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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2018 Seite 1/2

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches: Stellenwert der Immunonkologie

A. Dietz, G. Wichmann, S. Wiegand, Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Universität Leipzig.

Die Krebsimmuntherapie wurde 2006 mit der klinischen Etablierung des EGFR-Inhibitors Cetuximab (1, 2) eine reale Option für Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches (HNSCC; Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle, des Oro-, Hypopharynx und Larynx) und hielt sogar Einzug in die Leitlinien. Bei rezidivierten/metastasierten (r/m) HNSCC erreichte eine Monotherapie mit Cetuximab als Zweitlinientherapie 13% Ansprechen – dies wurde der „Benchmark-Wert“ für alle weiteren in klinischer Prüfung befindlichen „Biologicals“. Bis zum Aufkommen der jetzigen erfolgreichen Immun-Checkpoint-Inhibitoren waren alle bis dahin verfügbaren „small molecules“ und Antikörper an dieser Hürde gescheitert.
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Seit 2009 wurde das EXTREME-Protokoll in die ESMO-Leitlinien als neuer Standard der Erstlinientherapie aufgenommen und bislang nicht geändert (3). Die EXTREME-Studie hatte nach Jahrzehnten frustrierender palliativer Chemotherapie-Ansätze einen signifikanten Überlebensvorteil für die Kombination Cetuximab und Cisplatin oder Carboplatin/-5-FU beim r/m HNSCC zeigen können.

Der primäre Ansatz von Cetuximab als eine spezifische Antikörpertherapie gegen EGFR wurde rasch durch die zusätzlich beobachtete ADCC (antibody dependend cellular cytotoxicity) aufgrund der speziellen biologischen Eigenschaften des Antikörpers ergänzt (4). Die ADCC gewann an Prominenz, seitdem das EGFR-Targeting durch weitere Substanzen in klinischen Studien weit hinter den Erwartungen zurückblieb. Dazu gehörte der Antikörper Panitumumab, der im Gegensatz zu Cetuximab „full humaniced“ ist, also keine speziesfremden Anteile und daher nur geringe Immunogenität hat, sowie die „small molecules“ Afatinib, Lapatinib etc. Durch die hohe Expressionsrate von EGFR auf HNSCC fungiert Cetuximab auch als sehr geeignetes Antigen und verstärkt somit die Immunogenität des Tumors. In der Szene ist für viele Beobachter der ADCC-Ansatz in der antitumoralen Wirkungsbetrachtung von Cetuximab plausibler als das eigentliche EGFR-Targeting. Die immunologische Wirkung beschränkt sich also nicht nur auf die Antikörperverbindung mit EGFR, sondern bedient auch eine direkte Stimulation des Immunsystems mit Zell-Aktivierung. Bislang konnte man nicht sehr viel mit dieser zellulären Immunität anfangen, da der Tumor über sensationell gute Escape-Mechanismen gegenüber dem Immunsystem verfügt. Das T-Zell-Antigen PD-1 ist einer dieser Immun-Checkpoints, dessen Ligand PD-L1 als Antwort auf Entzündungen in vielen Tumoren exprimiert wird und damit potentielle Tumor-vernichtende Killerzellen ausbremst (PD-L1 reguliert die T-Zellfunktion herunter). Die Wirkung einer alleinigen PD-1-Blockade und damit die Demaskierung des Tumors für das Immunsystem wurde nach den sensationellen Beobachtungen beim Melanom auch für das HNSCC entdeckt.

Die Checkpoint-Inhibition geriet in den Mittelpunkt der Betrachtungen, nachdem Seiwert et al. auf dem ASCO 2014 erste Daten zum PD-1-Inhibitor Pembrolizumab aus einer Phase-1b-Studie (Keynote-012) vorstellten (5). Alle Patienten wurden vor Studienbeginn immunhistochemisch auf PD-L1-Expression überprüft und bei Nachweis (> 1% positive Zellen) mit Pembrolizumab mono (10 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt. 77,9% der gescreenten Patienten waren PD-L1-positiv. 60 Patienten mit r/m HNSCC wurden eingeschlossen (23 HPV+, 37 HPV-). Die Gesamtansprechrate (ORR) war 19,6% (1 Komplettremission (CR), 10 partielle Remissionen (PR), 16 Patienten mit stable disease (SD) von 56 evaluierbaren Patienten). 17 Patienten erhielten die Therapie länger als 6 Monate. Erste Beobachtungen gaben Hinweise auf eine Korrelation des Ansprechens mit dem PD-L1-Expressionsstatus. Insgesamt wurden 2014 auf dem ASCO 358 Abstracts zum Thema PD-1/PD-L1-Inhibition präsentiert. 2015 wurden weitere Beobachtungen der Studie Keynote-012 vorgestellt (6). Auto-aggressionen mit massiven Toxizitäten zeigte Pembrolizumab vergleichsweise wenig. Die ORR bei 117 dokumentierten Patienten war 24,8% (0,9% CR; 23,9% PR). 24,8% boten auch das Bild einer SD. Bei insgesamt 56% der Patienten wurde eine Schrumpfung der Zielläsion bemerkt. Das Ansprechen zeigte keinen Zusammenhang mit dem HPV-Status und bot sogar höhere Ansprechraten bei den HPV-negativen Tumoren. Die Checkpoint-Inhibitoren stellen seither ein komplett neues Behandlungsfeld in der Kopf-Hals-Onkologie dar. Aufgrund der revolutionären Therapieergebnisse beim Stadium IV-Melanom laufen derzeit zahlreiche Studien bei weiteren soliden Tumoren mit verschiedenen Substanzen dieser Wirkstoffgruppe und beherrschen mittlerweile ASCO und ESMO.

