einem anderen Blickwinkel?

Zangos: Ich denke, wir sind in unseren Ansichten nicht weit voneinander entfernt. Die Embolisation ist ein sehr wirksames Verfahren und stellt für die meisten Patienten die Initialtherapie dar. Wenn diese Patienten progredient werden, muss man sich allerdings überlegen, ob die Embolisation allein ausreicht, oder ob man dann mit einer Systemtherapie – entweder allein oder möglicherweise in Kombination mit Embolisation – einen besseren Effekt erreichen kann.

Literaturhinweise:
(1) Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359:378-90.
(2) Cheng A, Kang Y, Lin D, et al. SUN1170 HCC Study Group. Phase III trial of sunitinib (Su) versus sorafenib (So) in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 2011; 29 (suppl; abstr 4000).
(3) Llovet JM, Decaens T, Raoul JL, et al. Brivanib versus placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who failed or were intolerant to sorafenib: results from the phase 3 BRISK-PS study. EASL - The International Liver Congress 2012, LBA.
(4) Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. PRECISION V Investigators. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33: 41-52.
(5) Lencioni R, Llovet JM, Han G, et al. Sorafenib or placebo in combination with transarterial chemoembolization (TACE) with doxorubicin-eluting beads (DEBDOX) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase II, randomized, double-blind SPACE trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr LBA154).
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
  • Hochrisiko-Mammakarzinom: Dramatische Erhöhung der pCR-Rate bei triple-negativem Brustkrebs und HR+/HER2- Tumoren durch eine Kombination von Pembrolizumab mit einer neoadjuvanten Standardchemotherapie
  • Epacadostat in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit vorbehandeltem Urothelkarzinom sicher einsetzbar – Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie
  • Malignes Melanom: Langzeitdaten der KEYNOTE-006 Studie bestätigen anhaltenden Überlebensvorteil unter einer Erstlinien-Immuntherapie mit Pembrolizumab
ASCO 2017