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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2011

Pro: Neoadjuvante/perioperative Therapie beim Magenkarzinom

Stefan P. Mönig, Arnulf H. Hölscher, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu Köln

Die Chirurgie ist beim lokoregionär begrenzten Magenkarzinom zweifelsfrei die Therapie der ersten Wahl, um die größtmögliche Wahrscheinlichkeit für ein Langzeitüberleben zu ermöglichen. Allerdings hat sich die Langzeitprognose der Patienten trotz verbesserter und standardisierter chirurgischer Vorgehensweisen und einer Reduktion der perioperativen Todesfälle nur für Patientensubgruppen verbessert [1,2]. Die Prognose chirurgisch therapierter Patienten wird durch verschiedene Faktoren limitiert. So ist eine Residualtumor-freie Resektion (R0-Resektion) in lokal fortgeschrittenen Tumorstadien in der Mehrzahl der Studien in weniger als 70% der Fälle möglich [1]. Neben den lokoregionären Rezidiven limitieren vor allem die im weiteren Verlauf nach chirurgischer Therapie auftretenden Fernmetastasen die Langzeitprognose der Patienten. Hinzu kommt, dass nach Gastrektomie die Letalität flächendeckend über 5% liegt und bessere Ergebnisse nur in hoch spezialisierten Zentren erreicht werden können [3]. Somit werden aktuell durch die alleinige chirurgische Therapie in lokal fortgeschrittenen Tumorstadien keine optimalen Ergebnisse erreicht. Es werden daher zusätzliche Therapiemodalitäten benötigt, um die Gesamtprognose der Patienten zu verbessern. Eine Erweiterung der chirurgischen Radikalität (multiviszerale Resektionen, paraaortale Lymphadenektomie, etc.) führt nicht zu einer Verbesserung der Langzeitprognose, sondern erhöht lediglich die Komplikations- und Letalitätsraten [4]. Aus diesem Grund versuchen die meisten Arbeitsgruppen, die Prognose mit einer Chemo- oder Radiochemotherapie in einem neoadjuvanten und/oder adjuvanten Behandlungskonzept zu verbessern.

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Prof. Dr. Stefan P. Mönig,
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie,
Universität zu Köln


Bei den Tumoren des oberen Gastrointestinaltraktes hat sich mittlerweile die neoadjuvante (präoperative) gegenüber der adjuvanten (postoperativen) Therapie durchgesetzt [5]. Gründe hierfür liegen in den relativ zuverlässigen prätherapeutischen Staginguntersuchungen, in der besseren Toleranz der präoperativ eingeleiteten Therapie als vorteilhafteres Konzept gegenüber der postoperativen Therapie, der Möglichkeit der Tumorverkleinerung und somit der Erhöhung der R0-Resektionsrate, der frühestmöglichen Eradikation okkulter Fernmetastasen und damit der Senkung der Fernmetastasen-Rezidivrate.

Problematisch erscheint bislang die genaue Indikationsstellung zur neoadjuvanten Therapie. Sollen nur lokal weit fortgeschrittene Tumoren (cT3/4) oder bereits cT2-Tumoren neoadjuvant behandelt werden? Soll bereits der Verdacht auf eine Lymphknotenmetastasierung in der Bildgebung zur Indikation einer neoadjuvanten Therapie führen?

Studienergebnisse

Mittlerweile liegen die Ergebnisse von drei randomisierten Studien vor, die die Wirksamkeit einer neoadjuvanten/perioperativen Chemotherapie beim Magenkarzinom bzw. bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Überganges (AEG) analysieren.

Einen wichtigen Schritt in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms stellt die englische MAGIC-Studie dar, die mittlerweile zu einer weiten Verbreitung dieses Therapiekonzeptes geführt hat [6]. In dieser perioperativen Chemotherapiestudie wurden sowohl Patienten mit Magenkarzinom als auch Patienten mit AEG entweder prä- und postoperativ mit jeweils 3 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (ECF-Schema) behandelt oder primär ohne Chemotherapie operiert. Patienten im Chemotherapiearm zeigten gegenüber den Patienten ohne Chemotherapie ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Der Vorteil im 5-Jahres-Überleben betrug insgesamt 13%, wobei im perioperativen Arm die Rate bei 36% und im operativen Arm bei 23% lag (Abb.1). Es gab keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der perioperativen Morbidität und Letalität, der Komplikationsrate oder der Dauer des Krankenhausaufenthaltes. Abgesehen von der aktuell publizierten EORTC-Studie [7] belegen die publizierten Studien, dass durch die neoadjuvante Chemotherapie die Rate der postoperativen Morbidität und Letalität in der Regel nicht erhöht wird [6,8,9].

