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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Dezember 2015

Perineurale Invasion und neuroepitheliale Interaktion beim Prostatakarzinom

E.-M. Lausenmeyer, B. Rosenhammer, J. Bründl, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Klinik für Urologie der Universität Regensburg.

Das Prostatakarzinom stellt das häufigste urologische Malignom dar. Der natürliche Verlauf kann sich, abhängig von der Aggressivität des Tumors, erheblich unterscheiden. Die folgende Übersicht soll die Rolle der perineuralen Invasion und neuroepithelialen Interaktion für die Ausbreitung des Tumors erläutern. Des Weiteren soll die klinische Bedeutung der perineuralen Invasion beleuchtet werden.

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Das Prostatakarzinom stellt in Deutschland die häufigste Krebserkrankung und die dritthäufigste Krebstodesursache bei Männern dar (1). Auch die Inzidenz hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Der natürliche Verlauf der Erkrankung variiert jedoch erheblich. Bei einem Großteil der Patienten nimmt die Krankheit einen eher schleichenden Verlauf, wohingegen aggressive Formen des Tumors Morbidität und Tod bedingen. Die besondere Herausforderung in der Therapie des Prostatakarzinoms besteht darin, die auf jeden Patienten individuell abgestimmte Therapieform zu finden. Bereits mehrere Studien beschäftigten sich daher damit, Mechanismen des Fortschreitens der Erkrankung und der Metastasierungswege aufzudecken.


Perineurale Invasion

Neben der bereits bekannten hämatogenen und lymphogenen Tumorzellaussaat rückte in den letzten Jahrzenten die perineurale Invasion (PNI) in den Mittelpunkt der Diskussion. Die PNI wurde bereits im 19. Jahrhundert an Tumoren im Kopf- und Halsbereich beschrieben. Die ursprüngliche Definition „tumor cells invasion in, around and through nerves“ wurde inzwischen überarbeitet, sodass heutzutage jeglicher Nachweis einer Tumorzelle innerhalb der drei Nervenscheidenschichten als PNI bezeichnet wird (2, 3). Beim Prostatakarzinom kann diese relativ häufig nachgewiesen werden und gilt nach aktuellem Kenntnisstand als wichtigste Route der extraprostatischen Ausbreitung (4). Bereits der Nachweis einer PNI in der Prostatastanzbiopsie stellt einen unabhängigen Prognosefaktor für die extraprostatische Ausbreitung sowie das Vorliegen eines fortgeschrittenen Erkrankungsstadiums dar (3, 5). Obwohl eine PNI regelmäßig in Prostatakarzinomen nachgewiesen werden kann, ist bislang wenig über ihren genauen Mechanismus bekannt. Lange Zeit wurde hierbei von einem sog. Weg des geringsten Widerstands („low resistance pathway“) ausgegangen: Die Tumorzellen könnten sich entlang der prostatischen Nerven direkt in extraprostatisches Gewebe ausbreiten (6). Elektronenmikroskopische Studien konnten diese Hypothese auf ultrastruktureller Ebene widerlegen. Ein der PNI zugrunde liegender lymphogener Mechanismus konnte bei fehlendem Nachweis jeglicher Lymphgefäße innerhalb der Nervenhüllen ebenso ausgeschlossen werden (3, 6).


Neuroepitheliale Interaktion

Jüngere Zellkulturstudien weisen jedoch auf eine sehr viel komplexere, aktive und reziproke Interaktion zwischen Tumorzellen und Nerven hin. Experimentelle in vitro Modelle konnten hierbei neben einer Migration von Krebszellen entlang von Axonen in Richtung der neuralen Ganglionzellen auch ein Wachstum von Axonen in Richtung der Prostatakarzinomzellen nachweisen (7). Da Prostatagewebe eine nicht unerheblich neuroendokrine Komponente besitzt, erscheint die lokale Ausbreitung des Prostatakarzinoms entlang vorhandener Nervenbahnen als logische Schlussfolgerung. Für ein genaueres Verständnis dieser komplexen Interaktionen sind detaillierte Untersuchungen zum Microenvironment unerlässlich. Einige Studien konnten zeigen, dass Prostatakarzinomzellen in PNI-Arealen einen Überlebens- und Wachstumsvorteil im Vergleich zu Prostatakarzinomzellen in PNI-fernen Prostatabereichen erlangen (8-10). Ebenso scheint das reaktive prostatische Stromagewebe die neuroepitheliale Interaktion sowie die Tumorausbreitung zu unterstützen (11-13). Im Jahr 2008 wurde durch die Arbeitsgruppe um Ayala erstmals über tumorinduzierte Axogenese berichtet und diese als erster Schritt auf dem Weg zur extraprostatischen Ausbreitung angesehen (14). Nichtsdestotrotz stellt sich die Frage, ob es sich bei der tumorinduzierten Axogenese um einen essentiellen Schritt für die weitere Tumorprogression oder lediglich um eine einfache Koinzidenz handelt. Anatomische Studien zur kapsulären Nervenverteilung konnten allerdings eine erhöhte Anzahl an kapsulären Nerven in tumorbefallenen Sektoren im Vergleich zu korrespondierenden tumorfreien Prostataarealen nachweisen (15). Ein genaueres Verständnis der der PNI zugrunde liegenden Mechanismen ist für die Entwicklung gezielter Therapiestrategien essentiell. Zukünftige Therapieansätze könnten auf die gezielte Inhibition dieser neuroepithelialen Interaktionen abzielen und somit den Tumorprogress hinauszögern (16).


