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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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17. März 2011

Pro: Was spricht für eine Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom?

Stephanie E. Combs, Falk Röder und Jürgen Debus, Abteilung Radioonkologie und Strahlentherapie, Universitätsklinikum Heidelberg.

Die wesentlichen prognostischen Faktoren für das Langzeitüberleben von Patienten mit Pankreaskarzinomen sind eine möglichst radikale kurative chirurgische Resektion, das Vorhandensein von Lymphknoteninfiltrationen sowie die Erfahrung des chirurgischen Zentrums [1]. Hiervon jedoch hat die möglichst radikale Resektion den stärksten Einfluss auf das Outcome dieser Patientengruppe. Bei Erstdiagnose ist auf Grund der Größe und des Wachstumsmusters des Tumors nur bei etwa 10-20% der Patienten eine kurative Resektion möglich [2,3]; weitere 50-60% der Patienten werden in einem metastasierten Stadium diagnostiziert, sodass sehr häufig eine palliative Therapie, z.B. als Chemotherapie, im Vordergrund steht.
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1 PD Dr. med. Stephanie E. Combs
Prof. Dr. Dr. Jürgen Debus

Abteilung Radioonkologie und Strahlentherapie
Universitätsklinikum Heidelberg

Bei etwa 30-40% der Patienten können die Tumoren als „lokal fortgeschrittene“ Pankreaskarzinome eingestuft werden. Oft liegt hier eine primäre Inoperabilität vor; hier zeigt sich z.B. eine zirkumferente Ummauerung der Arteria mesenterica superior (SMA) oder des Truncus coeliacus. Tumoren mit Heranwachsen an die Vena mesenterica superior und/oder die Pfortader werden häufig als „borderline resektabel“ klassifiziert. Bei diesen Tumoren ist eine Operabilität gegeben, jedoch mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine R1- oder R2-Resektion [4].

In Anbetracht der Tatsache, dass jedoch die radikale Resektion der stärkste prognostische Faktor ist, stehen neoadjuvante Therapiekonzepte mit dem Ziel einer Tumorverkleinerung hin zu einer möglichen kurativen Resektion im Fokus. Im Gegensatz zur adjuvanten Situation, in der eine Reihe auch randomisierter klinischer Studien einen Vorteil einer postoperativen Chemotherapie mit Gemcitabin oder 5-FU gezeigt hat [5-10], sind in der neoadjuvanten Strategie bisher keine randomisierten Studien durchgeführt worden. Kleinere prospektive und retrospektive Studien wurden jedoch an mehreren Zentren durchgeführt.

Ziel einer neoadjuvanten präoperativen Radiochemotherapie ist eine Tumorverkleinerung, die mit einem Rücktreten des Tumors von den Gefäßstrukturen einhergeht. Somit kann aus einem inoperablen oder borderline-resektablen Pankreaskarzinom potentiell ein kurativ resektabler Tumor werden.

Es zeigen sich auch interkontinentale Unterschiede in Bezug auf die Indikationsstellung zur Radiochemotherapie: In Nordamerika ist diese neoadjuvante Therapie sehr viel weiter verbreitet als in Europa, wo eine primäre Resektion oder alternativ, abhängig vom Tumorstadium, die palliative Therapie durchgeführt wird. Daher findet sich z.B. in der deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Pankreaskarzinoms auf Grund der nicht ausreichenden Datenlage klinischer Studien die Empfehlung, „dass eine neoadjuvante Strahlentherapie, Radiochemotherapie oder Chemotherapie außerhalb klinischer Studien nicht indiziert sei“. Dies gelte sowohl für lokal fortgeschrittene, inoperable Tumoren sowie für T4-Tumoren [11]. In den NCCN Guide-lines wird die neoadjuvante Radiochemotherapie für die lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinome als mögliche Therapiealternative aufgeführt; hierbei werden die gegen die neoadjuvante Therapie sprechenden Studien der EORTC sowie ESPAC insbesondere hinsichtlich ihrer statistischen Power sowie der niedrigen Qualitätskontrolle innerhalb der Studie kritisiert [12].

