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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. Mai 2004

Pleuraerguss – Therapieoptionen bei Patienten mit Lungenkarzinom

Gunda Leschber, Klinik f. Thoraxchirurgie, Fachkrankenhaus f. Lungenheilkunde und Thoraxchirurgie, Berlin

Bei ca. 10% aller Patienten mit einem Lungenkarzinom tritt im Verlauf ein maligner Pleuraerguss auf und weist dann im allgemeinen auf eine weit fortgeschrittene Erkrankung sowie schlechte Prognose hin. Gleichzeitig geht ein maligner Pleuraerguss mit einer signifikanten Morbidität und Beeinträchtigung der Lebensqualität einher [1]. Die Hälfte der Patienten leidet an Dyspnoe, Schmerzen und Hustenreiz. Um die verbleibende Lebenszeit des Patienten nicht durch unnötige Krankenhausaufenthalte zu belasten, ist eine schnelle und effektive Therapie von Nöten.
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Anatomie und Pathophysiologie
Die Pleura besteht aus einer einzigen mesothelialen Zellschicht auf der elastischen Basalmembran. Darunter liegt lockeres Bindegewebe, in dem sich das ausgedehnte lymphatische Netzwerk befindet. Über dieses lymphatische System wird die Lymphflüssigkeit dorsal in die intercostalen Lymphknoten und ventral in die der Mammaria-interna-Kette drainiert. Der Pleuraraum erstreckt sich dorsal bis auf Höhe des 11. Brustwirbelkörpers, ventral bis zum 5. Intercostalraum [2].
Die Produktion des Pleurasekretes erfolgt in den apikalen Abschnitten der parietalen Pleura, die Resorption in den basalen Anteilen der parietalen Pleura. Die viszerale Pleura spielt nur eine untergeordnete Rolle im Sekretkreislauf. [3] Jede Unterbrechung oder Verstopfung der Lymphkanäle, z.B. durch Tumorzellen, hat eine Ergussbildung zur Folge.
Der Mechanismus der Dyspnoe bei malignem Pleuraerguss ist noch nicht eindeutig geklärt. Es wird vermutet, dass mechanische Faktoren eine Rolle spielen, so z.B. die Kompression vitalen Lungengewebes, was zu einer Stimulation neurogener Reflexe führt. Diskutiert wird außerdem ein erhöhter Druck auf die Thoraxwand und das Zwerchfell mit der Folge einer Einschränkung der Beweglichkeit dieser Strukturen [4]. Tritt durch einen großen Erguss eine Verschiebung des Mediastinums zur Gegenseite auf, führt das zu einer Kompression der großen venösen Gefäße mit einer Einflussbehinderung ähnlich wie bei einem Spannungspneumothorax. Eine rasche Ergussentlastung ist in diesem Fall unerlässlich, um eine Symptomlinderung herbeizuführen. Thoraxschmerzen entstehen durch den Befall der reichlich nerval innervierten parietalen Pleura bzw. durch eine Infiltration des Interkostalraumes oder der knöchernen Strukturen.

