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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Juli 2011

Pazopanib (Votrient®) bewährt sich als moderne First-line Option beim mRCC

Vor genau einem Jahr (Juni 2010) wurde Pazopanib (Votrient®), ein moderner, oraler Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) zugelassen. Damit stehen heute drei Alternativen für die Erstlinientherapie der Erkrankung zur Verfügung, die alle in etwa gleich effektiv sind. Doch welche ist in der Praxis am besten dazu geeignet, die Therapiesequenz einzuleiten? Neben der Effektivität steht die Alltagstauglichkeit im Vordergrund, damit die Behandlung möglichst lange beibehalten werden kann. Im Rahmen eines Symposiums in Klagenfurt diskutierten Experten die aktuelle Datenlage und vor allem ihre praktischen Erfahrungen im Umgang mit der Pazopanib-Therapie.
Auf dem Gebiet des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) hat sich in den letzten Jahren viel gewandelt. „Nach fast 20 Jahren ohne großen Forschritt ist seit 2006 mit der Einführung zielgerichteter Substanzen endlich Bewegung in die Therapie gekommen“, erläuterte Dr. Wolfgang Loidl, Leiter der Abteilung für Urologie am Krankenhaus der barmherzigen Schwestern in Linz. Heute stehen drei in der First-line zugelasse Therapiemöglichkeiten und weitere drei für die Rezidivtherapie zur Verfügung. „Wir haben heute theoretisch 32.000 Möglichkeiten, diese unterschiedlich in Reihe einzusetzen. Wir müssen nicht alle Patienten über einen Kamm scheren“, sagte der Experte und forderte dazu auf, jedem Patienten die für ihn am besten geeignete Therapie anzubieten. Wie diese auszuwählen ist, richtet sich nach dem individuellen Ziel und den vorhandenen Möglichkeiten.

Pazopanib – moderner TKI mit überzeugendem therapeutischen Index

Vergleicht man die VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitoren auf der Basis von in-vitro-Daten, so fällt auf, dass das Rezeptorprofil und die Hemmqualität unterschiedlich sind. Obwohl es bei den Tyrosinkinase-Inhibitoren einerseits Klasseneffekte hinsichtlich der Nebenwirkungen z.B. arterielle Hypertonie gibt, sind andere in Häufigkeit und Schweregrad durchaus unterschiedlich [1, 2, 3, 4]. VEGFR-2 ist der Hauptmediator bei der VEGF-induzierten Angiogenese [1] und die Affinität von Pazopanib zu diesem ist ca. sechsmal höher als bei Sunitinib (zu ersehen an der geringeren Konzentration von 8 nM für Pazopanib vs. 51 nM für Sunitinib) [2, 3], während die Affinität von Pazopanib zu FLT3 ca. 350mal geringer ist als bei Sunitinib [4] (Abb.1).

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Abb. 1: In vitro Rezeptoraffinität von Pazopanib und Sunitinib.

Diese FLT3-Kinase ist aktiv an der Regulierung und Differenzierung von hämatopoetischen Progenitorzellen beteiligt [4], was der Grund für die unter Pazopanib beobachtete, vergleichsweise geringe Hämatotoxizität sein könnte (laut Fachinformation bezogen auf alle Grade: Leukopenie 14%, Neutropenie 17%, Thrombozytopenie 25%). Ebenso war die Fatigue mit 24% (alle Grade) gering ausgeprägt.

Pazopanib in den Leitlinien

Erfreulicherweise wurden die in den Studien erarbeiteten evidenzbasierten Ergebnisse mit Pazopanib sehr schnell in die Leitlinien von Netzwerken und Fachgesellschaften übernommen. Sowohl die Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) der USA [5], als auch die Leitlinien der Europäischen Krebsgesellschaft ESMO [6] und der EAU [7] (Tab. 1) führen Pazopanib laut Zulassungstext als empfohlene Erst- und Zweitlinien-Option in ihren aktuellen Versionen.

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Tab. 1: Empfehlungen der EAU 2010 für das mRCC.

Pazopanib erhielt des Weiteren im Dezember 2010 als zweite systemische Monosubstanz eine positive Empfehlung des britischen National Institute of Clinical Excellence (NICE) für die Erstlinientherapie des mRCC [8].

