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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2016

Bevacizumab-Gabe „beyond progression“: überzeugend wirksam und gewohnt verträglich

Patienten mit mCRC profitieren anhaltend von einer Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Der VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin®) verlängert signifikant das Gesamtüberleben in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) (1). Sehr gut bewährt hat sich die Strategie der kontinuierlichen Weiterbehandlung („beyond progression“) mit einer Bevacizumab-basierten Kombination im Falle einer Progredienz unter einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie. Damit kann eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bei guter Verträglichkeit erreicht werden, wie die Ergebnisse der TML-Studie zeigen (2).

Eine kontinuierliche Blockade des VEGF-Signalwegs im Falle einer Tumorprogression ist ein Schlüssel zur längeren Tumorkontrolle und damit verbunden mit einem Überlebensvorteil. Dies ließ bereits die Auswertung der Bevacizumab-Zulassungsstudie NO16966 vermuten (3). Im Rahmen dieser Studie waren 29% der mCRC-Patienten per protocol mit Bevacizumab first-line bis zum Tumorprogress behandelt worden. Das progressionsfreie Überleben (PFS; primärer Endpunkt) dieser Patientengruppe war mit median 10,4 Monaten (On-treatment Analyse; Hazard Ratio (HR): 0,63; p<0,0001) deutlich länger als das der Intent to treat (ITT)-Population (9,4 Monate im Median; HR: 0,83; p=0,0023) (3). Dies deutete darauf hin, dass sich die Wirksamkeit durch eine längere Therapiedauer steigern lässt.

Der Frage, ob mCRC-Patienten von einer kontinuierlichen, therapielinienübergreifenden Antikörper-Therapie mit Bevacizumab profitieren können, wurde in der sogenannten TML-Studie („Treatment through Multiple Lines“, ML18147) nachgegangen (2). In der zweiarmigen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie wurden 820 Patienten mit mCRC und einem Progress nach einer First-Line-Therapie mit Bevacizumab und einer Standardchemotherapie im Verhältnis 1:1 entweder mit Bevacizumab (2,5 mg/kg/Woche) oder Placebo weiterbehandelt – jeweils in Kombination mit einer Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierten Chemotherapie.


Therapie über Progression hinaus verlängert OS und PFS signifikant

Studienteilnehmer, die mit der Kombination aus Bevacizumab und Chemotherapie über den Tumorprogress weiterbehandelt wurden, erreichten ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS; primärer Endpunkt) von 11,2 vs. 9,8 Monaten unter Chemotherapie allein (Abb. 1). Zudem zeigte sich ein verlängertes PFS (sekundärer Endpunkt) bei den mit dem Bevacizumab-haltigen Therapieregime behandelten Patienten von median 5,7 vs. 4,1 Monate. Auch hier war der Wirksamkeitsvorteil signifikant (HR: 0,68; p<0,0001). Darüber hinaus zeigte sich eine höhere Krankheitsstabilisierungsrate zugunsten des Regimes mit Bevacizumab gegenüber der Antikörper-freien Vergleichstherapie (50% vs. 63%). Zudem war die Krankheitskontrollrate (Patienten mit kompletter oder partieller Remission oder stabiler Erkrankung nach RECIST-Kriterien) deutlich zugunsten des Regimes Bevacizumab/Chemotherapie verschoben (54% vs. 68%; p<0,0001; Post-Hoc-Analyse).

 

Abb. 1: Die kontinuierliche Behandlung mit Bevacizumab über die Tumorprogression hinaus führt nach abgeschlossener First-Line-Therapie mit Bevacizumab zu einem signifikanten Überlebensvorteil (mod. nach (2); OS gemessen ab der Second-Line-Therapie).
Abb. 1: Die kontinuierliche Behandlung mit Bevacizumab über die Tumorprogression hinaus führt nach abgeschlossener First-Line-Therapie mit Bevacizumab zu einem signifikanten Überlebensvorteil (mod. nach (2); OS gemessen ab der Second-Line-Therapie).



Gute Verträglichkeit ohne Prämedikation

Die Toxizität der Second-Line-Therapie gemessen an der Gesamtrate an unerwünschten Ereignissen (UE) war bei dem kombinierten Regime aus Bevacizumab und Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie nicht erhöht. Im Gegensatz zu anderen aVEGF-Inhibitoren erfordert die Therapie mit Bevacizumab keine Prämedikation und wird in der Regel sehr gut vertragen. In der TML-Studie traten UE der Schweregrade 3-5 lediglich in 64% bzw. 57% der Fälle auf. Im Übrigen entsprach das Sicherheitsprofil weitgehend dem früherer Untersuchungen. Es traten keine neuen unerwünschten Ereignisse auf.