Diagnostik
Ein massiver Pleuraerguss, d.h. eine nahezu komplette Verschattung des Hemithorax im Röntgenbild des Thorax geht bei den meisten Patienten mit einer Dyspnoe einher. (Abb. 1). Allerdings zeigen bis zu 25% der Patienten eine sehr langsamer Ergussbildung ohne dass es zu Luftnot kommt und fallen nur durch die körperliche Untersuchung auf. Das Auftreten eines Pleuraergusses bei Patienten mit einem Lungenkarzinom führt zunächst zur Notwendigkeit zu bestimmen, ob es sich dabei um einen malignen Erguss handelt. Auch ein Begleiterguss bei Atelektase, eine venöse Abfluss-Störung bei Kompression der Vena cava, eine Herzinsuffizienz oder Infektionen können zur vermehrten Sekretansammlung führen. Die korrekte Diagnose der Ursache eines Ergusses ist der erste Schritt zur richtigen Therapie. Die Sonografie erlaubt eine Lokalisation des Ergusses und Bestimmung der Flüssigkeitsmenge. Eine Computertomographie ist indiziert, wenn es sich um ein bislang nicht gesichertes Tumorleiden handelt, wird aber bei Patienten mit bekanntem Lungenkarzinom in fortgeschrittenem Tumorstadium nur selten indiziert sein. Dagegen ist die Pleurapunktion zur zytologischen Untersuchung des Pleurasekretes eine einfache und sehr effektive diagnostische Methode. Sie kann bei großen Ergussmengen auch in der Praxis problemlos durchgeführt werden, ohne dass die Gefahr einer Lungenverletzung besteht. Die Punktion erfolgt mit oder ohne Lokalanästhesie mit einer 20´er Nadel nach sonografischer Lokalisation. Steht keine Sonografie zur Verfügung, führt man die Punktion in der hinteren Axillarlinie ca. handbreit unterhalb der Höhe der Mamille durch. Dem Pathologen bzw. Cytologen reichen für die Diagnosestellung dabei 20 ml aus.
Ist die Diagnose eines malignen Ergusses gesichert, gilt es im nächsten Schritt zu klären, ob eine Ergussentlastung auch zu einer Verbesserung der Symptome führt. Um eine Linderung der Dyspnoe zu erreichen, muss mindestens 1,0 l Sekret entfernt werden. Eine komplette Entleerung wird am besten mit einer Thoraxdrainage erreicht. Es wird empfohlen, zunächst nicht mehr als 1,5 bis 2.0 l Erguss pro Tag zu drainieren, um das Auftreten eines, allerdings nur sehr seltenen beobachteten, Reexpansionsödems zu vermeiden [4]. Ein solches Ödem muss auch vermutet werden, wenn es bei der Drainierung des Ergusses plötzlich zum Auftreten von Hustenreiz, Schmerzen oder zu erneuter Dyspnoe kommt. Dann ist die Entlastung unmittelbar zu stoppen. Wenn die Drainageeinlage von dem Patienten gut toleriert wird und keine großen Sekretmengen gefördert werden, hilft die Anlage eines Sogs von -20 cm Wassersäule, um den Erguss zu evakuieren. Die komplette Entfernung des Pleuraergusses wird sonografisch oder radiologisch kontrolliert, wobei die Reexpansionsfähigkeit der Lunge beurteilt wird. Ist die Lunge unter der Saugung nicht komplett entfaltet (Abb.2) kann der Sog erhöht werden.
Eine Thoraxdrainage erlaubt zudem die täglich produzierte Sekretmenge zu bestimmen und abzuschätzen, ob eine weitergehende lokale Therapie des Pleuraraumes indiziert ist oder ob die Zeit ausreicht, durch eine systemische Therapie eine Beeinflussung der Ergussbildung zu erreichen. 0 1

Therapie
Die Therapie des malignen Pleuraergusses richtet sich nach den Symptomen und ist in erster Linie darauf ausgerichtet, eine Verbesserung der Lebensqualität zu erreichen. Ein Therapiealgorithmus listet die therapeutischen Optionen auf (Abb.3) [5]
Bei kleinen, asymptomatischen Ergüssen wird man zunächst sonografische Kontrollen durchführen und systemische Therapieoptionen prüfen. Besonders bei Patienten mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom ist die systemische Chemotherapie Methode der Wahl und wird in den meisten Fällen zu einer Rückbildung des Pleuraergusses und der assoziierten Dyspnoe führen. Allerdings sollte bei allen Patienten die Verbesserung der Lebensqualität im Vordergrund stehen. Die Rezidivrate einen Monat nach alleiniger Punktion liegt bei 100%, weswegen diese Option nur bei Patienten mit extrem geringer Lebenserwartung in Frage kommt.
Bei rascher Neubildung des Ergusses, bei der Punktionen in sehr kurzen Abständen notwendig sind, müssen weitergehende Maßnahmen eingeleitet werden. Größere Pleuraergüsse können bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand oder sehr weit fortgeschrittenem Tumorleiden durch eine Einschwemmpleurodese therapiert werden. Bei Patienten in operablem Zustand sollte in jedem Fall eine thorakoskopische Pleurodese erwogen werden [6].

