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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Dezember 2016

Pomalidomid (IMNOVID®): Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom und Niereninsuffizienz

Bei Erstdiagnose weisen 20-40% der am multiplen Myelom (MM) erkrankten Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion auf, die sich oft im weiteren Erkrankungsverlauf zunehmend verschlechtert (1-5). Der myelombedingten Niereninsuffizienz liegt zugrunde, dass die malignen Plasmazellen in großer Menge M-Protein bzw. freie Leichtketten sezernieren. In der Folge wird eine entzündliche Reaktion in den renalen Tubuli ausgelöst, welche zu der sogenannten „cast nephropathy“ mit tubulointerstitieller Fibrose und damit einhergehendem Funktionsverlust führen kann (5). Myelomassoziierte Niereninsuffizienz wirkt sich negativ auf die weitere Prognose aus (2-7) – Nierenversagen ist eine häufige Todesursache bei Myelompatienten (8). Eine wirksame Myelomtherapie kann eine Erholung der renalen Funktion induzieren und damit das Gesamtüberleben der Patienten verbessern (3, 5, 7). Myelompatienten mit Niereninsuffizienz können sicher mit 4 mg Pomalidomid therapiert werden, ohne dass eine Reduktion der Startdosis notwendig wäre. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte Pomalidomid im Anschluss an die Dialyse verabreicht werden. Die Fachinformation von IMNOVID® wurde diesbezüglich im Juli 2016 aktualisiert.
Pomalidomid als Therapie bei fortgeschrittenem MM

Pomalidomid (IMNOVID®) ist seit August 2013 in der EU in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten zugelassen, die mindestens zwei vor-ausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben (9). In der Zulassungsstudie MM-003 (NCT01311687) hat die Kombinationstherapie Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason (Pom/LoDex) ihre Überlegenheit bei progressionsfreiem Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS), Ansprechrate (ORR) und Lebensqualität (QoL) gegenüber der Kontrolltherapie mit hoch dosiertem Dexamethason (HiDex) gezeigt (10, 11). Das Gesamtüberleben der Intention-to-treat-Population zum Zeitpunkt des letzten Datenschnitts (median 15,4 Monate Nachbeobachtung) der Zulassungsstudie MM-003 ist in Abb. 1 dargestellt. Die Nebenwirkungen waren überwiegend hämatologischer Art und in der Regel reversibel. Die Studie IFM2009-2, die nur Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 50 ml/min einschloss und ein 21-tägiges Regime mit einer Dauergabe von 4 mg Pomalidomid verglich, bestätigte die Ansprechrate bei intensiv vorbehandelten Patienten und das überwiegend hämatologische Sicherheitsprofil. Dabei zeigte das 21-tägige Regime eine bessere Verträglichkeit bei gleicher Wirksamkeit im Vergleich zur Dauertherapie (13). Die empfohlene Startdosis von Pomalidomid sind 4 mg oral an den Tagen 1-21 innerhalb eines 28-tägigen Behandlungszyklus (14).
 
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) der Intention-to-treat (ITT)-Population aus der Zulassungstudie MM-003 nach median 15,4 Monaten Nachbeobachtung (nach (12)).
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) der Intention-to-treat (ITT)-Population aus der Zulassungstudie MM-003 nach median 15,4 Monaten Nachbeobachtung (nach (12)).



Metabolisierung von Pomalidomid über die Leber

Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die resorbierte Pomalidomid-Dosis nahezu vollständig in der Leber metabolisiert und in eine Vielzahl nahezu inaktiver Metabolite umgesetzt wird (15). Erst diese werden anschließend renal eliminiert. Nur 2% der applizierten Dosis von Pomalidomid verlassen den Organismus über die Niere als aktive Substanz (15). Somit sollte eine Niereninsuffizienz keinen relevanten Einfluss auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Therapie mit Pomalidomid haben und keine Dosisanpassung notwendig sein (14).


