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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. Juni 2018 Seite 1/2

Primärtherapie und Risikostratifizierung bei der CLL

P. Langerbeins, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinik Köln

Die Prognose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fällt individuell sehr unterschiedlich aus. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Binet- oder Rai-Klassifikation. Darüber hinaus stehen unzählige Biomarker zur Verfügung. Die Erstlinientherapie sollte von der CLL-Ursprungszelle (IGHV-Status), sowie von genetischen (p53) und klinischen Faktoren abhängig gemacht werden. Die Chemo-Immuntherapie ist weiterhin der Goldstandard bei p53-kompetenten CLL-Patienten. Hochrisiko-Patienten mit einem p53-Funktionsverlust sollten eine B-Zell-Rezeptor (BCR)-gerichtete
Erstlinientherapie erhalten. Bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status sollte ebenfalls eine BCR-gerichtete Erstlinien-therapie als Alternative zur Chemo-Immuntherapie diskutiert werden.
Bei der CLL sind Biomarker wichtige Werkzeuge, um symptomfreie Risikopatienten frühzeitig zu identifizieren, und sie dienen als Entscheidungshilfe bei der Therapieauswahl. Prognostische Marker definieren die Prognose unabhängig von der verabreichten Therapie, wie z.B. das Überleben. Prädiktive Marker informieren über das zu erwartende Ansprechen auf eine bestimmte Therapie (1). Bei der CLL sind die meisten Biomarker gleichermaßen prognostisch und prädiktiv bedeutsam. Im Folgenden wird ein kurzer Überblick über die wichtigsten prognostischen und prädiktiven Biomarker bei der CLL und deren Einfluss auf die Wahl der Erstlinientherapie gegeben.
 

p53-Funktionsverlust
 
Das Onkogen p53 ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 lokalisiert. Zum Funktionsverlust kommt es entweder durch eine Punktmutation (p53-Mutation) oder durch Verlust des kurzen Arms von Chromosom 17 (17p-Deletion); diese CLL-Patienten haben die schlechteste Prognose. p53 spielt eine zentrale Rolle bei der DNA-Reparatur und ist das Ziel einer Chemotherapie-induzierten DNA-Schä-digung. Ist p53 defekt oder fehlt es, kann eine Chemotherapie nicht wirken (2, 3). Neuere Substanzen wirken über den BCR; die Wirkung ist also von p53 unabhängig. Die Studie RESONATE-17 überprüfte die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Brutonkinase (BTK)-Inhibitors Ibrutinib bei vortherapierten CLL-Patienten mit p53-Funktionsverlust (4). Idelalisib (PI3Kδ-Inhibitor) + Rituximab und der BCL2-Inhibitor Venetoclax wurden ebenfalls in Subgruppen mit p53-Funktionsverlust getestet (5, 6). Alle Ergebnisse unterstützen den Einsatz von BCR-gerichteter Therapie bei Hochrisiko-Patienten mit defektem p53.
 

NOTCH1-Mutation
 
NOTCH1-Mutationen betreffen ca. 15% aller CLL-Patienten (7). Stilgenbauer et al. konnten retrospektiv zeigen, dass CLL-Patienten mit NOTCH1-Mutation schlechter auf Anti-CD20-basierte Therapien ansprechen und eine ungünstigere Prognose haben (8). Weitere Untersuchungen bestätigten, dass CD20-Expression und damit auch Anti-CD20-induzierte Lyse mit Rituximab bei NOTCH1-mutierten CLL-Zellen signifikant niedriger ist, verglichen zum NOTCH1-Wildtyp (9). Ob der Einsatz von Anti-CD20-Antikörpern restriktiver bei NOTCH1-mutierten CLL-Patienten erfolgen soll, muss erst prospektiv getestet werden.
 

IGHV-Mutationsstatus
 
Die An- bzw. Abwesenheit einer somatischen Mutation in der IGHV-Region unterscheidet bei der CLL 2 Subtypen (IGHV-mutiert vs. IGHV-unmutiert) (10). Patienten mit einem mutierten IGHV-Status haben eine bessere Prognose und ca. 60% profitieren längerfristig von einer Chemo-Immuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) mit einem Plateau des progressionsfreien Überlebens (PFS) (11, 12). Diese Patienten werden wahrscheinlich durch eine einmalige FCR-Therapie geheilt. Guo et al. zeigten, dass IGHV-unmutierte Zellen eine höhere Fähigkeit haben, nach BCR-Stimulation zu proliferieren (13). Diese Patienten profitieren von einer BCR-Therapie mit Ibrutinib oder Rituximab + Idelalisib (5, 14, 15).
 

Klinisches Stadium
 
Die klinische Stadieneinteilung nach Binet oder Rai erlaubt die Einteilung in 3 prognostische Subgruppen in Hinblick auf das Überleben. Beide Systeme sind leicht anwendbar, da sie sich ausschließlich auf eine körperliche Untersuchung und ein Differentialblutbild stützen (16, 17).
 

Ansprechdauer nach Erstlinientherapie
 
Untersuchungen der amerikanischen MD Anderson-Gruppe von mit FCR therapierten Patienten zeigten, dass ein verkürztes Ansprechen (< 36 Monate) mit einem signifikant verkürzten Gesamtüberleben (OS) assoziiert war (13 vs. 63 Monate) (18). Zu gleichen Ergebnissen kamen Untersuchungen der Deutschen CLL-Studiengruppe: auch hier korrelierte das OS mit der Ansprechdauer nach einer Primärtherapie mit FCR (19).
 
Zur Determinierung einer Rezidivtherapie sollte die Ansprechdauer der Erstlinientherapie bedacht werden: die Primärtherapie sollte bei Frührezidiven (< 24 bis 36 Monate nach Erstlinientherapie) nicht wiederholt werden.
 

Minimale Resterkrankung (MRD)
 
In einer randomisierten Studie mit 500 CLL-Patienten erhielten Patienten entweder FC oder FCR. Unabhängig von der Therapiegruppe und von anderen Risikofaktoren ließ sich anhand der MRD zum Zeitpunkt der klinischen Remission die Wahrscheinlichkeit für das PFS und das OS abschätzen (20). Je niedriger das MRD-Level, umso günstiger ist die Prognose des Patienten.
 

Komorbidität
 
Erhöhte Komorbidität ist bei der CLL mit einem kürzeren OS assoziiert und ein unabhängiger Prognoseparameter (21). Komorbiditäten sollten mit der sog. „Cumulative illness rating scale“ (CIRS) erfasst werden; hiernach werden Patienten in 3 Subgruppen unterteilt: fit, unfit und fragil. Die Intensität einer CLL-Therapie richtet sich nach der jeweiligen Fitness-Gruppe (Tab. 1) (22). Der Risikofaktor Komorbidität scheint bei neueren Substanzen in den Hintergrund zu rücken, da die Verträglichkeit auch bei unfitten Patienten gut ist.

 
Tab. 1: Einteilung von CLL-Patienten anhand der Komorbidität (mod. nach (22)).
Fit Unfit Schwerkrank
Intensive Therapie
erwägen
Ungeeignet für eine
Intensivtherapie
Angepasste Therapie
erwägen
Ungeeignet für eine anti-
leukämische Therapie
Best supportive care
erwägen
Normale Nierenfunktion
und

keine/geringe
Komorbidität
und

Fehlen geriatrischer
Beeinträchtigungen
Angepasste Therapie erwägen
oder

moderate/starke
Komorbidität
oder

geriatrische
Beeinträchtigung
Altersadaptierte
Lebenserwartung
< 3 Monate


 
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