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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. März 2015

Pasireotid bei unzureichend kontrollierter Akromegalie als neue Therapieoption zugelassen

Dank der Zulassung im November 2014 durch die Europäische Kommission steht mit Pasireotid (Signifor®) alle 28 Tage nun für erwachsene Patienten mit unzureichend kontrollierter Akromegalie ein neues wirksames Medikament in der Zweitlinientherapie zur Verfügung. Die Studienergebnisse, die zur Zulassung geführt haben, wurden im Februar in Nürnberg auf einer Pressekonferenz vorgestellt.
Prof. Stefan Petersenn, Hamburg, berichtete von den zulassungsrelevanten Ergebnissen der zwei großen, randomisierten und multizentrischen Phase-III-Studien (C24021=PAOLA-Studie und C23052), in denen Pasireotid im Vergleich zu Somatostatin-Analoga (SSA) der ersten Generation eine bessere Wirksamkeit erzielte (1, 2). In der PAOLA-Studie wurde Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg alle 28 Tage mit den beiden SSA Octreotid LAR 30 mg und Lanreotid Autogel 120 mg bei 198 erwachsenen Patienten mit biochemisch unzureichend kontrollierter Akromegalie verglichen (1). Die Patienten, die Pasireotid erhielten, waren bereits vorher mind. 24 Wochen mit Octreotid LAR oder Lanreotid behandelt. Nach 24 Wochen erreichten 15% der Patienten unter Pasireotid 40 mg und 20% unter 60 mg eine adäquate biochemische Kontrolle, definiert als mittlere GH-Werte <2,5 µg/l und zugleich alters- und geschlechtsspezifischen IGF-1-Spiegel. Diesen primären Endpunkt konnte in der Kontrollgruppe unter Octreotid LAR 30 mg bzw. Lanreotid Autogel 120 mg kein Patient erreichen. Eine Reduktion der GH- und IGF-1-Spiegel war innerhalb der ersten 3 Monate zu beobachten, die dann bis Woche 24 stabil blieben. Darüber hinaus erreichten 19% der Patienten unter Pasireotid 40 mg und 11% unter Pasireotid 60 mg eine Senkung des Tumorvolumens um mehr als 25%, während dies im Kontrollarm nur bei einem Patienten der Fall gewesen ist (Abb. 1).
 
Abb. 1: Tumorvolumenreduktion >25% in der PAOLA-Studie (nach (1)).
 
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Diarrhö. Sie traten unter Pasireotid öfter als in der Kontrollgruppe auf und waren in den meisten Fällen leicht bis moderat ausgeprägt (Grad 1 und 2). Nach ca. 12 Wochen war der maximale HbA1c-Wert erreicht, der danach gleich blieb bzw. wieder leicht absank. Außerdem konnte gezeigt werden, dass unter Pasireotid eine stärkere Verbesserung der Lebensqualität und der Symptome zu verzeichnen ist als unter den SSA der ersten Generation.

In der Studie C2305 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Pasireotid im Vergleich zu Octreotid LAR bei 358 therapienaiven Akromegalie-Patienten mit unzureichender biochemischer Kontrolle, die entweder bereits operiert worden waren oder für die eine Operation nicht infrage kam, untersucht (2). Nach 12 Monaten hatten signifikant mehr Patienten unter Pasireotid eine adäquate biochemische Kontrolle - definiert als mittlere GH-Werte <2,5 µg/l und zugleich normalisierten IGF-1-Spiegel - als unter Octreotid LAR (31% vs. 19%; p=0,007). Zudem erzielten mehr Patienten des Pasireotid-Arms im Vergleich zur Octreotid-LAR-Gruppe (30% vs. 21%) eine frühe (nach 3 Monaten) biochemische Kontrolle. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten unter Pasireotid im Vergleich zu Octreotid LAR auftraten, waren Diarrhö (39% vs. 45%), Hyperglykämie (29% vs. 8%) sowie Cholelithiasis (26% vs. 36%) und waren in den meisten Fällen leicht bis moderat ausgeprägt. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 standen zumeist im Zusammenhang mit einer Hyperglykämie (2). An die Kernphase der Studie schloss sich eine 12-monatige Extensionsphase an (3).

"Bei Akromegalie handelt es sich um eine seltene und schwere Hypophysenerkrankung", erklärte Prof. Christof Schöfl, Erlangen. Bei nahezu allen Patienten mit dieser Stoffwechselkrankheit liegt ein Adenom des Hypophysenvorderlappens vor, das unkontrolliert Wachstumshormon ausschüttet. Durch die dauerhafte Überproduktion von GH sowie indirekt über eine vermehrte Bildung von IGF-1 verändern sich zahlreiche Gewebs- und Stoffwechselfunktionen, die mit einer signifikant höheren Morbidität und Mortalität einhergehen (3). Der kontinuierliche Überschuss der GH-Werte und IGF-1-Plasmaspiegel kann eine ausgeprägte Vergrößerung der Körperspitzen (Akren) wie Hände, Füße, Kinn und Unterkiefer, von Ohren und Nase sowie der inneren Organe verursachen (4). Zusätzlich können Sehstörungen durch die Raumforderung des Hypophysenadenoms auftreten. Schwerwiegende Komorbiditäten der Akromegalie sind kardiovaskuläre Erkrankungen wie Kardiomyopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Arrhythmien und Hypertonie sowie Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus.
sk
Zulassungs-Pressekonferenz Signifor® - "Die neue Therapieoption in der Zweitlinie der Akromegalie", Veranstalter: Novartis Pharma, 04.02.2015, Nürnberg

Literaturhinweise:

(1) Gadelha MR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:875-884.
(2) Colao A et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:791-799.
(3) Sheppard M et al. Pituitary 2014. Epub ahead of print. DOI 10.1007/s11102-014-0585-6.
(4) Colao A et al. Endocr Rev 2004; 25:102-152.
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