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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2014

ASCO 2014

Post-ASCO Veranstaltung der Charité: Was waren die Highlights?

Experten an der Charité Berlin diskutierten aus ihrer Sicht die Highlights der 50. Jahrestagung der ASCO aus den Bereichen Brustkrebs, gastrointestinale Tumoren, gynäkologische Tumoren und personalisierte Therapie. Die Ergebnisse waren beeindruckend, sagte Prof. Werner Lichtenegger, Berlin - zum Teil im positiven, zum Teil auch im negativen Sinne.

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Brustkrebs

50 Jahre ASCO bedeutet 50 Jahre Fortschritt für Brustkrebspatientinnen, sagte Dr. Fakher Ismaeel, leitender Oberarzt an der Klinik für Gynäkologie der Charité Berlin. Einen entscheidenden Einfluss in der Verbesserung der Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs hatte die Hormontherapie. Erst letztes Jahr hatte die ATLAS-Studie nachweisen können, dass durch die Einnahme von Tamoxifen über 10 Jahre die Rückfall- und Mortalitätsrate noch stärker senkt als die 5-jährige Tamoxifeneinnahme. Auf dem diesjährigen ASCO konnte gezeigt werden, dass auch bei prämenopausalen Frauen deren Ovarialfunktion supprimiert wird, der Aromataseinhibitor Exemestan noch effektiver ist als Tamoxifen (1). Einen Unterschied im krankheitsfreien Überleben von absolut 3,8% zugunsten von Exemestan bezeichnete Ismael als einen großen Erfolg.

Eine weitere, auf dem ASCO vorgestellte Studie wies darauf hin, dass ein Ovarschutz mit dem GnRH-Analogon Goserelin vor Beginn der Chemotherapie bei jungen Frauen dem vorzeitigen Erlöschen der Ovarfunktion (POF) vorbeugen kann. Ein POF trat bei 22% der Patientinnen im Standardarm, aber nur bei 8% der Patientinnen mit GnRH-Analoga-Behandlung auf.

Ebenfalls ein Highlight, wenn auch im negativen Sinne, war das Ergebnis der ALTTO-Studie (2), in der die duale HER-2-Blockade mit Trastuzumab und Lapatinib nicht den erhofften Erfolg brachte. Die Kombination war der Monotherapie mit Tamoxifen nicht signifikant überlegen.

Gynäkologische Tumoren

Zum Einsatz neuer Substanzen beim Ovarialkarzinom wurde als "Late Breaking Clinical Trial" eine Phase-II-Studie vorgestellt (3), in der zum ersten Mal in der Rezidivtherapie eine komplett chemotherapiefreie Kombination aus dem PARP-Inhibitor Olaparib und dem VEGF-Hemmer Cediranib als hoch effektiv erwies mit einem progressionsfreien Überleben unter der Kombination von 17,7 Monaten im Vergleich zu 9 Monaten unter der Olaparib-Monotherapie. "Diese Studie ist der Beginn einer neuen Entwicklung, hier wird ein Umdenken stattfinden", so Prof. Jalid Sehouli, Berlin.

Beim platinresistenten fortgeschrittenen Ovarialkarzinom konnte in einer Phase-II-Studie (4) durch die Hinzunahme von Pazopanib zur wöchentlichen Gabe von Paclitaxel das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert werden gegenüber der alleinigen Paclitaxeltherapie (6,3 vs. 3,5 Monate, p=0,0008). Phase-III-Studien müssen dies nun bestätigen, sagte Sehouli.

Hinweise auf neue Prädiktoren für die Therapieresponse beim Ovarialkarzinom kommen von den Studien AGO-OVAR16 (5) und ICON7 (6). So konnten in AGO-OVAR16, in der Tumorproben vor und nach Behandlung (mit Pazopanib oder Plazebo) und nach Progression genommen wurden,  zwei "Driver-Gene" der Progression - FLT3 und ITGA9 - identifiziert werden. Außerdem zeigte sich, dass Patientinnen im Placeboarm deutlich mehr genetische Veränderungen aufwiesen als die behandelten Patientinnen. In ICON7 identifizierte man beim serösen Ovarialkarzinom einen molekularen Subtyp (immunologischer Typ), der von einer Anti-Angiogenesetherapie nicht profitiert.