Techniken in der Strahlentherapie für die Radio-chemotherapie des Pankreaskarzinoms

Entwicklungen innerhalb des Faches Radioonkologie haben eine Präzisierung der Dosisdeposition auf den Tumor hin mit Schonung des umgebenden Normalgewebes ermöglicht. Die Entwicklung von der 2D- zur 3D-geplanten, CT- und MRT-basierten Bestrahlungsplanung haben hier entscheidende Fortschritte geliefert. Auf Grund der direkten Nachbarschaft zu strahlensensiblen Risikoorganen im Gastrointestinalbereich, wie dem Dünndarm, der Leber, aber auch den Nieren, ist eine Dosisfokussierung zur Vermeidung von Nebenwirkungen essentiell notwendig. In der Regel wird als Zielvolumen die Bestrahlung des Primärtumors sowie der umgebenden Lymphknoten eingefasst bis zu einer Dosis von 45 Gy; im Anschluss daran erfolgt in der Regel eine Verkleinerung des Zielvolumens auf den makroskopisch sichtbaren Tumor bis zu einer Gesamtdosis von 50-54 Gy. In Abbildung 1 wird ein typischer 3D-konformaler Bestrahlungsplan eines lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms gezeigt.

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Abb. 1: 3D konformaler Bestrahlungsplan eines Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom. Grundplan 45 Gy, Boost bis 54 Gy, in täglichen Einzeldosen von 1,8 Gy.

Während bei der eben beschriebenen 3D-konformalen Strahlentherapie homogene Bestrahlungsfelder eingesetzt werden, ist es möglich, auch innerhalb der einzelnen Bestrahlungsfelder Subfelder unterschiedlicher Intensitäten zu generieren. Dieses Prinzip wird bei der Intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) verwendet, bei der auch komplexe Zielvolumina in der Nähe zu umgebenden Risikoorganen hochkonformal bestrahlt werden können. Durch diese Technik ist es möglich, die Dosen an gesunden Strukturen wie Magen, Leber, Darm und Niere zu reduzieren. Gleichzeitig kann dann im Bereich des Tumors die Gesamtdosis erhöht werden, um die lokale Kontrolle hiermit zu steigern. Abbildung 2 zeigt einen typischen Bestrahlungsplan eines Pankreaskarzinoms mittels IMRT.

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Abb. 2: Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) zur Behandlung eines lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms. Primärtumor und angrenzende Lymphknotenregionen bis 45 Gy, integriertes Boostkonzept bis 54 Gy auf den makroskopischen Tumor.

Aufgrund der umliegenden Risikoorgane (insb. Dünndarm), ist die auf perkutanem Wege einstrahlbare Dosis im Bereich des Pankreas auf etwa 54 Gy limitiert. Eine intraoperative Radiotherapie (IORT) stellt hier eine Möglichkeit zur weiteren Dosiseskalation ohne wesentliche Erhöhung der Toxizität dar, da hierbei strahlensensible Organe während der Operation aus dem Bestrahlungsareal verlagert werden können. Unter Verwendung üblicher Dosen von 10-15 Gy, die in einer einzelnen Fraktion mittels hochenergetischer Elektronen während der Operation appliziert werden, können in Kombination mit einer perkutanen Radiotherapie Gesamtdosen von > 70 Gy erreicht werden, welche sowohl bei knappen oder positiven Resektionsrändern, als auch bei lokal inoperabler Situation die lokale Kontrolle sowohl unter kurativen als auch palliativen Gesichtspunkten erhöhen können (Abbildung 3).

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Abb. 3: links: Heidelberger IORT-Einheit; rechts: intraoperativer Situs mit IORT-Applikator in Position.

