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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Immunonkologische Therapie

Potenzielle Nebenwirkungen von Pembrolizumab erkennen und adäquat managen

Pembrolizumab ist in Deutschland seit 2015 als Erstlinien-Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen – nicht resezierbaren oder metastasierenden – malignen Melanoms bei Erwachsenen zugelassen (1). Seit dem 29. Juli 2016 kann der Immun-Checkpoint-Inhibitor zusätzlich zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit positiver PD-L1 (Programmed Cell-Death Ligand)-Tumorexpression nach vorheriger Chemotherapie oder einer für EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)- oder ALK (anaplastische Lymphomkinase)-Mutationen zugelassenen Therapie eingesetzt werden (1). Während der vergleichsweise gut verträglichen Behandlung mit Pembrolizumab können als Klasseneffekt immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, die jedoch in der Regel reversibel und durch Unterbrechung der Therapie, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar sind (1).
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Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab (KEYTRUDA®) entfalten ihre antitumorale Wirksamkeit, indem sie die T-Zellaktivität modulieren und auf diese Weise deren endogene Antitumoraktivität verstärken (2, 3). Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper mit einer stabilisierenden Sequenzänderung in der Fc-Region, der die Wechselwirkung zwischen dem Immun-Checkpoint-Molekül PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 (Programmed Cell Death Protein Ligand 1 und 2) blockiert und somit die T-Zell-Reaktion einschließlich der Immunreaktion gegen den Tumor verstärkt (1). Der Anti-PD-1-Rezeptor-Antikörper wird in der empfohlenen Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht (KG) als 30-minütige intravenöse Infusion alle 3 Wochen verabreicht, bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität (1).
 
Bessere Prognose beim malignen Melanom und NSCLC
 
Für die Zulassung von Pembrolizumab in der Indikation malignes Melanom relevant waren u.a. die Ergebnisse der unverblindeten und randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-006 (2). Die beim diesjährigen ASCO-Meeting präsentierte finale Auswertung der Studiendaten erbrachte, dass 2 Jahre nach Behandlungsbeginn mit Pembrolizumab in der Dosierung 10 mg/kg* KG alle 2 bzw. alle 3 Wochen 55,1% bzw. 55,3% der Patienten noch am Leben waren, im Vergleich zu 43% unter Ipilimumab (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,53-0,87; p=0,0008 bzw. HR=0,68; 95%-KI 0,53-0,86; p=0,0008) (4). Damit war das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Pembrolizumab noch nicht erreicht, unter Ipilimumab betrug es 16 Monate.
 
Darüber hinaus waren nach 2 Jahren 31,2% bzw. 27,8% der Patienten der Pembrolizumab-Arme noch am Leben und progressionsfrei – verglichen mit 13,5% der Patienten des Ipilimumab-Arms (HR=0,61; 95%-KI 0,50-0,75; p<0,0001 für beide Gruppen) (4). Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug unter 10 mg/kg* KG Pembrolizumab alle 2 bzw. 3 Wochen 36,9% bzw. 36,1%, verglichen mit 13,3% unter Ipilimumab (jeweils p<0,0001) (4). Die Rate an Nebenwirkungen der Schweregrade 3-4 war unter Pembrolizumab niedriger als unter Ipilimumab (17% und 17% vs. 20%) (4). Unter der Pembrolizumab-Dosierung von 10 mg/kg* KG alle 2 Wochen trat ein therapiebedingter Todesfall auf (Sepsis). Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab war konsistent zu dem bereits zuvor berichteten Profil (4).
 
Pembrolizumab ist darüber hinaus indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab bereits eine für diese Mutation zugelassene Therapie erhalten haben (1). In dieser Indikation wurde Pembrolizumab auf Basis der Daten der unverblindeten, randomisierten Phase-II/III-Studie KEYNOTE-010 zugelassen (3). In der 3-armigen Studie wurde Pembrolizumab als Monotherapie in den Dosierungen 2 mg/kg KG (n=345) oder 10 mg/kg* KG (n=346), jeweils alle 3 Wochen, mit Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen (n=343) bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und PD-L1-positiven Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ³ 1%) verglichen, deren Erkrankung nach mindestens einer platinbasierten Chemotherapie progredient geworden war. Pembrolizumab erreichte im gesamten Studienkollektiv (alle PD-L1-Tumorexpressionslevel; TPS ³ 1) in der Dosierung 2 mg/kg KG alle 3 Wochen eine signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Docetaxel (HR=0,71; 95%-KI 0,58-0,88; p=0,0008). Das mediane OS betrug 10,4 Monate unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle 3 Wochen (95%-KI 9,4-11,9) versus 8,5 Monate unter Docetaxel (95%-KI 7,5-9,8). Als überlegen erwies sich Pembrolizumab auch bei Patienten mit hoher PD-L1-Tumorexpression (³ 50%): Das OS unter Pembrolizumab in der Dosierung 2 mg/kg KG alle 3 Wochen war signifikant länger als unter Chemotherapie (HR=0,54; 95%-KI 0,38-0,77; p=0,0002). In dieser Subgruppe betrug das mediane OS unter Pembrolizumab 14,9 Monate (95%-KI 10,4-NR**) verglichen mit 8,2 Monaten unter Docetaxel (95%-KI 6,4-10,7) (3).
 
In der Gesamtpopulation (alle PD-L1-Tumorexpressionslevel; TPS ³1) war das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel nicht signifikant verlängert (HR=0,88; 95%-KI 0,74-1,05; p=0,07), in der Subgruppe der Patienten mit PD-L1-Tumorexpressionslevel ³ 50% dagegen signifikant länger (HR=0,59; 95%-KI 0,44-0,78; p=0,0001).
 