Man muss sich vor Augen halten, dass PD-1 vorrangig auf zytotoxischen T-Zellen und Subpopulationen von NK-Zellen exprimiert wird. Diese potentiell die Zytolyse von Tumorzellen bewirkenden Zellen sind über eine mit der Antigen-spezifischen Stimulation einhergehende simultane Aufregulation von PD-1 und Bindung an PD-L1 und PD-L2 auf Antigen-präsentierenden Zellen (APC) daran gehindert, die Zelle zu lysieren, die ihnen die aktivierenden Signale gibt. Während PD-1 nur bei Antigen-spezifisch aktivierten T-Zellen getriggert wird, werden die Liganden PD-L1 und PD-L2 relativ konstant exprimiert. Beide Liganden auf APC (PD-L1 und PD-L2) bewirken, dass die APC nicht durch PD-1 exprimierende T-Zellen lysiert werden. Jede Aktivierung von T-Zellen, sowohl von den zytotoxischen wie auch von den T-Helferzellen, erfordert eine Antigen-spezifische Interaktion und Vermeidung der Attacke auf die APC. Vor allem steht fest, dass PD-1 der Rezeptor ist, für den es mehrere (mindestens PD-L1 und PD-L2) Liganden gibt. Es ist nicht klar, ob es bei diesen Liganden bleibt – bei fast allen Rezeptoren findet man früher oder später weitere Liganden. Die EGFR-Story hat dies auch gezeigt und nach EGF später erst zur Entdeckung der Vielzahl von Liganden geführt.

Der definitive Durchbruch der Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim HNSCC gelang mit der Veröffentlichung der randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie CheckMate-141 (7). In der Studie wurden Patienten mit r/m HNSCC nach teilweise umfangreicher Erst-, Zweit- und Drittlinientherapie mit Monotherapie Nivolumab (Anti-PD-1) behandelt und mit „Investigator´s Choice“ (systemische Therapie mit Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab) verglichen. In der Studie wurde das mediane Gesamtüberleben (OS) der Patienten signifikant von 5,1 Monaten im Vergleichsarm auf 7,5 Monate verlängert (HR=0,70; 95%-KI: 0,51-0,96; p=0,0101). Es resultierte unter Nivolumab eine mehr als doppelt so hohe 1-Jahres-Überlebensrate mit 36,0% gegenüber 16,6% unter „Investigator‘s Choice“. Bei geringer Toxizität konnten nahezu alle relevanten Lebensqualitätsparameter deutlich verbessert werden (8). Dies führte 2017 zur Zulassung von Nivolumab zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereiches mit einer Progression während oder nach einer Platin-basierten Therapie (9). Nivolumab hat damit in der Secondline die Monotherapie mit Cetuximab definitiv abgelöst und einen neuen Benchmark gesetzt. Zum aktuellen Zeitpunkt kann dies auch nur für die Zweitlinientherapie postuliert werden, da unverändert in der Erstlinientherapie das EXTREME-Protokoll als Standard besteht. Hierzu laufen allerdings mehrere Studien mit Kombinationstherapien (Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, Tremelimumab), die voraussichtlich zu einer Ablösung des EXTREME-Standards führen könnten. Beeindruckend ist die Länge der bislang beobachteten stabilen partiellen bzw. kompletten Remissionen unter Therapie. Der Blick bei r/m HNSCC ändert sich im Kontext der Immun-Checkpoint-Inhibitoren von dem Postulat des Erfolgsparameters Tumorfreiheit hin zu der Beobachtung „Stabilisierung mit Resttumor“ über deutlich längere Zeitspannen als bei der bisherigen Chemotherapie bekannt.
 
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