Eine perkutane Strahlentherapie kann, insbesondere bei vorliegendem makroskopischen Resttumor, durch eine lokale intraoperative Radiotherapie zur Dosisaufsättigung ergänzt werden. Hierbei wird bei offenem Situs während des chirurgischen Eingriffs das Zielvolumen festgelegt und die Strahlentherapie appliziert.

Gerade dann, wenn Dosissteigerungen über die Toleranzdosen der Risikoorgane vorgenommen werden, ist eine präzise und sichere Applikation der Dosis notwendig. Im Gastrointestinalbereich ist dies durch die Organbewegung auf Grund von Atmung und Peristaltik erschwert. Innovative Lagerungstechniken mit Matten- und Maskenfixation sowie Abdominalpressen können diese Bewegungen reduzieren, jedoch nicht vollends verhindern. Kleinere Bewegungen können durch geeignete Zielvolumina, welche die Organbewegung berücksichtigen, ausgeglichen werden. Optimal sind jedoch eine bildgebende Darstellung und zusätzliche Korrektur- oder Anpassungsmechanismen. In der Image Guided Radiotherapy (IGRT) konnte dies weiterentwickelt werden; hierbei kommen geeignete Bildgebungseinheiten, z.B. ein CT im Bestrahlungsraum, oder in die Bestrahlungsgeräte integrierte Bildgebungseinheiten (on-board portal imaging Systeme) zum Einsatz. Auch Techniken, durch die die Bestrahlung an die einzelnen Atmungsphasen angepasst werden kann, wie das sogenannte Gating, können hier entscheidende Vorteile liefern.

Der nächste Schritt in der Strahlentherapie ist neben der Intensitätsvariation der Strahlentherapie sowie der Berücksichtigung von Organbewegungen der Einsatz neuer Strahlenqualitäten, die potentiell eine Erhöhung der Tumorkontrolle erreichen können. Ionenstrahlen, die sich durch charakteristische physikalische Eigenschaften auszeichnen, ermöglichen eine hochpräzise Dosisdeposition und maximale Schonung von Normalgewebe. Innerhalb der Gruppe der Partikelstrahlen gibt es z.B. Kohlenstoffionen (Schwerionen), die sich zusätzlich durch eine höhere relative biologische Wirksamkeit (RBW) der Bestrahlung auszeichnen. In präklinischen Untersuchungen an Pankreaskarzinomzellen konnte bereits gezeigt werden, dass diese RBW zwischen 1,2 und 2,5 beträgt [13]. Erste japanische Studien haben hier bereits exzellente Therapieergebnisse für Patienten mit Pankreaskarzinomen gezeigt [14, 15].

Klinische Studien zur neoadjuvanten Radiochemotherapie lokal fortgeschrittener Pankreaskarzinome

Eine Reihe von Argumenten spricht für die Effektivität einer neoadjuvanten Radiochemotherapie – z.B. ist das Gewebe noch nicht durch eine operative Intervention ausgedehnt manipuliert worden, sodass die anatomischen Stukturen unverändert sind, sowie die Oxygenierung des Tumors ausreichend ist, da keine Devaskularisationszonen durch die chirurgische Intervention generiert worden sind. Letztlich ist eine ausreichende Sauerstoffversorgung mitentscheidend für den Erfolg einer Strahlentherapie. Eine Reihe klinischer Studien konnte einen deutlichen Effekt der präoperativen Therapie bereits zeigen, wenn auch bis dato keine randomisierten Studien vorliegen. In einer Metaanalyse der Chirurgischen Universitätsklinik München, die 2010 von Gillen und Kollegen publiziert worden ist, konnten 111 Studien identifiziert werden, die zwischen 1966 und 2009 publiziert worden sind, und sich mit der neoadjuvanten Radiochemotherapie, Radiotherapie oder Chemotherapie zur Behandlung von Pankreaskarzinompatienten beschäftigen [16]. Hier eingeschlossen waren sowohl Arbeiten zu primär resektablen Karzinomen, als auch zu lokal fortgeschrittenen Tumoren. In der letzten Gruppe der Arbeiten konnte herausgearbeitet werden, dass bei 33,2% der primär lokal fortgeschrittenen Karzinome eine sekundäre Resektabilität erreicht werden konnte. Im Vergleich zu den Patienten, bei denen keine Resektabilität erzielt wurde, zeigte das Überleben eine Steigerung von 10,2 Monaten auf 20,5 Monate.