Pleurodese
Eine Pleurodese, also Verklebung der Pleurablätter, kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden, wobei das Spektrum von chemischen Stoffen bis zur Operation reicht. Der Wirkmechanismus der chemischen Substanzen ist auf eine Induktion von Fibrosen und nicht auf einen zytotoxischen Effekt zurückzuführen [7]. Verwendung finden Talkum, Tetracycline und Chemotherapeutica wie Bleomycin, Doxorubicin, Mitoxantron u.a.. Die generelle Ansprechrate auf eine chemische Pleurodese beträgt 64%, im Vergleich wirken sklerosierende Substanzen besser (75%) als Chemotherapeutica (44%) [8].
Multiple Studien haben bewiesen, dass Talkum von allen sklerosierenden Substanzen die besten Erfolgsraten aufweist: 91-100% [9]. Aus diesem Grunde ist heute in Europa Talkum das Mittel der Wahl zur Pleurodese, während in den USA lange Zeit Tetracycline favorisiert wurden [6]. Nachdem 1996 dort Tetracyclin vom Markt genommen wurde (seit kurzem ist auch der Vertrieb in Deutschland eingestellt), waren Doxycyclin, Minocyclin und Bleomycin empfohlen worden. Die Vorbehalte der amerikanischen Kollegen gegenüber Talkum gründen sich in der Angst vor Asbestinduzierten Tumoren, die aber unbegründet ist, seit bei der Herstellung von Talkum auf die Verwendung von Asbestfiltern verzichtet wird. Neben der besten Wirksamkeit zeichnet sich Talkum auch durch die niedrigste Rate an Nebenwirkungen aus: Fieber 16% (Doxycyclin 31%, Bleomycin 24%) und Schmerzen 7% (Doxycyclin 40%, Bleomycin 28%) [8]. Als weitere seltene Nebenwirkungen der Pleurodese können Lungenversagen, kardiale Probleme (Arrhythmie, Herzstillstand, Infarkt) oder Empyeme auftreten. 2
Die Einschwemmpleurodese (Talkumslurry) ist weniger invasiv als die Einstäubpleurodese (Talkumpoudrage), die Rate der Nebenwirkungen ist gleich.
Wegen dieser Nebenwirkungen ist eine ausreichende Analgesierung vor Applikation der Substanzen notwendig. Für eine Einschwemmpleurodese verabreichen wir 15-30 mg Piritramid (Dipidolor®) i.v sowie 20 ml Lidocain (Xylocain®) über die liegende Drainage, bevor 5 g Talkum als Suspension in 100 ml NaCl instilliert werden. Die Drainage wird abgeklemmt und der Patient aufgefordert, sich innerhalb der nächsten Stunde ständig im Bett zu drehen, um eine Verteilung des Talkums zu erreichen, bevor die Drainage wieder geöffnet und an einen Sog von -20 cm Wassersäule angeschlossen wird.
Die Methode, mit der die gleichmäßigste Verteilung des Talkums garantiert werden kann, ist die video-assistierte Thorakoskopie (VATS). Der Vorteil der Talkumpuderpleurodese per VATS gegenüber der Einschwemmung liegt in der Möglichkeit, durch die Visualisierung der Pleurahöhle Verklebungen und Verwachsungen zu lösen und den Erguss komplett zu entfernen. Eine weitere Voraussetzung für den Erfolg der Pleurodese, die vollständige Evakuierung des Sekrets sowie eine homogene Poudrage werden unter Sicht erreicht, ebenfalls die optimale Platzierung von zwei großlumigen Thoraxdrainagen. Die Thorakoskopie als video-assistierter Eingriff kann sowohl in Intubationsnarkose als auch in Analgosedierung (Lokalanästhesie plus Midazolam (Dormicum®)) bei Patienten in sehr reduziertem Allgemeinzustand durchgeführt werden. Der Eingriff wird in der Regel gut toleriert und durch eine Standard-Schmerztherapie sind die Beschwerden in der postoperativen Phase gut zu beherrschen. Die schrittweise Entfernung der Drainagen (Sog -20 cm Wassersäule) erfolgt ab dem 5. postoperativen Tag bzw. bei einer Sekretmenge unter 150 ml/d (Abb. 4). 3 4
In der größten bislang publizierten Studie zur Talkumpoudrage per VATS haben Cardillo und Mitarbeiter 611 Fälle nachuntersucht und eine Erfolgsrate von 92,7% bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten beschrieben [10]. Die Operationsletalität betrug 0,81%, die Komplikationsrate 3,1%. Der Vorteil der Verwendung von Talkum liegt in den geringen Kosten und in der langjährigen Erfahrung mit dieser Substanz.
Bei Patienten, die eine große Tumorlast in Form von knolligen Karzinoseherden tragen, kann bei der VATS in der selben Operation eine Pleurektomie zur Verkleinerung der Tumormassen („Debulking“) (Abb. 5) durchgeführt werden, da nicht zu erwarten ist, dass eine alleinige Poudrage zum erwünschten Ergebnis führt. Damit werden zum einen die Tumormassen reduziert, die das Pleurasekret produzieren und zum anderen die Adhäsion der Lunge an der Thoraxwand erleichtert. In seltenen Fällen kann durch die VATS auch eine Dekortikation der Lunge erfolgen, um eine Ausdehnung gefesselten Parenchyms zu erreichen [11]. Allerdings wird man bei Patienten mit begrenzter Lebenserwartung mit diesem Eingriff zurückhaltend sein, da postoperative Parenchymleckagen unter Umständen einen längeren Krankenhausaufenthalt bedeuten. Gleiches gilt für eine Thorakotomie, die heute eigentlich nicht mehr gerechtfertigt ist. 5
Patienten, bei denen eine Pleurodese nicht zum Erfolg geführt hat, können entweder durch eine erneute VATS, Talkumslurry oder durch eine Dauerdrainage [12] therapiert werden. Die Anlage eines pleuroperitonealen Shunts wird in der Literatur ebenfalls angegeben, sollte aber bei malignen Ergüssen kritisch überlegt werden, da eine Peritonealkarzinose durch verschleppte Tumorzellen wesentlich schwerer zu therapieren ist und eine schwerwiegende Beeinträchtigung der Lebensqualität zur Folge hat. Besonders japanische Arbeitsgruppen haben wiederholt über den Wert einer intrapleuralen Chemotherapie zur Behandlung des malignen Ergusses berichtet [13]
Zusammenfassend stellt die Pleurodese eine effiziente Behandlungsmethode beim malignen Pleuraerguss bei Patienten mit Lungenkarzinom dar. Sie kann sowohl als Einstäubpleurodese, am besten aber als Talkumpoudrage per video-assistierter Thorakoskopie durchgeführt werden. Damit wird in über 90% eine ausreichende Beherrschung des Ergusses erreicht, die Lebensqualität verbessert und dem Patienten unnötige Zeit im Krankenhaus erspart 6
Literatur