Umfangreiche Studiendaten zu Pomalidomid bei MM und Niereninsuffizienz

In der Zulassungsstudie MM-003, die die Überlegenheit von Pom/LoDex vs. HiDex zeigte, waren Patienten mit schwerer und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ausgeschlossen. Eine retrospektive Subgruppenanalyse verglich die Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30 ml/min bis < 60 ml/min; n=149) mit den Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 60 ml/min; n=298), dabei wurden beide Subgruppen mit der Standarddosis von 4 mg Pomalidomid behandelt (5). Hierbei zeigte sich, dass der Therapieeffekt von Pom/LoDex in den Wirksamkeitsendpunkten PFS, OS und ORR in beiden Gruppen vergleichbar war (5). Das progressionsfreie Überleben beider Gruppen ist in Abbildung 2, das Gesamtüberleben beider Gruppen in Abbildung 3 gezeigt, jeweils zum Zeitpunkt des letzten Datenschnitts der Studie MM-003 (median 15,4 Monate Nachbeobachtung). Ebenso verbesserte sich bei 42% der Patienten mit moderater Niereninsuffizienz unter Pom/LoDex die Nierenfunktion auf normale Werte (5). Zudem war das Sicherheitsprofil vergleichbar, ebenso wie die Häufigkeiten von Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen und die relative Dosisintensität (5). Damit bestätigt die Analyse 4 mg Pomalidomid als wirksame und sichere Startdosis für Myelompatienten mit moderater Niereninsuffizienz (5).
 
Abb. 2: Progressionsfreies Überleben (PFS) aus MM-003 bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (A) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (B) nach median 15,4 Monaten Nachbeobachtung. Verglichen werden jeweils Patienten unter Pom/LoDex mit Patienten unter HiDex (nach (5)).
Abb. 2: Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) aus MM-003 bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (A) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (B) nach median 15,4 Monaten Nachbeobachtung.

Abb. 3: Gesamtüberleben (OS) aus MM-003 bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (A) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (B) nach median 15,4 Monaten Nachbeobachtung. Verglichen werden jeweils Patienten unter Pom/LoDex mit Patienten unter HiDex (nach (5)).
Abb. 3: Gesamtüberleben (OS) aus MM-003 bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (A) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (B) nach median 15,4 Monaten Nachbeobachtung.


In der STRATUS-Studie (MM-010, NCT01712789), einer einarmigen, multizentrischen Phase-IIIb-Studie mit ähnlichen Einschlusskriterien wie MM-003, wurde dieselbe Gegenüberstellung in Form einer Subgruppenanalyse durchgeführt (16). Von den eingeschlossenen Patienten wiesen 36% eine moderate Niereninsuffizienz auf. Auch hier war die Verträglichkeit bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz vergleichbar mit der Verträglichkeit bei normaler Nierenfunktion: Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (39 vs. 44%), Anämie (33 vs. 27%), Thrombozytopenie (22 vs. 21%) und Infektionen (29 vs. 30%). Die mediane relative Dosisintensität betrug 0,94 vs. 0,93. Auch die Effektivität im Sinne der Ansprechrate (37 vs. 33%), Dauer des Ansprechens (6,0 vs. 7,9 Monate) und PFS (3,7 vs. 4,6 Monate) war in beiden Subgruppen ähnlich.

Zwei weitere Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Pom/LoDex bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersuchen, laufen zurzeit: MM-008 (USA) und MM-013 (EU). Diese Studien schließen auch Patienten mit schwerer und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ein (6, 17).

MM-008 (NCT01575925) ist eine multizentrische, offen randomisierte Phase-I-Studie mit dem Ziel, die Pharmakokinetik und Sicherheit von Pom/LoDex bei Patienten mit rrMM und unterschiedlicher Nierenfunktion (normale Nierenfunktion bis zu dialysepflichtiger Niereninsuffizienz) zu untersuchen (17). Bisher wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie moderater und schwerer, aber nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz eingeschlossen. Dabei zeigte sich das bekannte Sicherheitsprofil von Pom/LoDex und eine vergleichbare mediane Dosisintensität (0,9-1,1) in allen untersuchten Subgruppen. Daten zu Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz stehen noch aus.