Ein weiteres Review aus dem Jahr 2010 von Morganti und Kollegen identifizierte 13 Studien mit insgesamt 510 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen, bei denen eine neoadjuvante Radiochemotherapie evaluiert wurde [17]. Hier wurde von einer sekundären Resektionsrate im Median von 26,5% (Spannbreite 8,2%-64,2%) berichtet, wobei im Median bei 87,5% eine komplette Resektion erzielt werden konnte. Bei Patienten, bei denen eine sekundäre Resektion erreicht wurde, stieg das Überleben im Median von 10 Monaten auf 23,6 Monate. Hierbei wurden jedoch konventionelle Dosierungen der Strahlentherapie appliziert und eine Chemotherapie, die dem Standard entspricht, wie 5-FU und Gemcitabin. Derzeit werden zusätzlich eine Reihe molekularer Zielsubstanzen evaluiert, wie z.B. eine VEGF-Inhibition mit Bevacizumab. In der von Crane et al. publizierten Studie konnte jedoch durch die Addition von Bevacizumab zur Chemotherapie mit Capecitabin und Bestrahlung, gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit Gemcitabin und Bevacizumab, keine Steigerung der lokalen Kontrolle sowie des Überlebens erzielt werden. Es traten jedoch höhere Raten an Grad 3 Nebenwirkungen auf [18]. Weitere molekulare Targets, wie z.B. eine EGFR-Inhibition mit Cetuximab, wurden im Rahmen klinischer Protokolle evaluiert, deren Ergebnisse in Kürze einzusehen sind [19].

Neue Strahlenqualitäten, wie z.B. die Schwerionentherapie, die neben den physikalischen Eigenschaften der Ionenstrahlen über eine höhere biologische Wirksamkeit verfügen, könnten hier entscheidende Therapievorteile aufweisen. Dies wird in Kürze im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie zur Evaluation der neoadjuvanten Radiochemotherapie mit Schwerionen (PHOENIX-01) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen ausgewertet werden.

Obgleich zum jetzigen Zeitpunkt keine randomisierten Studien vorliegen, zeigen die publizierten Arbeiten, dass eine neoadjuvante Radiochemotherapie eine sinnvolle und im Hinblick auf eine sekundäre Resektion effektive Therapiealternative sein kann. Die interdisziplinäre Diskussion zwischen Chirurgen, Onkologen und Radioonkologen sollte bei der individuellen Falldiskussion die Radiochemotherapie daher berücksichtigen. Therapieoptimierungsstudien bzw. randomisierte Studien in dieser Situation sollten angestrebt werden, um die bisher publizierten Daten auf eine kontrollierte und gut vergleichbare Basis zu heben.

Klinische Studien zur neoadjuvanten Radiochemotherapie primär resektabler Tumoren

Der Einsatz einer neoadjuvanten Radiochemotherapie bei primär resektablen Tumoren erscheint als logisches Konzept, um die Therapieergebnisse in Bezug auf lokale Kontrolle und Überleben weiter zu verbessern. In der Reviewarbeit von Gillen et al. wurde diese Fragestellung ebenfalls adressiert [16]. Hierbei zeigte sich, basierend auf 35 Studien mit im Median 32 Patienten, dass durch die präoperative Radiochemotherapie weder die lokale Kontrolle noch der Resektionsstatus noch das Gesamtüberleben gesteigert werden konnte.

