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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. Mai 2004

Pleuramesotheliom

Helmut Oettle, Charité, Campus Virchow Klinikum, Berlin

Das maligne Mesotheliom ist ein seltener, sehr aggressiver Krebs. Da es nur schwer zu identifizieren ist, wird es oft fehldiagnostiziert. Vermutlich wird die Häufigkeit dieser Erkrankung daher unterschätzt. Neben dem häufigeren Pleuramesotheliom kommen das sehr seltene peritoneale und das pericardiale Mesotheliom vor. Beim malignen Pleuramesotheliom (MPM), das etwa 80% der Mesotheliomfälle umfasst, handelt es sich um einen Tumor des Lungenfells. MPM, auch diffuses malignes Pleuramesotheliom genannt, ist lokal aggressiv, invasiv und fast immer tödlich. Die Prognosen sind schlecht, wobei die mittlere Überlebenszeit bei Patienten mit MPM zwischen 4 und 12 Monaten liegt, je nach Progression der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose. Die betroffene Lunge wird durch eine weiche, gelartige Schicht Tumorgewebe umschlossen. Der Tumor erstreckt sich in einer diffusen Läsion tief in den Brustraum, üblicherweise treten zusätzlich Pleuraerguss und fibröse Verwachsung mit dem Gewebe des Brustraums auf.
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Epidemiologie und Ätiologie
Bei 75-80% der MPM-Patienten kann eine Asbestexposition nachgewiesen werden, wobei aber in einem höheren Anteil der Fälle von einem kausalen Zusammenhang ausgegangen werden kann. Bevölkerungsgruppen mit einer beruflichen Exposition (Arbeiter in Asbestminen und Mühlen, Schiffsbau, Bremsenherstellung, Baugewerbe) bilden daher 70-90% der Erkrankten. Es handelt sich damit um die häufigste beruflich bedingte Krebserkrankung. Jedoch ist mit einem immer größer werdenden Anteil von Erkrankten zu rechnen, die in Haushalt, Schulen und öffentlichen Gebäuden mit Asbest in Kontakt gekommen sind. Zwischen 1946 und 1973 wurde Asbest häufig als Isolationsmaterial in Gebäuden verwendet. Erst nach 1979 wurde die Herstellung und Verarbeitung von Asbest schrittweise verboten bis zum endgültigen Verbot 1993 in Deutschland. Bei einer Latenzzeit von 20 bis 50 Jahren lässt sich die Exposition jedoch nicht immer nachweisen.
Im letzten Jahrzehnt stieg die Anzahl der Erkrankungen um 50% an, mit einer weiteren Zunahme kann bis zum Jahr 2020 gerechnet werden. In Deutschland wird in diesem Jahr mit ca. 1.000 neuen Fällen gerechnet, wobei etwa dreimal häufiger Männer als Frauen betroffen sind (ca. 2,3 Neuerkrankungen pro Jahr/100.000 Männer; ca. 0,5 pro Jahr/ 100.000 Frauen). Der Altersgipfel liegt bei 55-75 Jahren. 0

Diagnostik
Die Diagnose des MPM gestaltet sich schwierig. Der Arzt wird oft erst zu spät, wegen Dyspnoe und thorakalen Schmerzen aufgesucht. Oft ähneln die Symptome und die Erscheinung des Tumors in bildgebenden Verfahren anderen benignen oder malignen Krankheitsbildern. Im bildgebenden Verfahren (Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, Ultraschall) sind meist Pleuraerguss und in der Hälfte der Fälle Verkalkung der Pleurablätter zu sehen, meist als Ausgangsbefund, der die weitere Diagnostik bestimmt. Für die weitere Diagnosestellung und Stadieneinteilung nimmt die Computertomographie (CT Thorax, MRT) den höchsten Stellenwert bei den bildgebenden Verfahren ein, da mit ihr der Nachweis von Infiltrationen der Brustwand sowie einer Beteiligung der Lunge und umliegender Organe möglich ist.
Eine Differenzierung gegenüber anderen Krebserkrankungen der Pleura lässt sich nur über histologische und immunhistochemische Untersuchungen erreichen. In manchen Fällen kann MPM nur elektronenmikroskopisch identifiziert und klassifiziert werden.
Die Klassifikation ist wichtig für die Prognose des Patienten. Folgende Untergruppen können histologisch und immunhistochemisch ermittelt werden:
a. Das epitheliale Mesotheliom (50% der MPM-Fälle) betrifft die mesotheliale Schicht und hat eine günstigere Prognose als die anderen Unterklassen.
b. Das fibrosarkomatöse Mesotheliom betrifft die mesenchymale Schicht, ist seltener (34% der Fälle) und äußerst agressiv. Nach der Diagnose überlebt der Patient im Schnitt weniger als 6 Monate.
c. Etwa 16% der MPM werden aus einem Gemisch von epithelialen und mesenchymalen Zellen gebildet.

Für eine gesicherte histologische Diagnostik wird ausreichend Gewebe benötigt, das endoskopisch gewonnen wird. Dies geschieht durch Nadelaspiration (Erguss i.d.R. gelb), Thorakoskopie oder Laparoskopie bei geplanter radikaler Chirurgie.
Im frühen Stadium sind kleine, runde, graue, flache Macula oder Knötchen auf der Pleura zu erkennen. Diese Läsionen wachsen zusammen und überziehen die gesamte Pleura, bis die Lunge umschlossen ist. Dadurch werden die Organe im Thorax eingeengt. Der Tumor kann auch metastasieren, der Tod wird jedoch meist durch Kompression des Herzens und der Lunge verursacht.

