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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Dezember 2016

Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC)

H. Rexer, M. Graefen.

Phase-II-Studie zu Pembrolizumab (MK-3475) bei mit einer Chemotherapie vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) (KEYNOTE-199) – Studie AP 93/16 der AUO.

Die Therapie von urologischen Tumoren mit sogenannten Checkpoint-Inhibitoren ist z.B. beim Einsatz gegen das Harnblasenkarzinom und das Nierenzellkarzinom sehr erfolgreich. Bislang fehlen jedoch Studien zur Wirkung solcher Checkpoint-Inhibitoren beim Einsatz gegen das Prostatakarzinom. Die KEYNOTE-199-Studie prüft deshalb die Monotherapie mit Pembrolizumab in 3 unterschiedlichen Kohorten:
- Kohorte 1 umfasst PD-L1-positive Patienten mit nach RECIST 1.1 messbaren Tumoren (ca. 100 Patienten)
- Kohorte 2 umfasst PD-L1-negative Patienten mit nach RECIST 1.1 messbaren Tumoren (ca. 100 Patienten)
- Kohorte 3 umfasst Patienten mit nach RECIST 1.1 nicht messbaren Tumoren, aber vorliegenden Knochenmetastasen (ca. 50 Patienten).

Die Messbarkeit der Tumoren nach RECIST sowie die PD-L1-Expression werden zentral bestimmt. Alle Patienten müssen ein metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom nach Docetaxel-haltiger Vortherapie aufweisen.

In allen Kohorten erfolgt eine Monotherapie mit 200 mg Pembrolizumab i.v. alle 3 Wochen bis eine Tumorprogression oder ein unzumutbares unerwünschtes Ereignis auftritt oder eine Therapiedauer von ca. 2 Jahren (35 Gaben) erreicht ist. Weitere Gründe für das Beenden der Studienteilnahme sind Non-Compliance des Patienten, Auftreten einer interkurrierenden Erkrankung, die die weitere Behandlung verhindert, Widerruf des Patienten oder Herausnahme des Patienten durch den Prüfer. Wurde die Therapie nach 35 Infusionen aus anderen Gründen als einer Tumorprogression oder Unverträglichkeit der Therapie beendet, so kann bei radiographisch auftretender Tumorprogression eine Fortführung der Therapie über ca. 1 Jahr (17 Anwendungen) erfolgen. Gleiches gilt, wenn die Behandlung bei kompletter Remission abgesetzt wurde, wobei hier mindestens 8 Infusionen, davon 2 nach Feststellung der Remission, verabreicht sein müssen.

Hauptziel der 1-armigen, offenen Phase-II-Studie ist die objektive Remissionsrate (ORR) nach RECIST 1.1 und die Remissionsdauer (DOR) nach PCWG3-modifzierten RECIST 1.1 für Patienten mit messbarer Metastasierung (Kohorte 1 und 2). Nebenziele sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Pembrolizumab sowie die Tumorwachstumskontrollrate (DCR), das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS) gemäß PCWG3-modifizierten RECIST 1.1, die PSA-Ansprechrate, die Zeit bis PSA-Progression sowie das Gesamtüberleben (alle Kohorten). Ein begleitendes Biomarker-Programm aus Blut- und Tumorproben ergänzt die Studie.

Die Studie startete im Sommer 2016 und soll bis November 2017 ca. 250 Patienten einschließen. In Deutschland nehmen 6 Zentren an der Studie teil (Abb. 1), hier sollen ca. 15 Patienten eingeschlossen werden. Für Patientenzuweisungen kontaktieren Sie bitte ein nahegelegenes teilnehmendes Zentrum (Tab. 1). Für eine Vorauswahl der Patienten beachten Sie bitte die folgenden Ein- und Ausschlusskriterien:

 

Tab. 1: Teilnehmende Studienzentren.

Teilnehmende Zentren

Dresden

Prof. Dr. Dr. Manfred Wirth, Tel.: 0351/458-24 47,
E-Mail: manfred.wirth@uniklinikum-dresden.de

Düsseldorf

Prof. Dr. Anja Lorch, Tel.: 0211/811-81 38,
E-Mail: anja.lorch@uni-duesseldorf.de

Lübeck

Prof. Dr. Axel Merseburger, Tel.: 0451/500-43 601,
E-Mail: axel.merseburger@uksh.de

München

Prof. Dr. Christian Gratzke, Tel.: 089/44 00-73 529,
E-Mail: Christian.Gratzke@med.uni-muenchen.de

Nürtingen

Dr. Susan Feyerabend, Tel.: 0170/38 09 233,
E-Mail: praxis@studienurologie.de

Tübingen

Prof. Dr. Arnulf Stenzl, Tel.: 07071/29-86 613,
E-Mail: urologie@med.uni-tuebingen.de



 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.



