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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. September 2017

Ponatinib – Aktuelle Therapieempfehlung

In der aktualisierten Fachinformation zu Iclusig®* (Ponatinib) wird erstmals empfohlen, bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in chronischer Phase (CP-CML) mit gutem zytogenetischen Ansprechen eine Reduktion der Ponatinib-Dosis auf 15 mg/Tag in Betracht zu ziehen (1). Grundlage bilden die Langzeitdaten von Ponatinib aus der Zulassungsstudie PACE (2, 3). „Die Dosisreduktion bietet uns die Möglichkeit, die Therapiesicherheit von Ponatinib bei gleichbleibend gutem Ansprechen zu optimieren“, erklärte Frau Prof. Dr. med. Susanne Saußele, Mannheim, auf einer Fachpressekonferenz.
Effektiver Remissionserhalt -unter Dosisreduktion

Die aktuellen 5-Jahres-Daten der PACE-Studie, die auf dem ASCO Annual Meeting 2017 vorgestellt wurden, bestätigen ein weiterhin stabiles Ansprechen (MCyR oder MMR) bei einem Großteil der CP-CML-Patienten, bei denen im Studienverlauf Ponatinib  von 45 mg/Tag auf 30 mg/Tag bzw. 15 mg/Tag reduziert wurde (2). Zudem ist anhand der Daten der PACE-Studie für Ponatinib ein Zusammenhang zwischen Dosisintensität und Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse belegt (4, 5). Eine Reduktion der Ponatinib-Dosis um jeweils 15 mg/Tag verringerte das Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse um jeweils etwa 33% (4,5) (s. Abb. 1). Aufgrund des nachgewiesenen gleichbleibend hohen Ansprechens kann die in der Fachinformation empfohlene Dosisreduktion als effektive Strategie zur Optimierung des Risikoprofils von Ponatinib eingesetzt werden. „Die Möglichkeit, die Ponatinib-Dosis zu reduzieren, unterstützt den Arzt darin, die optimale Balance zwischen langfristiger Leukämiekontrolle und kardiovaskulärer Sicherheit zu finden, ohne die Wirksamkeit von Ponatinib einzuschränken“, erläuterte Prof. Saußele. Mit zunehmendem Alter und steigender Zahl kardio-vaskulärer Risikofaktoren erhöht sich allgemein das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. In der PACE-Studie, deren Teilnehmer im Median 60 Jahre alt waren, erwiesen sich sowohl das Lebensalter als auch Ischämien in der Anamnese als unabhängige Prädiktoren für das Auftreten von Gefäßereignissen (4, 5). „Diese Erkenntnisse zeigen uns, dass ein umfassendes kardiovaskuläres Therapiemanagement vor und während einer CML-Therapie nicht nur unter Ponatinib, sondern bei allen TKI unerlässlich ist“, so die Expertin. Die Reduktion der Ponatinib-Dosis erweitert die Möglichkeiten, das kardiovaskuläre Risikoprofil des Patienten zu optimieren, ohne die langfristige Leukämiekontrolle einzuschränken (2,3). Bei der Mehrheit der Patienten, die mit einer Dosis von 45 mg/Tag eine MCyR oder MMR erreicht hatten, blieb nach Reduktion auf 30 mg/Tag bzw. 15 mg/Tag das Ansprechen (MCyR bzw. MMR) erhalten (Tab. 1) (1). Bei einem Teil der Patienten wurde auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung keine Dosisreduktion vorgenommen. Für die Dosismodifikation von Iclusig®* stehen neben den 45-mg- auch 15-mg-Tabletten zur Verfügung; ab Oktober 2017 in Deutschland auch 30 mg-Tabletten.
 
Abb. 1: Ponatinib-Dosis und Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse (mod. nach (4, 5)).
Abb. 1: Ponatinib-Dosis und Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse (mod. nach (4, 5)).