Eine retrospektive Arbeit des MD Anderson Cancer Centers zeigte, dass die neoadjuvante Radiochemotherapie bei operablen Patienten mit Pankreaskarzinomen keinen Nachteil für den Patienten aufweist, und dass eine Reihe von Patienten sicherlich von dieser Therapie profitiert in dem Sinne, dass häufig durch die ausgedehnte Operation postoperative Therapieverzögerungen bei ca. 25% der Patienten auftreten [20]. In einer weiteren Arbeit wurden 86 Patienten mit operablen Pankreaskarzinomen mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie mit Gemcitabin behandelt, ein Restaging erfolgte nach 4-6 Wochen. Obgleich alle Patienten die neoadjuvante Therapie komplettieren konnten, war es nur bei 64 Patienten möglich, eine operative Resektion durchzuführen; die übrigen Patienten zeigten eine präoperative Befundprogredienz [21]. Vergleichbare Ergebnisse zeigte die Arbeit von Varadhachary und Kollegen, in der 79 von 90 Patienten nach Radiochemotherapie operabel waren.

Folgende weitere Punkte sprechen ebenfalls für das neoadjuvante Konzept in dieser Patientengruppe:
- Vorselektion von Patienten mit gutem Therapieansprechen bzw. keiner schnellen Progredienz und Metastasierung unter Radiochemotherapie
- Behandlung von nicht vorbehandeltem, operiertem oder manipuliertem Gewebe, sodass potentiell eine höhere Effektivität der Radiochemotherapie erwartet werden kann
- Behandlung von Mikrometastasen
- Möglichkeit des Downstagings bzw. der Größenabnahme des Tumors vor Operation, sodass die Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion gesteigert werden kann [22-24].

Insgesamt wurden hier aber lediglich standardisierte Dosierungskonzepte der Strahlentherapie sowie Chemotherapien wie Gemcitabin oder 5-FU eingesetzt. Daher kann die Indikation zur Radiochemotherapie bei primär resektablen Pankreaskarzinomen eher zurückhaltend gestellt werden. Möglicherweise eröffnen hier innovative strahlentherapeutische Konzepte, wie z.B. die lokale gezielte Dosiseskalation mit Ionenstrahlen (PHOENIX-02-Studie) neue Therapie-alternativen.

Bis dato konnte für die operablen Pankreaskarzinome jedoch kein Überlebensvorteil durch die neoadjuvanten Konzepte gezeigt werden, für borderline-resektable Patienten ist die Evaluation der Radiochemotherapie unter den o.g. Gesichtspunkten durchaus sinnvoll. Diese Konzepte sollten jedoch innerhalb prospektiver klinischer Studien evaluiert werden.

Adjuvante Radiochemotherapie

Die Wertigkeit einer adjuvanten Radiochemotherapie wurde in verschiedenen klinischen Studien über die letzten Jahrzehnte adressiert. Eine frühe Arbeit der Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) konnte eine Steigerung des Überlebens nach 2 Jahren von 18% auf 43% durch eine postoperative Radiochemotherapie mit 5-FU sowie adjuvanten Zyklen 5-FU aufzeigen [25]. Demgegenüber zeigte eine Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 40891 keine signifikanten Therapievorteile für die Radiochemotherapie [7]. Die ESPAC-1-Studie (European Study Group for Pancreatic Cancer) konnte zeigen, dass eine adjuvante Therapie mit 5-FU/Leucovorin einer Radiochemotherapie bzw. dem abwartenden Verhalten gegenüber bessere Therapieergebnisse aufweist [8]. In dieser Studie wurde ebenfalls postuliert, dass die Radiochemotherapie potentiell schlechtere Ergebnisse aufweisen kann, wobei dies kritisch diskutiert wird, insbesondere auf Grund der fehlenden Qualitätskontrolle der Bestrahlung im Rahmen der Studie.