Therapieoptionen
Die Therapieoptionen richten sich nach Erkrankungsstadium und Prognose, die durch die histologische Einteilung und den Lymphknotenstatus bei Diagnose definiert wird. In den meist im Spätstadium diagnostizierten Fällen haben alle vorhandenen Therapieansätze vor allem eine lebensverlängernde Funktion und helfen die Symptome wie Pleuraerguss, Atemnot und Schmerzen zu kontrollieren. 1

Die gegenwärtigen Behandlungsmodalitäten bei MPM umfassen:
-Operation
-Chemotherapie
-Bestrahlung
-multimodale Therapie
Operation
Im sehr selten diagnostizierten Frühstadium werden im kurativen Ansatz Brustfell und Lunge der befallenen Seite komplett entfernt, meist mit adjuvanter Bestrahlung. Die Erkrankung rezidiviert dennoch häufig selbst bei aggressivsten Versuchen operativer Resektion.
Im Spätstadium kann eine Pleuraentfernung wiederholten Pleuraergüssen vorbeugen. Als Teil eines multimodalen Behandlungskonzepts hilft die Pleuraentfernung die Tumorlast zu verringern. Anschließend können weitere Behandlungsformen wie Bestrahlung und Chemotherapie die palliative Behandlung ergänzen.

Radiotherapie
Die Radiotherapie gestaltet sich aufgrund der großen Oberflächen und unregelmäßigen Tumorkonturen äußerst schwierig. Sie verfolgt bei der Behandlung des MPM kein kuratives Ziel, sie spielt jedoch in multimodalen Ansätzen eine palliative Rolle.

Chemotherapie
In vielen kleineren Studien wurden mit den getesteten Substanzen und Kombinationen bisher eher enttäuschende Überlebensdaten erzielt. Bis zum Februar dieses Jahres stand daher beim Pleuramesotheliom keine wirksame Chemotherapie zur Verfügung.
Am 5. Februar wurde in den USA Pemetrexed (Alimta®) in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des Pleuramesothelioms von der FDA zugelassen. Das von Lilly entwickelte Multitarget-Antifolat Pemetrexed ist die erste Substanz, die in Kombination mit Cisplatin den Patienten ein längeres Überleben bei verbesserter Lebensqualität ermöglicht.
Die Zulassung beruht auf der bisher größten, jemals beim Pleuramesotheliom durchgeführten Studie (EMPHACIS), in der eine Kombination von Pemetrexed mit Cisplatin versus Cisplatin-Monotherapie getestet wurde. In diese weltweit an 119 Zentren in 19 Ländern durchgeführten Studie wurden 448 Patienten eingeschlossen. Die Ergebnisse der Studie wurden im Juli 2003 im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht und zeigen eine deutliche Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie.
So waren ein Jahr nach Diagnosestellung im Behandlungsarm mit der Kombination von Pemetrexed und Cispaltin noch 50% der Patienten am Leben, verglichen mit 38% der Patienten, die eine Cisplatin-Monotherapie erhalten hatten.
Die Behandlung mit der Pemetrexed/Cisplatin-Kombination resultierte in einem Überlebensvorteil von 30%, d.h. 12,1 Monate medianes Überleben gegenüber 9,3 Monaten für Patienten mit einer Cisplatin-Monotherapie. Gleichzeitig erwies sich die Kombination auch effektiver bei der Beherrschung von Schmerzen und Atemnot – beides Symptome, unter denen Patienten mit Pleuramesotheliom häufig besonders leiden.
Die teilweise erheblichen Nebenwirkungen, wie Neutropenie, Thrombozytopenie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit können durch die gleichzeitige Gabe von niedrig dosierter Folsäure und Vitamin-B12-Injektionen eingedämmt und sehr gut beherrscht werden. Pemetrexed wird mit einer 10-Minuten-Infusion (500 mg/m2 Körperoberfläche, alle 3 Wochen) appliziert.

Multimodale Therapie
Ansätze, bei denen zwei oder mehrere Behandlungsmodalitäten kombiniert wurden (d.h. multimodale Therapie) sind vor allem bei genau ausgewählten Untergruppen von Patienten hinsichtlich der Verlängerung der Überlebenszeit von Vorteil. Zum Beispiel zählen hierzu Patienten im Frühstadium der Erkrankung und/oder in sehr gutem Allgemeinzustand.
So zeigte in einer relativ kleinen Studie mit 120 Patienten der sehr aggressive trimodale Therapieansatz (extrapleurale Pneumektomie, Chemotherapie bis zu 6 Zyklen mit Bestrahlung) ein gutes Ergebnis zur Palliation und zum Überleben für Patienten des epithelialen Subtyps.
Bei der Mehrzahl der Mesotheliompatienten kann dieser Ansatz jedoch nicht verfolgt werden.
Literatur

Sugarbaker DJ, Norberto JJ, Bueno R, 1997:4(4).
Sterman DH, Kaiser LR, Albelda SM. Advances in the treatment of malignant pleural mesothelioma. Chest. 1999;116:504-520.
Antman KH, Schiff PB, Pass HI. Benign and Malignant Mesothelioma. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:1937-1969.
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Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, eds. Robbins Pathologic Basis of Disease. 5th ed. Philadelphia, Pa: W. B. Saunders Company; 1994:709-733.
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Ruffie P, Feld R, Minkin S, et al. Diffuse malignant mesothelioma of the pleura in Ontario and Quebec: a retrospective study of 322 patients. J Clin Oncol. 1989;7(8):1157-1168.
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International Mesothelioma Interest Group (IMIG), 1122-1128.
Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, Gatzemeier U, Boyer M, Emri S, Manegold C, Niyikiza C, Paoletti P. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma.
J Clin Oncol 2003 Jul 15 21:14 2636-44
Sugarbaker DJ, Norberto JJ, Bueno R, 1997:4(4).
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