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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. September 2014

ADO: 11. - 13. September 2014, Frankfurt am Main

Pembrolizumab: Eine neue Entwicklung in der Immunonkologie

Pembrolizumab ist der erste Antikörper gegen PD-1 (programmed death receptor-1), der in den USA zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen wurde. Die Zulassung erfolgte im beschleunigten Verfahren. Hoffnungsvolle Schemata für die Zukunft sind Kombinationstherapien mit Anti-PD-1-Antikörpern sowie Anti-PD-1-Antikörper in der adjuvanten Melanomtherapie.

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die körpereigene Immunantwort gegen das fortgeschrittene Melanom reaktiviert, indem er die Interaktion zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Basis für die beschleunigte Zulassung von Pembrolizumab in den USA waren die vielversprechenden Ergebnisse einer Phase-1b Studie (1) und der große medizinische Bedarf (unmet medical need). Die Gesamtansprechrate in dieser Phase-1b-Studie bei 89 Patienten, die mit 2 mg/kg behandelt worden waren, betrug 24% (1 CR, 20 PR). Bei 86% (18/21) der Patienten mit objektivem Ansprechen war das Ansprechen zum Zeitpunkt der Auswertung anhaltend mit einer Dauer von 1,4 bis 8,5 Monaten. Bei 8 Patienten betrug die Ansprechdauer mindestens 6 Monate. Bei 14% (3/21) der Patienten war ein Tumorprogress aufgetreten (2,8, 2,9 bzw. 8,2 Monate nach dem initialen Ansprechen).

Nach der aktuellen S3-Leitlinie Malignes Melanom kann Patienten mit einem Primärtumor ≥ 2,0 mm und/oder Lymphknotenmetastasierung eine adjuvante Therapie mit Interferon alfa angeboten werden. Da Metaanalysen keinen signfikanten Unterschied zwischen den unterschiedlichen Interferondosierungen, Schemata und der Dauer der Interferontherapie zeigen, gibt es für die Interferon-Schemata keine klare Empfehlung mehr.
 
Den derzeitigen Therapiestandard in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms könnten einige laufende Studien verändern. Die größten Hoffnungen setzt man in der Adjuvanz auf Anti-PD-1-Antikörper, Dabrafenib plus Trametinib, Vemurafenib, Ipilimumab und die MAGE-A3-Vakzine, berichtete Prof. Axel Hauschild, Kiel. Eine EORTC-Studie mit Pembrolizumab ist in Planung.

PD-L1 ist mit Interferon hochregulierbar, und möglicherweise wird eine Anti-PD-1-Antikörpertherapie dadurch noch wirksamer, so Hauschild. Aktuell rekrutiert eine Studie, die Sicherheit und Tolerabilität von Pembrolizumab + pegyliertes Interferon alfa-2b und Pembrolizumab + Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder Nierenzellkarzinom untersucht (MK-3475-029/Keynote-29; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02089685).

Nach Anwendung von Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Ereignisse auf, wie z.B. Pneumonitis, Colitis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose und Hypothyreose. Dr. Katharina Kähler, Kiel, wies darauf hin, dass eine Hypophysitis etwas häufiger bei älteren Patienten auftritt und mit einem längeren medianen Überleben assoziiert ist. Eine Autoimmun-Colitis kann zu einer Darmperforation führen, Kähler empfahl zur Einschätzung des Colitisrisikos eine Calprotectin-Untersuchung im Stuhl. Anti-PD-1-Antikörper sind besser verträglich als z.B. Ipilimumab, dennoch müssten die Patienten mit der gleichen Wachsamkeit versorgt werden, da jede Nebenwirkung, die unter Ipilimumab auftreten kann, prinzipiell – wenn auch seltener – unter PD-1-Antikörpern möglich ist.

as

MSD-Satellitensymposium: "Neue Entwicklungen in der Immunonkologie – Melanom damals und heute." Frankfurt am Main, 12.09.2014.

Literaturhinweis:

(1) Die Zulassung von Pembrolizumab basiert auf den Daten einer Studienkohorte aus der laufenden Phase-Ib-Studie KEYNOTE-001.

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