Bedeutung der perineuralen Invasion im klinischen Alltag

Die klinische Bedeutung der perineuralen Invasion wird weiterhin bezüglich unterschiedlicher Aspekte diskutiert. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass der Nachweis einer PNI in der Prostatastanzbiopsie mit einem erhöhten Risiko für ein lokal fortgeschrittenes Stadium im Sinne einer extraprostatischen Ausbreitung vergesellschaftet ist (3, 5, 17, 18). Darüber hinaus scheint die perineurale Invasion in der Prostatastanzbiopsie mit einem schlechteren onkologischen Outcome sowie einer erhöhten prostatakarzinomspezifischen Mortalität einherzugehen (19).

In einer aktuellen Studie von Ristau et al. war der PNI-Nachweis im Rahmen der Prostatabiopsie mit einem erhöhten Risiko für ein biochemisches Rezidiv assoziiert. Ein erhöhtes Risiko für positive Schnittränder konnte in dieser Studie nicht bestätigt werden, sodass die Präsenz einer PNI in der Prostatastanzbiopsie kein generelles Ausschlusskriterium für ein nerverhaltendes Vorgehen bei der radikalen Prostatektomie darstellen sollte (20). Im Gegensatz dazu stellt der Nachweis einer PNI im endgültigen Prostatektomiepräparat für den Patienten in einem großen Patientenkollektiv in der Arbeitsgruppe um Reeves et al. in der multivariaten Analyse kein erhöhtes Risiko für ein biochemisches Rezidiv dar (21).

Prätherapeutisch sollte insbesondere bei Patienten mit ausgeprägter Perineuralscheideninfiltration in der Stanzbiopsie eine adäquate Umfelddiagnostik durchgeführt werden, nachdem die PNI in einer aktuellen Studie zudem als relevanter Risikofaktor für das Vorliegen einer ossären Metastasierung identifiziert werden konnte (11-fach erhöhtes Risiko) (22).

Neben den etablierten Therapieverfahren findet die Active Surveillance beim Niedrigrisiko-Prostatakarzinom in den letzten Jahren vermehrte Akzeptanz. Bei Patienten, welche sich für die Teilnahme an einem Active-Surveillance-Programm qualifizieren, ist der Nachweis einer Perineuralscheideninfiltration in der initialen Prostatastanzbiopsie mit einem signifikant höheren Risiko für einen Tumorprogress in der Kontrollbiopsie assoziiert (23). Das Vorhandensein einer PNI sollte daher bei der Identifizierung geeigneter Patienten für die Active Surveillance sowie in der individuellen Beratung dieser Patienten zukünftig vermehrt berücksichtigt werden.

Insgesamt nimmt die Perineuralscheideninfiltration eine zentrale Rolle im Rahmen der Progression des Prostatakarzinoms ein. Weitere Untersuchungen zum genaueren Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen sind daher von entscheidender Bedeutung zur Etablierung gezielter Therapieansätze.

 

 

Eva-Maria Lausenmeyer

Eva-Maria Lausenmeyer

Caritas-Krankenhaus St. Josef
Universität Regensburg
Klinik für Urologie
Landshuter Str. 65
93053 Regensburg

Tel.: 0941/782 3511
E-Mail: eva-maria.lausenmeyer@ukr.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



E.-M. Lausenmeyer, B. Rosenhammer, J. Bründl, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Klinik für Urologie der Universität Regensburg

Prostate cancer is the most frequent urological tumour entity. Natural course of the disease differs significantly, depending on the aggressiveness of the tumour. The following summary highlights the role of perineural invasion and neuroepithelial interaction for spreading of the tumour. Furthermore, we comment on the clinical relevance of perineural invasion.