Im Bereich Operative Therapie demonstrierte eine Subanalyse der AGO-ROBOT-Studie (7), dass das korrekte chirurgische Staging einen Einfluss auf die Rezidivrate hat. Wird bei Borderlinepatientinnen des serösen Typs nur ein Parameter ausgelassen, so erhöht sich deren Rezidivrisiko um mindestens 25%.

Die Weichen in der chirurgischen Therapie des Vulvakarzioms stellt die AGO-CaRE-1-Studie (8), in der gezeigt werden konnte, dass es hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens keinen Unterschied gibt zwischen tumorfreien Resektionsrändern von ≥ 8 mm (wie in den Leitlinien empfohlen) oder ≤ 8 mm.

Doch nicht nur neue molekulare Ansätze sind wichtig, sondern auch, wie die aktuellen Standards umgesetzt werden. Immer noch würde jede zweite Patientin mit Ovarialkarzinom nicht leitlinienkonform behandelt. Das Ovarialkarzinom ist eine komplexe Erkrankung und wir brauchen neue Strategien und Netzwerke, sagte Sehouli. Er machte auf ein Poster der NOGGO und ENGOT (NOGGO/ENGOT-ov4 Studie) aufmerksam (9), das die finalen Ergebnisse einer internationalen Untersuchung in 8 Europäischen Ländern mit 1.830 Patientinnen vorstellte, das die unterschiedlichen Erwartungen von Patientinnen mit primärem und rezidiviertem Ovarialkarzinom und ihre behandelnde Ärzte an das Therapiemanagement darstellt. Etwa 80% der Patientinnen sind mit den Ärzten bzw. der Behandlung zufrieden. Allerdings wünschen sie sich die Möglichkeit, Zweitmeinungen einholen zu können, und dass Angehörige mehr mit einbezogen werden können.

Rektumkarzinom

Prof. Hanno Riess von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie an der Charité Berlin stellte eine Reihe von Studien bei gastrointestinalen Malignomen vor, die Auswirkungen auf den Behandlungsalltag haben werden oder interessante Perspektiven eröffnen.

Bisheriges Standardvorgehen beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom ist eine präoperative Strahlentherapie in Kombination mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie, gefolgt von Operation und adjuvanter Chemotherapie. Die auf dem ASCO vorgestellte Studien CAO/ARO/AIO-04 (10) und ADORE (11), zeigen nun, dass sich das Behandlungsergebnis durch die Hinzunahme von Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie noch einmal deutlich verbessern lässt. Dadurch steigt die 5-Jahres-Rezidivfreiheit von 64 auf 69%. Riess ist davon überzeugt, dass beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom die adjuvante Therapie mit 5-FU plus Oxaliplatin Standardverfahren werden wird.

Kolorektalkarzinom

Für die metastasierte Situation des kolorektalen Karzinoms belegen die vorgestellten Studienanalysen, dass die EGF-Rezeptor-Antikörper Cetuximab und Panitumumab ausschließlich bei Patienten mit RAS-Wildtyp (RAS-WT) ihre Wirksamkeit entfalten. In CRYSTAL wurde in der Erstlinientherapie bei Patienten mit RAS-WT ein Überlebenszeitgewinn von 8 Monaten durch Cetuximab erzielt (12). Dies bestätigt die Ergebnisse der Studien PRIME (13), PEAK (14) und FIRE-3 (15). Diese Daten bestätigen die in den zurückliegenden Monaten gegebenen Empfehlungen, zusätzlich zu den früher untersuchten Mutationen des KRAS-Gen auch nach weiteren Mutationen im KRAS-Gen sowie im NRAS-Gen zu suchen.

Hepatozelluläres Karzinom

Enttäuschend waren die Ergebnisse beim resezierten hepatozellulären Karzinom. Es gab in der Phase-III-Studie STORM (16) keinen Anhaltspunkt dafür, dass die in der fortgeschrittenen Tumorsituation wirksame Sorafenib-Therapie auch nach primär erfolgreicher Tumorentfernung das Rezidivrisiko verringern kann oder das Gesamtüberleben verlängert.