Einschlusskriterien

- Einverständnis zur Studienteilnahme
- Alter ≥ 18 Jahre
- Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata ohne kleinzellige Histologie
- Gemäß RECIST 1.1 messbares Prostatakarzinom in CT oder MRT (Kohorten 1 und 2) oder in der Ganzkörper-Knochenszintigraphie sichtbare Knochenmetastasen in Abwesenheit eines gemäß RECIST 1.1 messbaren Tumors (Kohorte 3), jeweils laut zentralem Befunder. Der Tumor muss entweder gestreut haben oder lokal begrenzt, jedoch inoperabel und nicht für eine Behandlung mit definitiver Absicht zugänglich sein
- Bereitstellung von Tumorgewebe aus einem frischen Biopsat oder einer archivierten Probe, entnommen aus einem nicht bestrahlten Areal
- Vorbehandlungen:
    a. Mindestens eine zielgerichtete endokrine Therapie
    b. Mindestens ein Docetaxel-haltiges Chemotherapie-Schema/eine Docetaxel-haltige Chemotherapie-Linie
    c. Höchstens 2 Chemotherapieschemata
    d. Höchstens 3 Schemata/Linien der genannten Behandlungen (Chemotherapie und zielgerichtete endokrine Therapie)
- Dokumentierter Progress des Prostatakarzinoms binnen 6 Monaten vor dem Screening, durch den Prüfer anhand eines der Folgenden beurteilt:
    a. PSA-Progression, definiert als Anstieg des PSA-Spiegels bei mindestens 3 Messungen in mindestens 1-wöchigen Abständen, wobei der PSA-Wert beim Screening ≥ 2 ng/ml betragen haben sollte
    b. Radiographische Progression im Knochen- oder Weichgewebe, mit oder ohne PSA-Progression
- Fortbestehende Androgenablation mit Serumtestosteron < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Bei Patienten, die mit LHRH-Agonisten behandelt werden (Patienten ohne Orchiektomie), muss diese Therapie mindestens 4 Wochen vor der ersten Anwendung der Studienbehandlung eingeleitet worden sein und während der gesamten Studienteilnahme fortgeführt werden
- Bei Patienten unter einer Therapie zur Minderung der Knochenresorption (u.a. mit Bisphosphonaten oder RANKL-Inhibitoren) muss die Dosierung vor der ersten Anwendung der Studienbehandlung seit mindestens 4 Wochen stabil eingestellt sein
- ECOG-Performance-Status  0, 1 oder 2
- Bei zeugungsfähigen Patienten: Bereitschaft zur Anwendung einer zulässigen Empfängnisverhütungsmethode s. Protokoll, und zwar von der ersten Anwendung der Studienbehandlung bis 120 Tage über die letzte Anwendung der Studienbehandlung hinaus (Anmerkung: Sexuelle Abstinenz ist zulässig, sofern es sich hierbei um die vom Patienten bevorzugte und auch sonst praktizierte Empfängnisverhütungsmethode handelt).
- Angemessene Organfunktion s. Protokoll. Sämtliche Screening-Laboruntersuchungen sind innerhalb von 10 Tagen vor Therapiebeginn durchzuführen.


Ausschlusskriterien

- Teilnahme an einer klinischen Prüfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studieninfusion
- Diagnostizierte Immunschwäche oder aktuelle Anwendung systemischer Steroide oder anderer immunsuppressiver Therapien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Anwendung der Studienbehandlung
- Vorbehandlung mit einem antitumoralen monoklonalen Antikörper (mAk) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung der Studienbehandlung oder noch nicht vollständig (d.h. auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand) abgeklungenes, durch einen mehr als 4 Wochen zuvor angewendeten mAk hervorgerufenes unerwünschtes Ereignis
- Vorbehandlung mit Chemotherapie, zielgerichtetem chemisch definierten Arzneimittel oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung der Studienbehandlung oder noch nicht vollständig (d.h. auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand) abgeklungenes, durch ein zuvor angewendetes Arzneimittel bedingtes unerwünschtes Ereignis
- Bekanntes Vorliegen einer weiteren, in den letzten 3 Jahren progredienten oder aktiv behandelten malignen Erkrankung. Ausnahmen: Basalzellkarzinom der Haut, potenziell kurativ behandeltes Plattenepithelkarzinom der Haut
- Bekanntes Vorliegen von aktiven ZNS-Metastasen und/oder einer Meningitis carcinomatosa. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (d.h. bei der ersten Anwendung der Studienbehandlung seit mindestens 4 Wochen keine Hinweise auf Progress in der Bildgebung und Abklingen sämtlicher neurologischer Symptome auf den Ausgangszustand), keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vorliegen und bei der ersten Anwendung der Studienbehandlung seit mindestens 7 Tagen keine Steroide angewendet wurden. Dies gilt jedoch nicht für die Meningitis carcinomatosa, die unabhängig von der klinischen Stabilität ein Ausschlusskriterium darstellt
- Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung mit Notwendigkeit einer systemischen Behandlung innerhalb der letzten 2 Jahre (d.h. Anwendung von Basistherapeutika, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Substitutionstherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidsubstitution bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung
- Anamnestisch bekannte oder aktuelle Hinweise auf Erkrankungen, Therapien oder auffällige Laborwerte, die die Studienergebnisse verfälschen oder eine über die gesamte klinische Prüfung andauernde Studienteilnahme des Patienten gefährden könnten oder aufgrund derer die Studienteilnahme nach Ansicht des behandelnden Prüfers nicht das Beste für den Patienten wäre
- Frühere Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung zu Pembrolizumab (MK-3475) oder Vorbehandlung mit einem Antikörper gegen PD-1, PD-L1 oder PD-L2, einschließlich Ipilimumab oder sonstiger Antikörper oder Wirkstoffe, die spezifisch auf Signalwege der T-Zell-Kostimulation oder der Immunregulation abzielen.
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