1. Fenton KN, Richardson JD (1995) Diagnosis and management of malignant pleural effusion. Am J Surg 170:69-74

2. Shields T(1994) Anatomy of the pleura. General Thoracic Surgery, Williams and Wilkens, Baltimore:31-35

3. Miserocchi G (1997) Physiology and pathophysiology of pleural fluid turnover. Eur Respir J. 10:2-3

4. Kvale PA, Simmoff M, Prakash UB (2003) Lung cancer. Palliative care. Chest 123 (Suppl): 284S-311S

5. Antunes G., Neville E., Fuffy J., Ali N., on behalf of the BTS Pleural Disease Group, a subgroup of the BTS Standards of Care Committee (2003) BTS guidelines for the management of malignant pleural effusion. Thorax 58 [Suppl II]: II29-II38

6. Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P, Boutin C, Goldstraw P, Hott J, Rodriguez Panadero F, Sahn SA (2001) ERS/ATS statement: Management of malignant pleural effusions. Eur Respir J 18:402-419

7. Loddenkemper R, Boutin C (1996) Thorakoskopie: aktuelle diagnostische und therapeutische Indikationen. Pneumologie 50: 189-201

8. Walker-Renard PB, Vaughan LM, Sahn SA (1994) Chemical Pleurosedis for malignant pleural effusions. Ann Intern Med 120: 56-64

9. Viallat JR, Rey F, Astoul P, Boutin C (1996) Thoracoscopic talc poudrage pleurodesis for malginant effusions – a review of 360 cases. Chest 110: 1387-1393

10. Cardillo G, Facciolo F, Carbone L, Regal M, Corzani F, Ricci A, Di Martino M, Martelli M (2002) Long-term follow-up of video-assited talc pleurodesis in malignant recurrent pleural effusions. Eur J Cardiothorac Surg 21: 302-305

11. Thomas M, Baumann M, Deppermann M, Freitag L, Gatzemeier U, Huber R, Paslick B, Serke M, UkenaD (2002) Empfehlungen zur Therapie des Bronchialkarzinoms. Pneumologie 56: 113-131

12. Pien GW, Gant MJ, Washam CL, Sterman DH (2001) Use of an implantable pleural catheter for trapped lung syndrome in pathients with malignant pleural effusion. Chest 119: 1641-1646

13. Shoji T, Tanaka F, Yanagihara K, Inui K, Wada H (2002) Phase II study of repeated intrapleural chemotherapy using implantable access system for management of malignant pleural effusion. Chest 121: 821-824
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