Effektivität der Erstlinien-Optionen beim mRCC ist vergleichbar

Somit stehen zurzeit mit Pazopanib, Bevacizumab/IFN und Sunitinib drei Optionen für die Erstlinientherapie von Patienten mit gutem und intermediären Risiko bei mRCC zur Verfügung, die laut Loibl in ihrer Effektivität recht gut vergleichbar sind [7].

Alle drei Substanzen zeigen in den jeweiligen Zulassungsstudien einen ähnlichen, hochsignifikanten Vorteil für das progressionsfreie Überleben (Abb. 2) und das Ansprechen [9, 10, 11].

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Abb. 2: Progressionsfreies Überleben verschiedener Erstlinien-Optionen bei mRCC in deren Zulassungsstudien (keine direkten Vergleichsstudien).

Ein signifikanter Überlebensvorteil konnte jedoch in keiner der drei Studien gefunden werden, was Loibl durch den Crossover-Effekt erklärte. Dies zeigte sich z.B. in der Pazopanib-Zulassungsstudie: 66% der Placebo-Patienten erhielten nach Progress eine aktive Therapie, 54% davon wechselten in die Pazopanib-Gruppe, wobei bei einigen Patienten der Wechsel bereits nach 6 Wochen stattfand. Auf Grund dieses häufigen und z.T. sehr frühen Crossovers wurde eine zusätzliche korrigierende, diese Bias bereinigende Analyse durchgeführt [12]. So zeigte die IPCW-Analyse (Inverse Probability of Censoring Weighted) eine 50%ige Reduktion des Sterberisikos unter Pazopanib im Vergleich zu Placebo (p=0,002).

Lebensqualität ist entscheidend in der Palliativsituation

Die entscheidungsrelevanten Kriterien im praktischen Therapiealltag sind neben der Verlängerung des Gesamtüberlebens vor allem eine längere Zeit bis zur Progression und die damit verbundene Lebensqualität, die in erster Linie durch das Nebenwirkungsprofil bestimmt wird. Die Frage, welche Substanz in der Erstlinie für welche Patienten Vorteile bietet, wird möglicherweise die COMPARZ-Studie beantworten können, die erstmals randomisiert zwei Erstlinien-Therapien (Pazopanib und Sunitinib) vergleicht. Diese Studie ist gerade abgeschlossen und in Auswertung. Möglicherweise zeigt sich der Unterschied bei diesen beiden hoch effektiven Substanzen weniger in der Effektivität als speziell im Nebenwirkungsprofil.

Patientenführung: Zieldefinition, Aufklärung und rasche Intervention

Im praktischen Umgang ist der erste Schritt in der Therapie des mRCC die Analyse der individuellen Situation des Patienten, um das Ziel der Behandlung individuell anpassen zu können. Ist eine Remission zwingend notwendig, oder ist eine stabile Erkrankungssituation ausreichend? Die Lebensqualität des Patienten in dieser rein palliativen Situation sollte bei der Behandlung zusätzlich im Vordergrund stehen. Im Praxisalltag muss der Patient über die möglichen Nebenwirkungen seiner Therapie gut informiert werden, da diese dann erfahrungsgemäß besser akzeptiert und toleriert werden.

Am Beispiel von zwei ganz verschiedenen Patienten – eines sehr jungen 34-jährigen Patienten und eines älteren 81-jährigen Patienten, die beide im Rahmen ihrer mRCC-Erkrankung in der Erstlinienbehandlung Pazopanib erhielten, verdeutlichte Prof. Dr. Stefan Siemer von der Klinik für Urologie und Kinderurologie am Universitätsklinikum Homburg/Saar seine praktischen Erfahrungen. Beide Patienten entwickelten unter der Therapie überwiegend nur Grad 1 und 2 Toxizitäten. Er empfiehlt, bei den für alle Tyrosinkinasen als Klasseneffekt auftretenden Nebenwirkungen wie Diarrhö, Übelkeit, Hypertonie und Erhöhung der Leberwertenzyme frühzeitig zu intervenieren, damit die Lebensqualität nicht massiv leidet und der Patient möglichst lange, möglichst ohne Therapiepause geführt werden kann. „Denn dies ist absolut ausschlaggebend für den Nutzen der Therapie“. Hier gibt es in den Zulassungsstudien bei vergleichbarer Wirksamkeit durchaus Unterschiede zwischen den Erstlinientherapie-Optionen. Durch die frühzeitige Intervention gelingt es, beide Patienten nun mehr seit über einem Jahr mit Pazopanib unter Erreichen eines klinischen Benefits zu führen.*

Die Einstellung der Hypertonie stellt dabei einen essentiellen Punkt dar, da diese, wenn sie medikamentös nicht einstellbar ist, eine Dosisreduktion erforderlich machen kann. Wichtig ist es, jeden Patienten dann seiner maximal verträglichen Dosierung zuzuführen.

