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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2013

Personalisierte Therapie bei kolorektalen Tumoren: Vor Panitumumab-Therapie auf RAS-Mutationen testen

Patienten mit metastasiertem kolorekalen Karzinom (mCRC), die mit Panitumumab (Vectibix®) behandelt werden, lassen sich ab sofort noch genauer stratifizieren. Dies ermöglicht der neue, positiv prädiktive Biomarker NRAS. Im Juli wurde die Zulassung des monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpers entsprechend geändert.

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"Panitumumab ist ein Meilenstein auf dem Weg zur personalisierten Medizin für Patienten mit kolorektalem Karzinom. Die Behandlung erfolgt heute nach einer differenzierten Biomarkeranalyse, durch die gezielt die Patienten mit RAS-Wildtyp identifiziert werden, die am meisten von der Therapie profitieren können", betonte Prof. Manfred Dietel, Berlin. Bis vor kurzem war Panitumumab noch zugelassen für die Behandlung von mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp. Denn in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie erzielten mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp ein signifikant besseres medianes progressionsfreies Überleben (PFS) als Patienten mit mutiertem KRAS (p<0,0001) (1).

Mitglieder der RAS-Familie

Doch neben KRAS gehört auch NRAS zur RAS-Familie, welche eine wichtige Rolle bei der Signalkaskade innerhalb der Zelle spielt, die durch Aktivierung des EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) an der Zelloberfläche ausgelöst wird. Nach den Erläuterungen von Dietel können Mutationen im KRAS-Gen die proliferativen Effekte von KRAS und Mutationen im NRAS-Gen die Apoptose-hemmenden Effekte von NRAS konstitutiv aktivieren, was die Wirksamkeit einer Therapie beeinträchtigt, die außerhalb der Zelle die Aktivierung des EGFR verhindert.

So ist bei etwa 40% der mCRC-Patienten eine Mutation der Codons 12 oder 13 im Exon 2 des KRAS-Gens zu finden, auf die bislang getestet wurde. Laut Dietel sind jedoch inzwischen weitere Mutationen in den Exons 3 und 4 von KRAS sowie in den Exons 2 und 3 von NRAS bekannt. Daher wird das Fehlen dieser 5 Mutationen heute als RAS-Wildtyp bezeichnet.

Besseres Abschneiden bei RAS-Wildtyp

Die klinische Relevanz des RAS-Wildtyps für die Wirksamkeit von Panitumumab sei durch 5 Studien belegt, erklärte PD Dr. Diana Lüftner, Berlin. So zeigte sich beispielsweise in der Phase-III-Studie PRIME in der Erstlinientherapie bezüglich des medianen PFS beim RAS-Wildtyp eine stärkere Überlegenheit von Panitumumab plus FOLFOX gegenüber FOLFOX allein (10,1 vs. 7,9 Monate, Hazard Ratio (HR)=0,72; p<0,004) als beim KRAS-Wildtyp (9,6 vs. 8,0 Monate, HR=0,80; p=0,02) (2). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag in der RAS-Wildtyp-Gruppe in den beiden Therapiearmen bei 26,0 vs. 20,2 Monaten (HR=0,78; p=0,04) (2). "Ein Zugewinn von 6 Monaten in dieser Situation ist viel", betonte Lüftner. Bei Patienten mit mutiertem RAS waren das PFS und das OS unter der Kombinationstherapie sogar verkürzt.

Neben der PRIME- zeigte auch die PEAK-Studie ein besseres Abschneiden in der RAS- als in der KRAS-Wildtyp-Gruppe: Panitumumab + FOLFOX erzielte in der Erstlinie im Vergleich zu Bevacizumab + FOLFOX in der RAS-Gruppe ein medianes OS von 34,2 vs. 24,3 Monaten (HR=0,62; p=0,009), in der RAS-Gruppe lag es hingegen bei 41,3 vs. 28,9 Monaten (HR=0,63; p=0,058) (3). "Ein Überlebensbenefit von 12 Monaten ist sehr schön, doch die Fallzahlen waren klein", so Lüftner. Bei RAS-mutierten Patienten zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen (3).

RAS-Testung in zertifizierten Zentren

Neben den rund 40% Patienten mit KRAS-Mutation im Exon 2 würden rund 17% der Patienten Mutationen in den anderen untersuchten RAS-Genen aufweisen, dies sei eine Verbesserung in Richtung Spezifizierung der Behandlung, erklärte Dietel. Vor diesem Hintergrund ist inzwischen vor Beginn der mCRC-Therapie mit Panitumumab eine Überprüfung der RAS-Gene vorgeschrieben. Dietel empfahl, diese von zertifizierten Zentren durchführen zu lassen, da die Untersuchung anspruchsvoll ist. Eine entsprechende Liste findet sich auf der Website der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (www.dgp-berlin.de).

Nach Ansicht von Prof. Christine Sers, Berlin, stellt diese Entwicklung vermutlich nur einen Zwischenschritt dar, weil bereits weitere Mutationen identifiziert wurden, die bei kolorektalen Tumoren vorliegen können. Aus diesem Grund evaluiert das Institut für Pathologie der Berliner Charité derzeit einen Chip, der gezielt dafür entwickelt wurde, im Rahmen des so genannten Next Generation Sequencing (NGS) eine Vielzahl von Mutationen beim CRC zu testen.

pe

MediaDialog "Biomarker 2.0: Panitumumab bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp", Berlin, 17.09.2013; Veranstalter: Amgen GmbH


Literaturhinweise:
(1) Amado RG, et al. J Clin Oncol. 26(10):1626-34, 2008.
(2) Douillard JY, et al. N Engl J Med. 369:1023-34, 2013.
(3) Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 31 (Suppl; Abstr 3631), 2013.

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