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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2011

EMCTO-Konferenz in Lugano

Praktischer Behandlungskonsens für das Lungenkarzinom

Angesichts der angestiegenen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten für das Lungenkarzinom war es notwendig geworden im Rahmen der EMCTO-Konferenz in Lugano alle Standards auf den Prüfstand zu stellen und interdisziplinär und evidenzbasiert einen Konsensus zu erarbeiten. Darüber hinaus wurden weitere interessante Untersuchungen vorgestellt.
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0 „Alle unsere Anstrengungen müssen dahingehend ausgerichtet sein, eine bessere Patientenselektion für die neuen Therapien zu betreiben, um die Mortalität zu senken bzw. das Gesamtüberleben zu verlängern“, betonte Prof. Rolf Stahel, Zürich, zu Beginn der EMCTO-Konferenz in Lugano.

Einbeziehung des Pathologen

Prof. Ken O´Byrne, Dublin, stellte die verschiedenen Empfehlungen für die Pathologie und die molekularen Testungen beim Lungenkarzinom vor. Als besonders wichtig hob er hervor, dass der Pathologe zukünftig stark in die Probenpräparation und Ergebnisinterpretation einbezogen werden sollte. Als Vorschriften in diesem Zusammenhang empfahl er die Leitlinien für die genetische Testung der Schweizer Gesellschaft für medizinische Genetik (www.sgmg.ch). Die gesamte Empfehlung hat einen Empfehlungsgrad A und ein Evidenzlevel I.

Für die verschiedenen molekularen Testungen lauteten die Empfehlungen folgendermaßen:
• EGFR-Mutations-Test:
- In der Erstlinientherapie sollte vor EGFR-TKI-Einsatz der EGFR-Mutationsstatus bestimmt werden (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel I).
- Nichtraucher oder Wenigraucher oder Patienten mit einer nicht-squamösen Histologie sollten unabhängig vom Performance-Status auf EGFR getestet werden (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel I).
- Immunhistochemie und FISH-Testung für EGFR werden nicht empfohlen (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel II).
• EML4-ALK-Test:
- Die Anwendung dieses Tests wird momentan nicht routinemäßig außerhalb von Studien empfohlen (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel V).
• KRAS-, BRAF-, ERBB2-, PIK3CA-Test:
- Die Anwendung dieser Tests wird momentan nicht routinemäßig außerhalb von Studien empfohlen (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel V).
• mRNA-Spiegel von ERCC1, RRM1, TS und BRCA1:
- Die Anwendung dieser Tests wird momentan nicht routinemäßig außerhalb von Studien empfohlen (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel V).

Empfehlungen für die First-Line-Therapie bei NSCLC:
1. Die Platin-basierte Therapie ist zu bevorzugen (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel I).
2. Cisplatin sollte bei fitten Patienten mit PS 0/1 bevorzugt eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel I).
3. Bei Patienten mit PS 2 sind sowohl Monotherapien als auch Platin-basierte Kombinationen valide Optionen (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel I).
4. Bei älteren Patienten mit PS 0/1 können Platin-basierte Chemotherapien eingesetzt werden. Ist der Zustand der Patienten schlecht, so sollten Monotherapien mit Substanzen der dritten Generation bevorzugt werden (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel II).
5. Es gibt bisher kein Standard-Platin-basiertes Doublet, obwohl beim Nicht-Plattenepithelkarzinom Cisplatin/Peme-trexed in Studien Überlegenheit zeigte (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel I).
6. 4-6 Zyklen an Chemotherapie sollten verabreicht werden (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel II).
7. Eine Erhaltungstherapie mit Erlotinib oder Pemetrexed ist eine Therapieoption. Sie sollte sich nach Histologie, Typ und Ansprechen auf die Erstlinientherapie richten und auch die Präferenz des Patienten berücksichtigen. Jeder Patient mit aktivierten EGFR-Mutationen, der in der Erstlinientherapie keinen EGFR-Inhibitor erhalten hat, sollte einen EGFR-TKI in der Erhaltungstherapie bekommen (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel I).
8. Bevacizumab kann bei Patienten mit nicht-squamösen NSCLC gegeben werden. Die bevorzugte Chemotherapiekombination ist Carboplatin/Paclitaxel (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel I).
9. Cetuximab kann bei Patienten mit EGFR-IHC-positivem NSCLC gegeben werden. Die bevorzugte Chemotherapiekombination ist Cisplatin/Vinorelbin (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel I).
10. Bei aktivierten EGFR-Mutationen ist ein EGFR-TKI die bevorzugte Erstlinientherapie (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel I).
11. Eine lokale Behandlung von Hirnmetastasen, gefolgt von einer systemischen Chemotherapie, ist die Standardtherapie bei Patienten mit Hirnmetastasen zum Diagnosezeitpunkt (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel II).