1
Abb.1: MAGIC-Studie. Perioperative Therapie (ECF) vs. Chirurgie allein (p=0,009: 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten 36% vs. 23%)

Als Kritikpunkt an der MAGIC-Studie kann insbesondere die große Heterogenität der Einschlusskriterien (Magen-, Kardia- und distale Ösophaguskarzinome) aufgeführt werden. Des Weiteren müssen die prätherapeutischen Staging-Untersuchungen als minimalistisch angesehen werden, da weder die Endosonographie noch die Laparoskopie regelhaft eingesetzt wurden. Außerdem muss kritisch diskutiert werden, dass in der Studie, anders als bei den randomisierten Studien zur Lymphadenektomie [10,11], keine konsequente chirurgische und pathologische Qualitätskontrolle durchgeführt wurde, da weder die Art der Resektion noch das Ausmaß der Lymphadenektomie vorgegeben wurden und keine Festlegung des allgemein als Prognosefaktor anerkannten Residualtumorstatus erfolgte.

Die Ergebnisse der chirurgischen Therapie allein sind mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 23% als schlecht zu bewerten und u.a. auf diese Qualitätseinschränkungen zurückzuführen. Deshalb wird von nicht wenigen Chirurgen kritisch diskutiert, ob bei adäquater Chirurgie die neoadjuvante Therapie noch einen vergleichbaren Prognosevorteil erbringen kann. Die Ergebnisse der aktuell veröffentlichten EORTC-Studie (S-40954) unter Beteiligung der eigenen Klinik deuten in diese Richtung [7]. Diese Studie aus europäischen „High-Volume Zentren“ mit hoher chirurgischer und pathologischer Qualitätskontrolle musste aufgrund schlechter Rekrutierung zwischenzeitlich abgebrochen werden. In der Studie wurden 144 Patienten mit einem AEG in eine Gruppe mit präoperativer Chemotherapie (PLF-Schema) und anschließender Chirurgie sowie in eine alleinige Chirurgiegruppe randomisiert. Die Rate an R0-Resektionen konnte durch die neoadjuvante Therapie signifikant verbessert werden (81,9% vs. 66,7%, p=0,036). Das progressionsfreie Überleben war im Chemotherapiearm deutlich verlängert, nicht jedoch das Gesamtüberleben. Das mediane Überleben war 36 Monate in beiden Armen. Allerdings stieg die postoperative Letalität in der EORTC-Studie im neoadjuvanten Therapiearm auf 4,3% gegenüber 1,5% im alleinigen Chirurgiearm.

Eine dritte bestätigende Studie aus Frankreich wurde bislang nur in Abstraktform auf dem ASCO vorgestellt, wobei die Vollpublikation bereits angekündigt ist [12]. In dieser (FFCD-9703) Studie wurden sowohl Patienten mit einem Magenkarzinom als auch Patienten mit einem AEG behandelt. Im Vergleich zur MAGIC-Studie überwog hier der Anteil der AEG-Patienten mit > 70%. Die Patienten erhielten 2-3 Zyklen Cisplatin/5-FU, gefolgt von der Operation, oder wurden ausschließlich operiert. Die Endanalyse bestätigte die Ergebnisse der MAGIC-Studie. Durch die neoadjuvante Therapie konnte die R0-Resektionsrate signifikant verbessert werden und die rezidivfreie Zeit (primärer Endpunkt der Studie) signifikant verlängert werden. Defizite dieser Studie sind fehlende klare Einschlusskriterien und eine fehlende chirurgische und pathologische Qualitätskontrolle. Sowohl in der MAGIC-Studie als auch in der französischen Studie haben nur etwa 50% der Patienten auch die postoperative (adjuvante) Chemotherapie erhalten, so dass deren prognostischer Wert nur bedingt beurteilt werden kann.