Tab. 1: Erhaltung des Ansprechens bei CP-CML-Patienten, die eine MCyR oder MMR mit einer Dosis von 45 mg erreichten (Datenextraktion 3. August 2015) (1).
  MCyR erreicht mit
45 mg (n=86)
MMR erreicht mit
45 mg (n=63)
  Anzahl der Patienten MCyR erhalten Anzahl der Patienten MCyR erhalten
Keine Dosisreduktion 19 13 (68%) 18 11 (61%)
Nur Dosisreduktion auf 30 mg 14 13 (93%) 5 3 (60%)
≥ 3 Monate Reduktion 11 10 (91%) 3 2 (67%)
≥ 6 Monate Reduktion 10 9 (90%) 3 2 (67%)
≥ 12 Monate Reduktion 8 7 (88%) 3 2 (67%)
≥ 18 Monate Reduktion 7 6 (86% 2 2 (100%)
≥ 24 Monate Reduktion 1 1 (100%) - -
≥ 36 Monate Reduktion 1 1 (100%) - -
Jede Dosisreduktion auf 15 mg 53 52 (98%) 40 36 (90%)
≥ 3 Monate Reduktion 50 50 (100%) 39 36 (92%)
≥ 6 Monate Reduktion 47 47 (100%) 37 35 (95%)
≥ 12 Monate Reduktion 42 42 (100%) 32 31 (97%)
≥ 18 Monate Reduktion 35 35 (100%) 26 26 (100%)
≥ 24 Monate Reduktion 5 5 (100%) 3 3 (100%)
≥ 36 Monate Reduktion 2 2 (100%) - -


Datenlage liefert Hinweise für früheren Einsatz von Ponatinib

Die Daten aus der PACE-Studie belegen die beträchtliche Effektivität von Ponatinib. Eine Auswertung von Lipton et al. wies etwa doppelt so hohe Ansprechraten (MCyR und CCyR) unter Ponatinib wie unter den Zweitgenerations-TKI nach (6). Die Daten zeigen auch, dass Ponatinib in früheren Therapielinien eine noch höhere Wirksamkeit aufweist als in späteren: Hochhaus et al. zeigten, dass die Ansprechraten für MCyR, CCyR und MMR nach Vorbehandlung mit 2 TKI (Ponatinib in der Drittlinie) bei 71%, 65% und 42%, und nach 3 TKI (Ponatinib in der Viertlinie) nur noch bei 49%, 45% und 37% lagen (7). Nach Einschätzung von Prof. Saußele liefert die Datenlage Hinweise dafür, dass mit Ponatinib in der Drittlinie höhere Ansprechraten erreicht werden können als mit der sequenziellen Anwendung von Zweitgenerations-TKI. Gemäß der im Jahr 2016 aktualisierten WHO-Klassifikation der CML wird das Versagen von 2 sequenziellen TKI bereits als Progression in die akzelerierte Phase (AP) angesehen (8). „Diese Patienten weisen eine prognostisch ungünstige Tumorbiologie auf und benötigen rasch eine möglichst effektive Therapie“, so Prof. Saußele. In der PACE-Studie hatten mehr als 90% der CP-CML-Patienten bereits 2 oder mehr TKI erhalten und etwa die Hälfte der Patienten wiesen sogar Mutationen im BCR-ABL-Gen auf, in 24% der Fälle die T315I-Mutation (9), für die derzeit nur der Drittgenerations-TKI Ponatinib wirksam ist. „Die in der PACE-Studie behandelten Patienten befanden sich gemäß der neuen provisorischen WHO-Klassifikation bereits in der akzelerierten Phase. Die Ergebnisse der PACE-Studie haben die hohe Wirksamkeit von Ponatinib in dieser Krankheitsphase belegt“, so die Expertin.

Zusammenfassend erklärte Prof. Saußele, dass mit der Möglichkeit der Dosisreduktion bei CP-CML-Patienten mit gutem zytogenetischen Ansprechen ohne Einschränkung der Wirksamkeit bei gleichzeitig optimierter kardiovaskulärer Sicherheit ein möglicher früherer Einsatz von Ponatinib als Alternative zur sequenziellen Anwendung von Zweitgenerations-TKI eine zukünftig zu überlegende Option sei. Diese Option werde gestützt durch die neuen AP-Kriterien der WHO.


Mit freundlicher Unterstützung der Incyte Biosciences GmbH


* Iclusig® ist indiziert bei erwachsenen Patienten
· mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.
· mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lympho--blastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt (1).
Dr. Gerhard Emrich
„Einsatz von Ponatinib (Iclusig®*) in der täglichen Praxis“, Fachpressekonferenz der Incyte Biosciences GmbH. 31. Mai 2017, Frankfurt am Main
Literatur:
(1) Iclusig® Fachinformation, Stand: Januar 2017.
(2) Kantarjian HM. ASCO Annual Meeting 2017, Abstr 7012.
(3) Cortes JE et al. EHA 2016, Abstr P228.
(4) Knickerbocker R et al. ASH 2014, Abstr 4546.
(5) Dorer DJ et al. Leuk Res 2016; 48:84-91.
(6) Lipton JH et al. Leuk Res 2015; 39:58-64.
(7) Hochhaus A et al. ASH 2015, Poster, Abstract 4025.
(8) Arber DA et al. Blood 2016; 127:2391-4056.
(9) Cortes JE et al. N Engl J Med 2013;369:1783-1796.
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