Eine von Beginn an effektive und zugleich verträgliche Therapie trägt entscheidend zur Compliance und Adhärenz der Patienten bei. Dies ist vor allem in Anbetracht der Tatsache, dass fast 40% der Patienten den Schritt von der Erstlinien-Therapie zur Zweitlinien-Therapie nicht vollziehen, außerordentlich wichtig.

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Abb. 3: Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen verschiedener First-line Optionen bei mRCC in deren Zulassungsstudien (keine direkten Vergleichsstudien).

Aktueller Studienausblick mit Pazopanib

Ein mögliches unterschiedliches Verträglichkeitsprofil ist Gegenstand der PISCES-Studie. In dieser randomisierten, doppelblinden Cross-Over-Studie wird erstmals auch die Patientenpräferenz von Pazopanib vs. Sunitinib untersucht, erklärte Dr. Jens Bedke von der urologischen Universitätsklinik Tübingen. In Anbetracht der Tatsache, dass die Lebensqualität des Patienten in der palliativen Situation bei ansonsten ähnlich effektiven Substanzen im Vordergrund stehen sollte, werden die für ASCO 2012 erwarteten Ergebnisse, die erstmals auch Wünsche und Wertvorstellungen von Patienten mit mRCC widerspiegeln, mit Spannung erwartet.

Doch nicht nur im palliativen Setting, auch in der adjuvanten Therapie mit einer Chance auf Heilung spielt die Verträglichkeit einer Substanz eine wesentliche Rolle. Je besser die Patienten eine Therapie vertragen, desto größer ist die Chance, dass sie auch wie geplant durchgeführt werden kann. Pazopanib wird im Rahmen der derzeit rekrutierenden PROTECT-Studie im adjuvanten Setting nach (Teil-) Nephrektomie untersucht.

Fazit: Paradigmenwechsel in der Behandlung des mRCC

Pazopanib bereichert seit einem Jahr die modernen Therapiestrategien beim mRCC und hat sich als sehr gut alltagstauglich erwiesen. Das gute Nutzen-Risiko-Profil ermöglicht eine individuelle Therapiesteuerung und infolgedessen ein patientenorientiertes und modernes Management von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom.

1. Hicklin and Ellis. J Clin Oncol 2005;23:1011–27
2. Kumar et al. Br J Cancer 2009;101:1717–23;
3. Karaman et al. Nat Biotechnol 2008;26:127–32;
4. Lyman and Jacobsen. Blood 1998;91:1101–34
5. www. nccn.org
6. www.esmo.org
7. www.uroweb.org
8. NICE technological appraisal guidance TA 169; TA 178; TA 215, z.B. http://guidance.nice.org.uk/TA169; EMA, European Medicines Agency
9. Sternberg et al., J Clin Oncol 2010; 28:1061-1068
10. Motzer et al., J Clin Oncol 2009:;27:3584-3590
11. Escudier et al. , J Clin Oncol 2010 ; epub
12. Sternberg et al. ESMO 2010; LBA 22

Mit freundlicher Unterstützung der GlaxoSmithKline GmbH, München

Symposium „Wie integriert sich Pazopanib (Votrient®) in die Behandlungsabfolge des metastasierten Nierenzellkarzinoms“ anlässlich der 37. gemeinsamen Tagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie und der Bayerischen Urologenvereinigung vom 2. bis 4. Juni 2011 in Klagenfurt/Österreich, unterstützt von GlaxoSmithKline GmbH, München.

*Den Originalvortrag von Prof. Dr. Stefan Siemer finden Sie unter der Rubrik „Videovorträge“ auf www.journalonko.de bzw. direkt über den Link: http://www.journalonko.de/videodetail8.php
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