Pankreaskarzinom

Für Aufmerksamkeit sorgte eine randomisierte placebokontrollierte Phase-II-Studie mit Capecitabin plus Ruxolitinib vs. Capecitabin in der Zweitlinie bei Pankreaskarzinompatienten mit Progress unter Gemcitabin-haltiger Erstlinientherapie. Ruxolitinib ist ein JAK1-/JAK2-Inhibitor, zugelassen zur Behandlung von Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien. Rationale ist, dass Entzündungsreaktionen wesentliche Bedeutung für die Prognose haben. An 127 Patienten zeigt sich ein positiver Trend für PFS (HR 0,75) und Gesamtüberleben (HR 0,79). Bei 60 Patienten mit einem CRP-Wert > 13 mg/dl fand sich eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (HR 0,47), zudem signifikant häufiger Gewichtskonstanz bzw. Gewichtszunahme im Vergleich zur Placebogruppe.

Laut Prof. Ulrich Keilholz, Berlin, beherrschten drei Themen den diesjährigen Kongress: Die molekular-gezielte Krebstherapie, neue Immuntherapeutika sowie eine intensive Werte-Diskussion heutiger Behandlungsformen.

Die zugrunde liegenden genetischen Veränderungen unterschiedlicher Tumoren haben zur Entwicklung neuer, zielgerichteter Medikamente geführt. Beim diesjährigen ASCO wurden große Studien mit solchen neuen Medikamenten u.a. beim Melanom und bei Unterformen des Lungenkrebses vorgestellt - in den meisten Fällen mit einer beeindruckenden Wirksamkeit. Fast alle Patienten mit ALK-positivem NSCLC zeigten in einer Phase-II-Studie ein Ansprechen auf Crizotinib. Ebenso eindrucksvoll war der Waterfallplot beim BRAF-positiven fortgeschrittenen malignen Melanom mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib. Das mediane progressionsfreie Überleben im Dabrafenib-Arm lag bei 5,1 Monaten im Vergleich zu 2,7 Monaten unter DTIC (HR 0,30, p<0,0001). Eine weitere Verbesserung im PFS lässt sich durch die Addition von Trametinib zu Dabrafenib gegenüber Dabrafenib allein erzielen, wie nun in der Phase-III-Studie COMBI-d gezeigt werden konnte (9,3 vs. 8,8 Monate, HR 0,75, p=0,035) (17).

Vielversprechende Erfolge aus der Immuntherapie wurden ebenfalls vorgestellt. Durch eine Induktionstherapie und anschließende Erhaltungstherapie mit Ipilimumab konnte das mediane krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit Melanom im Stadium III und hohem Rezidivrisiko auf 26,1 Monate verlängert werden im Vergleich zu 17,1 Monaten mit alleiniger Induktionstherapie (18).

Speziell für die Behandlung des Melanoms wurden in den letzten Jahren die Immun-Checkpoint-Inhibitoren entwickelt, mit denen beachtliche und sehr lange anhaltende Remissionen erzielt werden konnten und die auch eine hohe Wirksamkeit bei anderen Tumoren zeigten - unter anderem beim Lungen-, Blasen-, sowie beim Kopf-Hals-Karzinom und beim Brustkrebs.

Eine der wichtigsten Chemotherapiestudien wurde beim Prostatakarzinom durchgeführt, sagte Keilholz. In dieser konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs, die üblicherweise mit Hormontherapie behandelt werden, eine kurze Chemotherapiephase eine sehr langfristige Verlängerung der Überlebenszeit bewirkt.

"Insgesamt ein spannender Kongress, der die Krebsmedizin einen Schritt weitergebracht und und zu neuen Denkanstößen geführt hat", so Keilholz abschließend.

as

Post-ASCO Pressekonferenz. Highlights der Onkologischen Forschung, Berlin, 11. Juni 2014


Literaturhinweise:
(1) Pagani O et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA1).
(2) Martine J et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4).
(3) Liu J et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA5500).
(4) ignata S et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5503^).
(5) Heitz F et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5501).
(6) Gourley C et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5502).
(7) Trillsch F et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5562).
(8) Mahner S et al. JCO 30, 2012 (suppl; abstr 5007).
(9) Oskay-Özcelik et al. ASCO Annual Meetin 2014; Poster #5579.
(10) Rodel C et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3500).
(11) Hong YS et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3502).
(12) Ciardiello F et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3506).
(13) Douillard JY et al. Ann Oncol 2014; 25(7):1346-55.
(14) Schwartzberg LS et al. JCO 2014 [Epub ahead of print].
(15) Heinemann V et al. JCO 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506).
(16) Bruix J et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4006^).
(17) Long GV et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9011^).
(18) Eggermont AM et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9008).

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