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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. September 2016

Pembrolizumab beim Melanom: Klinische Daten und klinischer Alltag

Aktuelle klinische Daten zu Pembrolizumab (Keytruda®) beim metastasierten Melanom, Herausforderungen im klinischen Alltag nach Zulassung des Checkpoint-Inhibitors zur Melanomtherapie sowie das Therapiemanagement standen im Fokus des MSD-Mittagssymposiums im Rahmen der 25. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie in München.
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Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel, betonte die sehr gute Qualität der Remissionen mit Pembrolizumab, die sich in der KEYNOTE-001-Studie in der Remissionsdauer widerspiegeln. Eingeschlossen waren in die Melanomkohorte 655 Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom. Sie wiesen eine Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST 1.1 von 33% auf. Zum Zeitpunkt der Auswertung wurde bei 73% der Patienten eine Ansprechdauer von mindestens 2 Jahren beobachtet. Die 3-Jahres-Überlebensrate unter Pembrolizumab liegt bei 40%. Das mediane Gesamtüberleben beträgt 24,4 Monate in der gesamten Gruppe, das der therapienaiven Patienten 32,2 Monate. Die mediane Ansprechdauer wurde bislang noch nicht erreicht (Spanne 1,3+ Monate bis 38,8+ Monate). Bei 59 der 61 Patienten mit einer kompletten Remission (CR) war die Remission nach Therapiestopp weiter anhaltend, berichtete Hauschild.

KEYNOTE-006 war die erste Studie beim metastasierten Melanom, in der eine neue Substanz nicht gegen Chemotherapie, sondern gegen Ipilimumab verglichen wurde, so Hauschild. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 bzw. 3 Wochen oder 4 Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278).

Auch hier zeigte sich eine sehr gute Dauer der Remissionen, die mit Pembrolizumab etwa 3x so hoch waren wie mit Ipilimumab (ORR=36,9 bzw. 36,1% vs. 13,3%). 2 Jahre nach Behandlungsbeginn mit Pembrolizumab in der Dosierung 10 mg/kg alle 2 bzw. alle 3 Wochen waren 55,1% bzw. 55,3% der Patienten noch am Leben im Vergleich zu 43% unter Ipilimumab (HR=0,68; p=0,0008 bzw. HR=0,68; p=0,0008). Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde unter Pembrolizumab nicht erreicht. Unter Ipilimumab betrug das mediane OS 16,0 Monate. Nach 2 Jahren waren ca. 31,2% bzw. 27,8% der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg (alle 2 bzw. alle 3 Wochen) noch am Leben und progressionsfrei vs. 13,5% der Patienten unter Ipilimumab (HR:=0,61; p<0,0001 für beide Gruppen). Zu berücksichtigen bei der Bewertung der Ergebnisse ist, dass jeder Patient, der unter Ipilimumab progredient wurde, Pembrolizumab erhalten hatte, hob Hauschild hervor.

Das längste Follow-up einer Anti-PD-1-Antikörpertherapie hat die Phase-I-Dosiseskalationsstudie CA209-003 mit Nivolumab-Monotherapie, die ebenfalls auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung präsentiert wurde. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 34%, das heißt, etwa ein Drittel der Patienten überlebt 5 Jahre. „Damit sind wir an einer neuen Hürde angekommen“, so Hauschild.

Mit der Kombination aus Pembrolizumab (2 mg/kg q3w bis zu 24 Monate) und niedrig dosiertem Ipilimumab (1 mg/kg q3w x 4 Dosen) könnte die Messlatte noch höher gelegt werden. In der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-029 wurde eine Ansprechrate von 56% erzielt.

„Es gibt große Fortschritte in der Melanomtherapie, dennoch viel Raum für Weiterentwicklungen“, betonte Hauschild, „denn etwa die Hälfte der Patienten profitiert von der Therapie, die andere Hälfte nicht“.


Klinischer Alltag

Dr. Christoffer Gebhardt, Mannheim, verdeutlichte anhand von 3 Fallbeispielen die wichtigsten Fragen, die sich in der klinischen Praxis nach Zulassung der anti-PD-1-Antikörper stellen: Wann soll die Therapie beendet werden (bei einer kompletten Remission?), wann sind PD-1-Blocker eine Erstlinientherapie bei BRAF-mutierten Patienten, welches sind absolute Kontraindikationen und was ist beim Nebenwirkungsmanagement zu beachten?

„Wir kennen das Spektrum der Nebenwirkungen und das Nebenwirkungsmanagement“, sagte Dr. Katharina Kähler, Kiel. Offen seien noch die Frage, welche vorherige Autoimmunität eine Kontraindikation darstellt sowie die Frage nach dem optimalen Therapiemonitoring. Die „IRAEs“ (immune related adverse events) bei CTLA-4-Antikörpern sind Hypophysitis, Colitis, Hepatitis und Hautnebenwirkungen. Das Nebenwirkungsspektrum der Anti-PD-1- und PD-L1-Antikörper ist fast identisch – mit hinzu kommen jedoch noch Fatigue und Pneumonitis als mögliche AEs.

Unter Kombinationstherapie sind die Nebenwirkungen im Wesentlichen Ipilimumab-bedingt, erklärte Kähler. Zu beachten sei aber, dass bei Kombinationstherapie ein hoher Anteil mehrerer IRAEs gleichzeitig auftritt. Das heißt, die Zahl der Autoimmunitätsreaktionen ist erhöht. Die meisten Nebenwirkungen bilden sich unter angemessener Steroidtherapie wieder zurück, außer einer Hypophysitis, die einer lebenslangen Substitutionstherapie bedarf. Beim Nebenwirkungsmanagement gibt es ein klares Vorgehen, so Kähler: Man beginnt mit einer symptomatischen Therapie, moderate Nebenwirkungen (Grad 2-3) werden mit oralen Steroiden behandelt, schwere Nebenwirkungen (Grad 4) mit hochdosierten i.v. Steroiden und zusätzlich immunsuppressiven Medikamenten, falls sich die Symptome darunter nicht zurückbilden. Bei Patienten mit bestehender Autoimmunerkrankung muss man insgesamt in etwa einem Drittel mit einem „flare-up“ durch PD-1-Blockade innerhalb von 1-3 Monaten rechnen. Die Häufigkeit kann aber bei einzelnen Autoimmunerkrankungen unterschiedlich sein. Kähler wies darauf hin, dass es gute Materialien für die Patientenschulung gibt. Extrem wichtig sei die gute Zusammenarbeit mit den Hausärzten, betonte Kähler abschließend.
(as)
Mittagsseminar „Immuncheckpoint-Blockade beim Melanom“, 25.07.2016, München; Veranstalter: MSD
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