Überlebensvorteil bei KRAS-Wildtyp besonders deutlich

Eine Subgruppenauswertung der TML-Studie (4) bezog 616 Patienten mit bekanntem KRAS-Tumorstatus ein (75% der TML-Studien-Population). Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus von der prolongierten Antikörper-Therapie profitieren: Das mediane PFS betrug 6,4 Monate unter Bevacizumab/Chemotherapie vs. 4,5 Monate unter Chemotherapie alleine (HR: 0,61; p<0,0001) bei Patienten mit KRAS-Wildtyp sowie 5,5 vs. 4,1 Monate bei KRAS-mutierten Tumoren (HR: 0,70; p=0,0027). Das mediane OS der mit Bevacizumab/Chemotherapie behandelten KRAS-Wildtyp-Patienten war mit 15,4 vs. 11,1 Monaten der alleinigen Chemotherapie ebenfalls überlegen (HR: 0,69; p=0,0052).


Fazit für die Praxis

Avastin® (Bevacizumab) in Kombination mit Chemotherapie ist eine hochwirksame und verträgliche Therapieoption zur kontinuierlichen Therapie über die First- und Second-Line hinweg. Das Prinzip der Anti-Angiogenese mit Bevacizumab ist nach den Ergebnissen der TML-Studie auch über die erste Tumorprogression hinaus wirksam. Mit der Weiterführung der Bevacizumab-Gabe verbunden mit einem Wechsel der Chemotherapie wird eine gute Wirksamkeit ohne erhöhte UE-Rate erreicht (im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie). Eine Subgruppenanalyse zeigte zudem, dass sowohl Patienten mit KRAS-Wildtyp als auch solche mit KRAS-Mutation von der Therapie mit Bevacizumab in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie profitieren können.



„Die Therapie ‚beyond progression‘ ist eine Option für alle Patienten ab der First-Line“
 
Clemens Müller-Naendrup
Wird Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapeutika bei mCRC kontinuierlich in der Erst- und in der Zweitlinie gegeben, können Patienten damit eine Verlängerung der Überlebenszeit bei guter Verträglichkeit erreichen. Wie sich ein solches modernes Therapiekonzept – der kontinuierlichen Bevacizumab-Gabe über die Progression hinaus – in der Praxis umsetzen lässt, erläutert der Onkologe Dr. Clemens Müller-Naendrup, hämatologische und onkologische Schwerpunktpraxis (MVZ), Olpe.


Herr Dr. Müller-Naendrup, wie beurteilen Sie den Stellenwert der TML-Studie für die Therapiewahl beim mCRC?

Mit Einführung multimodaler Therapiekonzepte haben sich die progressionsfreie Zeit und das Gesamtüberleben von Patienten mit mCRC deutlich verlängert. Nun geht es um die Individualisierung der Therapie und die Optimierung der Therapiesequenz. In der TML-Studie konnten durch erneute VEGF-Inhibierung mit Bevacizumab bei Progression nach einer Bevacizumab-haltigen Chemotherapie signifikant das mediane OS und PFS verlängert werden. Der Überlebensvorteil zeigte sich in allen Altersgruppen und unabhängig davon, welche Chemotherapeutika in der Erstlinientherapie eingesetzt worden waren. Die Effektivität dieses Therapiekonzepts konnte somit erstmals evidenzbasiert in einer Phase-III-Studie belegt werden.


Wie bewerten Sie die positiven Ergebnisse der TML-Subgruppenauswertung für Patienten mit KRAS-Wildtyp?

Die Auswertung zeigt, dass die Therapie mit Bevacizumab „beyond progression” eine Option für alle mCRC-Patienten darstellt, die eine Bevacizumab/Chemotherapie first-line erhalten haben. Die Vorteile im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und auch auf das Gesamtüberleben sind unabhängig vom KRAS-Status, fallen aber bei Patienten mit KRAS-Wildtyp besonders deutlich aus.


Welche Relevanz hat die Verträglichkeit der Therapie mit Bevacizumab für die Behandlung „beyond progression“?

Mit der Weiterführung der Bevacizumab-Therapie kann die Effektivität der für die Zweitlinie gewählten Chemotherapie ohne wesentliche Erhöhung der Gesamttoxizität verbessert werden. Darin unterscheidet sich die Bevacizumab-haltige Therapie gegenüber Kombinationsbehandlungen mit anderen Anti-VEGF-Antikörpern. Außerdem ist bei der „beyond progression“-Therapie die individuelle Verträglichkeit von Bevacizumab bereits aus der Erstlinien-therapie bekannt und deshalb kalkulierbar; neue unerwartete Ereignisse sind in der Prolongation nicht zu erwarten.


Wo ordnen Sie Bevacizumab in der modernen Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms ein?

Bevacizumab ist ein Standard in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs und in allen Therapielinien effektiv. Mit einer über die Erstlininientherapie hinaus verlängerten Bevacizumab-Behandlung bleiben noch mehr Optionen für die Gestaltung späterer Therapielinien unter Nutzung anderer Antikörper.


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG
Dr. Beate Grübler, Hannover
Literatur:
(1) Aktuelle Fachinformation Avastin®, Stand Okt. 2015.
(2) Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37.
(3) Salz L et al. J Clin Oncol 2008;26:2013-19.
(4) Kubicka S et al. Ann Oncol 2013;24:2342-49.
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