MM-013 (NCT02045017) ist eine multizentrische, offen randomisierte Phase-II-Studie, die 80 Patienten mit rrMM rekrutiert (6). Sie untersucht ebenso wie MM-008 die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Pom/LoDex in allen Stufen der Niereninsuffizienz (Kohorte A: moderat; Kohorte B: schwer ohne Dialysepflicht; Kohorte C: schwer mit Dialysepflicht). Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (Dezember 2015) waren 39 Patienten eingeschlossen (Kohorte A: n=12, Kohorte B: n=18, Kohorte C: n=9). Bislang wurde in jeder Kohorte nur bei je einem Patienten die Dosis auf 3 mg reduziert, weitere Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren nicht notwendig. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, wobei sich keine Unterschiede zwischen den Patientengruppen zeigten. Dies bestätigt das bereits bekannte Sicherheitsprofil von Pom/LoDex. Asthenie und Fatigue traten häufiger in Kohorte C, also bei den dialysepflichtigen Patienten auf. Febrile Neutropenie hingegen trat nur bei einem einzigen Patienten auf (in Kohorte A). Den Autoren zufolge bestätigen die bisher erhobenen Daten, dass unabhängig von der Nierenfunktion Pomalidomid in der Dosis 4 mg/Tag an 21 von 28 Tagen pro Zyklus sicher appliziert werden kann. Das Sicherheitsprofil scheint von der Nierenfunktion nicht beeinflusst zu werden. Beide Studien rekrutieren noch.


4 mg Pomalidomid unabhängig von der Nierenfunktion

Ein Konsensus internationaler Myelomexperten empfiehlt 4 mg Pomalidomid als Startdosierung unabhängig von der Nierenfunktion (14). Patienten mit Niereninsuffizienz sollten unter Pomalidomid-haltiger Therapie bis zum Vorliegen belastbarer Daten auch bei schwerer und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz verstärkt auf das Auftreten von Nebenwirkungen monitoriert werden.

Auch eine im Juli 2016 erfolgte Aktualisierung der Fachinformation von Pomalidomid gibt an, dass das Vorliegen einer Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion von Pomalidomid erforderlich macht (9). Bei dialysepflichtigen Patienten sollte die Pomalidomid-Dosis nach der Dialyse verabreicht werden.
 
Abb. 4: Pomalidomid (IMNOVID®) – hepatische Metabolisierung (nach (15)).
Abb. 4: Pomalidomid (IMNOVID) – hepatische Metabolisierung (nach (15)).



Zusammengefasst

• Die hepatische Metabolisierung von Pomalidomid legt nahe, dass eine Niereninsuffizienz keinen Einfluss auf Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Therapie mit Pomalidomid hat.

• MM-003 zeigt: Pomalidomid ist wirksam und sicher applizierbar bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz – diese vertragen 4 mg Pomalidomid als Startdosis. Die STRATUS-Studie bestätigt diese Daten.

• Eine Pomalidomidtherapie kann eine myelombedingte Niereninsuffizienz lindern und die Nierenfunktion der betroffenen Patienten verbessern.

• Die bisherigen Daten aus den laufenden Studien MM-008 und MM-013 zeigen: Auch bei Patienten mit schwerer bzw. dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist Pomalidomid sicher applizierbar, ebenfalls bei einer Startdosis von 4 mg. Das Sicherheitsprofil ist in allen untersuchten Subgruppen vergleichbar.

• Bis zum Vorliegen belastbarer Daten bei schwerer und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz sollten in ihrer Nierenfunktion eingeschränkte Myelompatienten unter Pomalidomid verstärkt auf Nebenwirkungen monitoriert werden.

• Gemäß Fachinformation sind auch bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz 4 mg die empfohlene Dosierung von Pomalidomid. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte Pomalidomid jeweils nach der Dialyse gegeben werden.