Signifikante Therapievorteile zeigte die Phase-III-Studie CONKO-001 für die adjuvante Chemotherapie, wobei in dieser Situation sowohl Gemcitabin, 5-FU als auch Capecitabin vergleichbare Therapieergebnisse aufwiesen [26-28].

Insgesamt sollte daher die Indikation für eine adjuvante Radiochemotherapie interdisziplinär diskutiert werden. Bei inkompletter Resektion können die Patienten sicherlich von einem solchen Therapiekonzept profitieren.

Nach der S3-Leitlinie besteht bei einem R0-reseziertem Pankreaskarzinom im Stadium UICC I-III eine Indikation zur adjuvanten Chemotherapie über 6 Monate, die innerhalb von 6 Wochen postoperativ beginnen sollte [11]. Nach R1-Resektion sollte ebenfalls eine additive Chemotherapie erfolgen; die Radiochemotherapie sollte hierbei individuell diskutiert werden. In den NCCN Guidelines werden in dieser klinischen Situation sowohl die adjuvante Chemotherapie, als auch die adjuvante Radiochemotherapie als mögliche Therapieoptionen aufgezeigt.

Zusammenfassung und Ausblick

In der interdisziplinären Therapie des Pankreaskarzinoms sollte die Radiochemotherapie im Sinne der Patienten als Behandlungsalternative diskutiert werden. Sie stellt eine effektive Therapiealternative dar, die insbesondere bei lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinomen Therapievorteile bringen kann. Eine Reihe von Argumenten sprechen auch für Vorteile einer neoadjuvanten Radiochemotherapie bei primär operablen Pankreaskarzinomen, wobei hier bisher kontroverse Studienergebnisse berichtet worden sind. In der adjvuanten Situation können insbesondere inkomplett resezierte Patienten von einer Radiochemotherapie profitieren. Neue molekulare Targets, die gezielt in die Biologie des Tumors eingreifen können, werden im Rahmen klinischer Studien evaluiert. Immunmodulierende Ansätze, auch durch eine niedrig-dosierte Strahlentherapie, erschienen beim Pankreaskarzinom insbesondere in experimentellen Ansätzen erfolgsversprechend.

Durch die Kombination von IMRT (5x5 Gy neoadjuvant) und IORT (15 Gy intraoperativ) in der neoadjuvanten Situation, die im Rahmen der NEOPANC-Studie an resektablen Pankreaskarzinomen evaluiert werden wird, können die Therapieergebnisse primär operabler Pankreaskarziome potentiell erhöht werden. Neue Strahlenqualitäten wie die Schwerionentherapie können potentiell neue Therapiekonzepte ermöglichen, die in Zukunft zunächst im Rahmen prospektiver Studien (PHOENIX-01- und PHOENIX-02-Studie) evaluiert werden.


Abstract

Stephanie E. Combs, Falk Röder und Jürgen Debus, Abteilung Radioonkologie und Strahlentherapie, Universitätsklinikum Heidelberg.

The strongest prognostic factors for outcome in patients with pancreatic cancer are the extent of surgical resection, presence of lymph node invasion, as well as the experience of the surgical center. In about 30-40% of these patients, the disease is locally advanced, and complete surgical resection is not possible. Therefore, neoadjuvant and adjuvant radiation in combination with chemotherapy have been discussed and evaluated in different settings. Developments in radiation oncology have established techniques that enable safe delivery of high local doses to the pancreatic region. It could be shown that patients with locally advanced disease can benefit from neoadjuvant chemoradiation, and that even in some cases neoadjuvant radiochemotherapy in primarily operable patients may be beneficial. On the other hand, postoperative radiochemotherapy can be indicated after incomplete tumor resection. Therefore, several study concepts are currently under investigation or in preparation, and the interdisciplinary treatment of patients with pancreatic cancer should keep in mind the possibility of radiation and chemotherapy.

Keywords: pancreatic cancer, surgical resection, lymph node invasion, chemoradiation


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