Zweitlinie: Alter allein ist kein Ausschlusskriterium

Mittlerweile ist eine Zweit- oder Drittlinientherapie bei vielen Patienten nichts Ungewöhnliches mehr, sondern stellt eher eine Standardbehandlung dar, meinte Prof. Paul Baas, Amsterdam. Patienten für diese Behandlungslinien sollten anhand der Progressionszeit, der Erstlinientherapie und des Allgemeinzustandes für diese Behandlungsoptionen ausgesucht werden. Der niederländische Lungenspezialist erinnerte daran, dass Alter allein überhaupt kein Hinderungsgrund für eine weitere Therapie ist. Bei einem PS 2 sollte allerdings auf eine Chemotherapie verzichtet werden. Momentan sind Erlotinib, Pemetrexed und Docetaxel in Europa für diese Therapielinien zugelassen. Eine Zweit- oder Drittlinientherapie sollte allen Patienten mit einem guten Allgemeinzustand bei Erkrankungsprogression (radiologisch und/oder klinisch) nach vorangegangener Therapie angeboten werden (Empfehlungsgrad A/Evidenzlevel I). Weitere Empfehlungen lauten, dass bei nicht-squamösen Tumoren Pemetrexed oder EGFR-Inhibitoren, bei squamösen dagegen Docetaxel oder EGFR-Inhibitoren eingesetzt werden sollten (Empfehlungsgrad B/Evidenzlevel II).

Schneller und einfacher Test ist erforderlich

Wie können die Therapie und die Diagnostik weiter verbessert werden? Dieser Fragestellung ging die Arbeitsgruppe von Prof. Ping Yang von der Mayo Clinic in Rochester nach [2]. Yang berichtete: „8-12% aller nicht oder wenig rauchenden Patienten mit einem fortgeschrittenen Adenokarzinom exprimieren ein Protein, welches als Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) bekannt ist. Dieses Molekül verdoppelt die Gefahr, innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung einen Krankheitsrückfall zu bekommen”. Um den ALK-Status der Patienten zu ermitteln, hat die Arbeitsgruppe einen Test entwickelt, der die fluorescence in situ hybridization (FISH)-Methode nach einem vorausgegangenen immunhistochemischen (IHC) Screening nutzt. Insgesamt wurden 303 Proben aus Biopsien untersucht und es wurde festgestellt, dass die Gewebeproben mit den höchsten IHC-Werten (IHC 3+) alle FISH-positiv waren. Dagegen erwiesen sich Proben mit IHC-Score 0 als FISH-negativ.

Daraufhin wurden nur die intermediären Gruppen mit IHC 1+ und 2+ mittels FISH getestet. 27% der Fälle erwiesen sich dann als positiv. Insgesamt variierte die Prävalenz einer ALK-positiven Erkrankung in diesen Gewebeproben von 6,0% (IHC 3+) bis 12,2% (FISH+/IHC 3+/2+). Der IHC-Test kann einfach und schnell ohne großen Kostenaufwand in der Pathologie durchgeführt werden. „Allerdings sollte jetzt noch eine Validierung erfolgen, damit dieser Test in die klinische Praxis überführt werden kann und dementsprechend der ALK-Status identifiziert wird“, meinte Yang abschließend (s. Abbildung 1).

Onkogen AEG-1 sagt Ansprechen auf Erlotinib voraus

Manche Patienten, die mit dem EGFR-Inhibitor Erlotinib behandelt werden, sprechen nur sehr kurze Zeit an, während andere einen lang andauernden Benefit haben. Daher hat die Arbeitsgruppe um Prof. Rafael Rosell von der Spanischen Lung Cancer Group (SLCG) versucht, herauszufinden, ob ein prädiktiver Marker für das Ansprechen und die Dauer des Ansprechens zu finden ist [3]. Die Forscher identifizierten das onkogene Protein AEG-1 (Astrocyte Elevated Gene-1), welches offensichtlich eng mit dem Ansprechen auf Erlotinib verknüpft ist. Bei hoher Expression hielt die Response auf Erlotinib nur 12 Monate an, während es bei niedriger Expression von AEG-1 zu einem progressionsfreien Überleben von 27 Monaten kam. Noch deutlicher wurde der Vorteil, wenn zudem noch die Expression des BRC-1-Gens bestimmt wurde. „Bei Vorliegen einer starken AEG-1- und BRC-1-Expression sollte möglichst schnell nach alternativen Therapien gesucht werden, da keine langen progressionsfreien Überlebenszeiten zu erwarten sind“, kommentierte Dr. Fiona Blackwell, Manchester, dieses Ergebnis.

1
Abb 1: Überlebenszeiten bei ALK-Expression in Verbindung mit den FISH-Ergebnissen (modifiziert nach Yang).

Zoledronsäure mit antiangiogenetischer Aktivität?

Das Bisphosphonat Zoledronsäure ist bei Knochenmetastasen eine gut etablierte Standardtherapieoption. Nun legen erste Ergebnisse aus einer kleinen Studie nahe, dass diese Substanz ebenfalls sinnvoll gegen eine Metastasierung bei NSCLC einzusetzen wäre. Dazu applizierten Dr. Michaela Quirino und ihre Kollegen aus Rom insgesamt 41 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC eine Injektion von 4 mg Zoledronsäure. Vor der Injektion sowie 48 Stunden danach wurden verschiedene Wachstumsmarker für die Angiogenese wie VEGF, PDGF, b-FGF und HGF gemessen. Alle diese Marker gingen durch die Zoledronatverabreichung signifikant zurück. So sank beispielsweise der Level des b-FGF (Basic Fibroblast Growth Factor) von 7,4 pg/ml auf 5,9 pg/ml (p=0,043). Prof. Ken O´Byrne, Dublin, meinte dazu: „Wenn sich diese Ergebnisse in großen Studien bestätigen lassen, so sollte der adjuvante Einsatz von Zoledronat beim Lungenkarzinom überlegt werden.“
Bettina Reich

Literatur:
1. Yang P et al. EMCTO 2011, Abstract 47 PD
2. Rosell R et al. EMCTO 2011, Abstract 58 PD
3. Quirino M et al. EMCTO 2011, Abstract 60 PD
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