Keywords: prostate cancer, perineural invasion, neuroepithelial interaction

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Robert-Koch-Institut.
(2) Howard DR, Batsakis JG. Hodgkin‘s disease: contemporary classification and correlates. Ann Otol Rhinol Laryngol 1985;94:220-1.
(3) Liebig C, Ayala G, Wilks JA et al. Perineural invasion in cancer: a review of the literature. Cancer 2009;115:3379-91.
(4) Villers A, McNeal JE, Redwine EA et al. The role of perineural space invasion in the local spread of prostatic adenocarcinoma. J Urol 1989;142:763-8.
(5) de la Taille A, Katz A, Bagiella E et al. Perineural invasion on prostate needle biopsy: an independent predictor of final pathologic stage. Urology 1999;54:1039-43.
(6) Hassan MO, Maksem J. The prostatic perineural space and its relation to tumor spread: an ultrastructural study. Am J Surg Pathol 1980;4:143-8.
(7) Ayala GE, Wheeler TM, Shine HD et al. In vitro dorsal root ganglia and human prostate cell line interaction: redefining perineural invasion in prostate cancer. Prostate 2001;49:213-23.
(8) Ayala GE, Dai H, Ittmann M et al. Growth and survival mechanisms associated with perineural invasion in prostate cancer. Cancer Res 2004;64:6082-90.
(9) Yang G, Wheeler TM, Kattan MW et al. Perineural invasion of prostate carcinoma cells is associated with reduced apoptotic index. Cancer 1996;78:1267-71.
(10) Fromont G, Godet J, Pires C et al. Biological significance of perineural invasion (PNI) in prostate cancer. Prostate 2012;72:542-8.
(11) Barron DA, Rowley DR. The reactive stroma microenvironment and prostate cancer progression. Endocr Relat Cancer 2012;19:R187-204.
(12) Tuxhorn JA, Ayala GE, Rowley DR. Reactive stroma in prostate cancer progression. J Urol 2001;166:2472-83.
(13) Cornell RJ, Rowley D, Wheeler T et al. Neuroepithelial interactions in prostate cancer are enhanced in the presence of prostatic stroma. Urology 2003;61:870-5.
(14) Ayala GE, Dai H, Powell M et al. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer. Clin Cancer Res 2008;14:7593-603.
(15) Brundl J, Schneider S, Weber F et al. Computerized quantification and planimetry of prostatic capsular nerves in relation to adjacent prostate cancer foci. Eur Urol 2014;65:802-8.
(16) Ding Y, He D, Florentin D et al. Semaphorin 4F as a critical regulator of neuroepithelial interactions and a biomarker of aggressive prostate cancer. Clin Cancer Res 2013;19:6101-11.
(17) Gorin MA, Chalfin HJ, Epstein JI et al. Predicting the risk of non-organ-confined prostate cancer when perineural invasion is found on biopsy. Urology 2014;83:1117-21.
(18) Cozzi G, Rocco BM, Grasso A et al. Perineural invasion as a predictor of extraprostatic extension of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Scand J Urol 2013;47:443-8.
(19) Saeter T, Bogaard M, Vlatkovic L et al. The relationship between perineural invasion, tumor grade, reactive stroma and prostate cancer-specific mortality: A clinicopathologic study on a population-based cohort. Prostate 2015.
(20) Ristau BT, Tomaszewski JJ, Chen YF et al. Prostate biopsy perineural invasion is not independently associated with positive surgical margins following radical retropubic prostatectomy. World J Urol 2015;33:1269-74.
(21) Reeves F, Hovens CM, Harewood L et al. Does perineural invasion in a radical prostatectomy specimen predict biochemical recurrence in men with prostate cancer? Can Urol Assoc J 2015;9:E252-5.
(22) Ciftci S, Yilmaz H, Ciftci E et al. Perineural invasion in prostate biopsy specimens is associated with increased bone metastasis in prostate cancer. Prostate 2015;75:1783-9.
(23) Cohn JA, Dangle PP, Wang CE et al. The prognostic significance of perineural invasion and race in men considering active surveillance. BJU Int 2014;114:75-80.

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