Typische Nebenwirkungen von Pembrolizumab erkennen...
 
Wie bei jeder Therapie, kann es auch unter immunonkologischen Therapien wie mit Pembrolizumab zu Nebenwirkungen kommen. So können während der Behandlung mit Pembrolizumab als Klasseneffekt immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitiden, Kolitiden, Hepatitiden, Nephritiden und Endokrinopathien auftreten (1). Berichtet wurde unter einer Therapie mit Pembrolizumab auch über folgende weitere, klinisch relevante, immunvermittelte Nebenwirkungen: Uveitis, Arthritis, Myositis, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom und hämolytische Anämie sowie fokale Krampfanfälle bei einem Patienten mit Entzündungsherden im Hirnparenchym (1).
 
Insgesamt wurde die Sicherheit von Pembrolizumab bei 2.799 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder NSCLC über 3 Dosierungen (2 mg/kg KG alle 3 Wochen oder 10 mg/kg* KG alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien untersucht (1). In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 10%) unter Pembrolizumab Müdigkeit/Erschöpfung (24%), Hautausschlag (19%), Pruritus (18%), Diarrhö (12%), Übelkeit (11%) und Arthralgie (10%). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen entsprachen Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere infusionbedingte Reaktionen. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten mit folgender Häufigkeit auf: Pneumonitis (3,4%), Kolitis (1,7%), Hepatitis (0,7%), Nephritis (0,3%), Hypophysitis (0,6%), Hyperthyreose (3,4%), Hypothyreose (8,5%) (1).
 
In KEYNOTE-006, der für die Zulassung von Pembrolizumab in der Indikation malignes Melanom relevanten Studie, wurden zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse u.a. folgende potenziell immunvermittelte unerwünschte Ereignisse beobachtet: Hypothyreose (10,1% unter der 2-wöchentlichen Gabe und 8,7% unter der 3-wöchentlichen Gabe), Hyperthyreose (6,5% und 3,2%), Kolitis (1,8% und 3,6%), Hepatitis (1,1% und 1,8%) und Pneumonitis (0,4% und 1,8%) (2).
 
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC wurden in der zulassungsrelevanten KEYNOTE-010-Studie u.a. folgende potenziell immunvermittelte unerwünschte Ereignisse beobachtet: Hypothyreose (8% unter 2 mg/kg KG und 8% unter 10 mg/kg* KG), Pneumonitis (5% und 4%) Hyperthyreose (4% und 6%) und Kolitis (1% und 1%) (3).
 
...und behandeln
 
Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen von Pembrolizumab sind in der Regel reversibel und durch Unterbrechung der Therapie, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar (1). Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine frühzeitige, angemessene Abklärung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sichergestellt werden (1).
 
Das Vorgehen sollte sich am Schweregrad der Nebenwirkung orientieren. Bei leichten Nebenwirkungen (Grad 1) kann die Therapie in der Regel unter Überwachung des Patienten fortgesetzt werden, eine supportive Behandlung wird empfohlen. Eine Unterbrechung der Therapie ist bei mittelschweren Nebenwirkungen (Grad 2) angezeigt, begleitend sollten Kortikosteroide gegeben werden. In der Regel dauerhaft abgesetzt werden muss die Therapie, wenn eine weitere Episode einer immunvermittelten Nebenwirkung Grad 3 (bei Pneumonitis: Grad 2) erneut auftritt, oder beim Auftreten einer Nebenwirkung vom Grad 4 (1).
 
PD-1-Inhibition mit Pembrolizumab
 
Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab repräsentieren eine neue, innovative Generation von Immuntherapeutika. Pembrolizumab ist die erste Anti-PD-1-Therapie, die bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom einen Überlebensvorteil gegenüber der Erstlinien-Standardtherapie mit Ipilimumab bei vergleichsweise besserer Verträglichkeit zeigen konnte (2, 4). Diesen überzeugenden klinischen Daten trägt auch der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Pembrolizumab Rechnung, der dem Anti-PD-1-Rezeptor-Antikörper einen beträchtlichen Zusatznutzen bei vorbehandelten Patienten und bei nicht vorbehandelten Patienten mit BRAF (rapidly accelerated fibrosarcoma Isoform B)V600-Wildtyp-Tumor im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie Ipilimumab zubilligte (5).
 
Viele Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und PD-L1-positiven Tumoren profitierten von einer Behandlung mit Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie durch einen Überlebensvorteil bei vergleichsweise besserer Verträglichkeit der Therapie (3).

Mit freundlicher Unterstützung der MSD SHARP & DOHME GmbH, Haar

 
* Die empfohlene Dosis gemäß Fachinformation beträgt 2 mg/kg KG alle 3 Wochen.
** NR: Not reached.
 
 
sw
Literatur:
1. Fachinformation KEYTRUDA®. Stand: August 2016.
2. Robert C et al. NEJM 2015; 372: 2521-32.
3. Herbst RS et al. Lancet 2016; 387: 1540-50.
4. Schachter J et al. JCO 2016; 34 (Suppl): #9504 & Schachter J et al. ASCO 2016; Oral Abstract Session ASCO ’16 (#9504).
5. https://www.g-ba.de/downloads/92-975-937/2015-11-12_Nutzenbewertung-IQWiG_Pembrolizumab.pdf. Letzter Zugriff: 18.7.2016.
 
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