Fazit der Redaktion

Niereninsuffizienz ist eine Komorbidität, die eine relevante Anzahl der an multiplem Myelom erkrankten Patienten betrifft und signifikante Auswirkungen auf Lebensqualität und Prognose haben kann. Auch bei der Wahl der adäquaten Myelomtherapie wird das Vorliegen einer Niereninsuffizienz in Betracht gezogen.

Pomalidomid, welches in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom ab der dritten Therapielinie nach Vorbehandlung mit Bortezomib und Lenalidomid zugelassen ist, hat in diversen Studien sowie in der therapeutischen Praxis seine Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt. Es bestand jedoch zum Zeitpunkt der Zulassung die Frage, inwiefern sich eine schwere oder dialysepflichtige Niereninsuffizienz auf die Therapie mit Pomalidomid auswirkt, da diese Patienten aus der Zulassungsstudie ausgeschlossen waren. Die Zulassungsdaten zeigten jedoch bereits, dass bei Patienten mit geringgradiger Niereninsuffizienz keine Änderungen im Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bestehen. Pharmakokinetische Analysen gaben ebenfalls keinen Anlass, von einem maßgeblichen Einfluss einer Niereninsuffizienz auf die Serumspiegel von Pomalidomid auszugehen, da Pomalidomid extensiv metabolisiert wird und nur 2% der aktiven Substanz über die Niere ausgeschieden werden.

Jedoch wurden weitere Studien und Analysen durchgeführt, um Wirksamkeit und Sicherheit der Pomalidomidtherapie bei Myelompatienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei solchen mit schwergradiger bzw. dia-lysepflichtiger Niereninsuffizienz, zu untersuchen. Die Zusammenschau der sich bislang daraus ergebenden Daten, insbesondere aus den Studien MM-008 und MM-013, weisen darauf hin, dass auch bei diesen Patienten das Sicherheitsprofil der Therapie unverändert ist und 4 mg Pomalidomid an 21 von 28 Tagen pro Zyklus ohne erhöhtes Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen eingesetzt werden können. Aktualisierte Daten der MM-013-Studie wurden auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Hematology (ASH) in San Diego (3. bis 6. Dezember 2016) präsentiert (18). Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) kam nach Betrachtung der vorliegenden Daten zu dem Schluss, dass Myelompatienten mit Niereninsuffizienz sicher mit 4 mg Pomalidomid therapiert werden können, ohne dass aufgrund der Niereninsuffizienz eine Reduktion der Startdosis notwendig wäre. Daraufhin erfolgte ein diesbezügliches Update der Fachinformation.


Mit freundlicher Unterstützung der Celgene GmbH, München
Prof. Dr. Dr. h.c. Christoph Scheid, Universitätsklinikum Köln
Literatur:
(1) Alexanian et al. Arch Intern Med 1990; 150: 1693-95.
(2) Kyle et al. Mayo Clin Proc. 2003; 78: 21-33.
(3) Dimopoulos et al. Annals of Oncology 2014; 25: 195-200.
(4) Knudsen et al. Eur J Haematol 2000; 65: 175-81.
(5) Weisel et al. Haematologica 2016; 101(7): 872-78.
(6) Ramasamy et al. Blood 2015; 126: 374.
(7) Chanan-Khan et al. Clin Cancer Res 2012; 18(8): 2145-63.
(8) Korbet & Schwartz. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2533-45.
(9) Fachinformation IMNOVID® Stand September 2016.
(10) San Miguel et al. Lancet Oncol 2013; 14(11): 1055-66.
(11) Weisel et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015; 15(9): 519-30.
(12) Dimopoulos MA et al. Haematologica October 2015, Doi:10.3324/haematol.2014.117077
(13) Leleu et al. Blood. 2013; 121(11): 1968-75.
(14) Dimopoulos et al. Leukemia 2014; 28(8): 1573-85.
(15) Hoffmann et al. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71:489-501.
(16) Weisel et al. EHA 2015; Abstract P286.
(17) Matous et al. Blood 2014; 124: 4730.
(18) Weisel et al. ASH 2016; Abstract 3311.
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