Schlussfolgerungen für die Praxis

Die Indikation für eine neoadjuvante/perioperative Therapie besteht präoperativ bei potentiell kurativ behandelbaren Patienten mit lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen. Die neoadjuvante Therapie bedarf einer gut definierten Indikationsstellung. Anders als bei der postoperativen/adjuvanten Therapie beruht die Indikationsstellung nicht auf einem histopathologisch aufgearbeiteten Resektionspräparat, sondern sie basiert ausschließlich auf den klinischen Staging-Untersuchungen. Damit erhalten die Staging-Untersuchungen und die hieraus abgeleitete Stadien- und Prognosebeurteilung eine besondere Bedeutung. Der endoskopische Ultraschall erweist sich mit einer Genauigkeit von 75-90% zur Festlegung der Tiefeninfiltration (T-Kategorie) allen anderen bildgebenden Verfahren als überlegen [13]. Dieses gilt nicht für die Evaluierung des Lymphknotenstatus (N-Status). Aufgrund der fehlenden zuverlässigen Korrelation von Lymphknotengröße und Tumorbefall kann der N-Status bislang präoperativ nicht ausreichend zuverlässig evaluiert werden [14,15]. Konsequenterweise sollte daher der Einschluss von Patienten für neoadjuvante Therapiekonzepte nach Ausschluss von Fernmetastasen bevorzugt auf der Einschätzung der klinischen T-Kategorie (cT) im endoskopischen Ultraschall beruhen und nicht auf dem potentiellen Lymphknotenstatus (cN). Für die lokal fortgeschrittenen cT3/4-Tumoren gilt aufgrund der Ergebnisse der zitierten Studien die Indikation für eine neoadjuvante/perioperative Therapie als gesichert. In der neuen deutschen S3-Leitlinie wird für dieses Tumorstadium daher eine „Soll“- bzw. „Sollte“-Empfehlung ausgesprochen. Für cT2-Tumoren ist diese Situation anders zu bewerten. Insgesamt ist bei Vorliegen einer T2-Kategorie in ca. 40% der Fälle eine Lymphknotenmetastasierung zu erwarten [1]. Etwa 60% der T2-klassifizierten Karzinome weisen keine nodale Metastasierung auf und entsprechen daher dem klinischen Stadium IB, für das bislang eine neoadjuvante Therapie nicht geprüft wurde und der mögliche Prognosegewinn oder mögliche Nachteile unklar sind. Deshalb wird für cT2-Karzinome in der S3-Leitlinie zum Magenkarzinom nur eine „Kann“-Empfehlung ausgesprochen.

Bei Verdacht auf eine Peritonealkarzinose sollte diese immer durch eine chirurgische Laparoskopie ausgeschlossen werden, da die CT für diese Fragestellung nicht ausreichend sensitiv ist [13]. Altersbeschränkungen liegen für die Indikationsstellung zur neoadjuvanten Therapie nicht vor. Dennoch muss das Alter insbesondere in Bezug auf Komorbiditäten bei der Indikationsstellung berücksichtigt werden.

Die Ergebnisse verschiedener Studien zur neaodjuvanten/perioperativen Therapie zeigen, dass nur Patienten mit einem histopathologisch nachgewiesenen Tumoransprechen (Response) zweifelsfrei von dieser Behandlung profitieren. So konnte das histopathologische Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie in verschiedenen Arbeiten als Prognose-faktor evaluiert werden [16,17]. Der Anteil der Patienten mit histopathologisch nachweisbarem Response liegt nach Auswertung der bislang verfügbaren Daten bei unter 30%. Durch die auf klinischen Parametern basierende „Response Evaluation“ kann das spätere Ansprechen auf die Chemotherapie weder vor Einleitung der Therapie noch während oder am Ende der Therapie valide bestimmt werden [18,19]. Aufgrund der nur eingeschränkten Darstellung diffuser Magenkarzinome im PET [20] ist eine Responseevaluation mittels PET bislang nicht zuverlässig durchführbar [21]. Daher werden aktuell deutlich mehr Patienten mit einer Chemotherapie behandelt, ohne davon zu profitieren, als solche, die von dieser Therapie einen Überlebensvorteil generieren können. Sowohl aus ethischen Aspekten als auch aus ökonomischen Gesichtspunkten ist es deshalb von großer Bedeutung diejenigen Patienten, die auf eine neoadjuvante Therapie nicht ansprechen, zu identifizieren. Ziel ist es, diesen Patienten eine ineffektive, geg. toxische und kostenintensive Therapie zu ersparen.

Insgesamt zeigt das Konzept der neoadjuvanten/perioperativen Therapie beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom (≥ cT3) eine Therapieoption auf, die zu einer potentiellen Prognoseverbesserung ohne wesentliche Morbiditäts- und Letalitätssteigerung führt und deshalb heute zu Recht den Standard in diesen Tumorstadien darstellt.


Abstract

Stefan P. Mönig, Arnulf H. Hölscher, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu Köln

Curative resection is the treatment of choice for gastric cancer. However, as the majority of gastric cancer patients are at the advanced stage at the time of diagnosis, their overall prognosis is suboptimal despite aggressive surgical treatment. Two randomized trials have shown that multimodal treatment can improve the outcome in comparison to surgery alone. Neither mortality nor complication rate are increased after neoadjuvant/perioperative chemotherapy for gastric cancer. In locally advanced tumours (≥ cT3) neoadjuvant/perioperative chemotherapy has been established as a standard of care and should be applied.

Keywords: curative resection, gastric cancer, multimodal treatment, neoadjuvant/perioperative chemotherapy


Literatur:

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