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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. März 2017 Seite 1/2

Pankreaskarzinom: Das Verständnis der Tumorbiologie könnte zukünftige Therapiestrategien bestimmen

Das Pankreaskarzinom ist aktuell unter den krebsbedingten Todesursachen die Nummer 4, bis 2030 wird es auf Platz 2 sein. Hauptgründe für die schlechte Prognose sind die späte Diagnose, der aggressive Tumortyp, die hohe Rezidivrate nach Chirurgie und die Resistenz gegen konventionelle Therapien. Die Forschung der letzten 10-20 Jahre führte zu einem wesentlich besseren Verständnis der Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms und eröffnet neue zielgerichtete therapeutische Ansätze, wie Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Göttingen, auf dem ASCO GI-Symposium berichtete.
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Wahrscheinlich entwickelt sich das Pankreaskarzinom ähnlich wie das Kolonkarzinom aus Vorläuferläsionen, z.B. den MCN (mucine zystische Neoplasien) oder IPMN (intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien). Die Veränderungen in der Karzinogenese laufen parallel zu den genetischen Alterationen, so Ellenrieder. Insbesondere spielen die Aktivierung des Onkogens KRAS sowie der Verlust der Tumorsuppressorgene p16, p53 und Smad4 eine Rolle. Dies geht mit einer Entzündung und der Bildung fibrösen Gewebes einher. Laut Ellenrieder dauert es vermutlich 10 Jahre vom Beginn der Tumorgenese an bis zur Entwicklung einer klinisch manifesten Malignität. Bis zur Diagnose vergehen weitere 5-6 Jahre. Es gibt Hinweise darauf, dass einige Tumorzellen v.a. solche mit Stammzellcharakter und Zellen mit Übergang von epithelialen zu mesenchymalen Eigenschaften (EMT – epithelial mesenchymal transition) sehr früh in den Blutkreislauf auswandern – vielleicht sogar noch, bevor ein maligner Tumor klinisch nachweisbar ist.

Charakteristisch für das Pankreaskarzinom ist die sehr geringe Zellularität. Die Tumorzellen machen weniger als ein Fünftel der Tumormasse aus. Sie sind umgeben vom Stroma, das von extrazellulärer Matrix, aktivierten Fibroblasten, Myofibroblasten, inflammatorischen Zellen, pankreatischen Sternzellen und Blutgefäßen gebildet wird. Im Wesentlichen gibt es laut Ellenrieder 3 Hauptcharakteristika des Pankraskarzinoms: 1. Hohe genetische Vielfalt. 2. Dynamisches Tumorstroma und 3. Intensiver Dialog zwischen Tumor- und Stromazellen.


Hohe genetische Vielfalt

Eine integrierte Genomanalyse des Tumorgewebes von 456 Pankreaskarzinompatienten identifizierte 32 wiederholte Mutationen in Genen, die 10 gemeinsame Signalwege haben (1). Nicht überraschend war KRAS am häufigsten mutiert (92%). Es stellt aber kein geeignetes Target dar, weil die GTPase KRAS an vielen intrazellulären Funktionen beteiligt ist. Es gibt eine Vielzahl von Signalwegen und somit viele Möglichkeiten, eine Hemmung von KRAS auf jeder Ebene zu umgehen. Unterschiedliche KRAS-Inhibitoren haben in klinischen Studien beim Pankreaskarzinom keinen Effekt gezeigt.

Neben KRAS ist häufig das DNA-Reparatursystem verändert: 9-10% der Patienten haben Keimbahn- oder somatische BRCA-Mutationen. Bei insgesamt 24% sind Defekte im DNA-Reparatursystem vorhanden (Mutationen in BRCA1/2, PALB2, ATM, CHK1/2). Ein gestörtes DNA-Reparatursystem führt zur Akkumulation genetischer Alterationen (z.B. Verlust von Tumorsuppressorgenen), verstärkter genomischer Instabilität und erhöhter Therapieresistenz. Andererseits korrelieren die instabile Genomstruktur und BRCA-Signatur positiv mit dem Ansprechen auf eine Platin-basierte Therapie. Wird Platin mit einem PARP-Inhibitor kombiniert, kommt es zu einem Doppelstrangbruch, der bei einer BRCA-Mutation nicht repariert werden kann und zum Zelltod führt. Auf diese Effektivität von PARP-Inhibitoren beim Pankreaskarzinom weist eine Studie von Kaufmann et al. (2) hin, in die auch 23 stark vortherapierte Pankreaskarzinompatienten eingeschlossen waren. Bei ihnen konnten mit Platin plus PARP-Inhibitor 20% komplette oder partielle Remissionen erzielt werden. Aktuell laufen 14 Studien mit PARP-Inhibitoren beim Pankreaskarzinom, u.a. eine Phase-III-Studie mit Olaparib (POLO-Studie), die eine Antwort darauf liefern wird, ob Patienten mit BRCA-mutiertem Pankreaskarzinom, deren Krankheit nach Platin-basierter Erstlinientherapie nicht progredient ist, von einer Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor profitieren (3).

Bei 38% der Pankreaskarzinompatienten wurden Mutationen mit einem Einfluss auf die epigenetische Regulation entdeckt. Entweder wiesen sie Gendefekte im Chromatin-modifizierenden SWI/SNF-Komplex oder bei anderen Chromatin-Histon-modifizierenden Enzymen auf. Es gibt 3 Typen Chromatin-modifizierender Enzyme, erklärte Ellinger: 1. „Writers“: Sie markieren Histone über Methylierung oder Acetylierung (z.B. Acetylasen – HATs oder Methyltransferasen – EZH2, MLL), 2. „Erasers“, die diese Marker entfernen (Deacetylasen – HDACs oder Demethylasen – KDM6a) und 3. „Readers“. Sie erkennen Histon-Marker und rekrutieren Transkriptions-kontrollierende Komplexe (Bromodomain-Familie – BRD4).


Epigenetische Ansätze

HDAC-Inhibitoren erwiesen sich als Monotherapie beim Pankreaskarzinom als nicht effektiv. Möglicherweise müssen sie mit Chemo- oder Immuntherapie kombiniert werden, so Ellinger.

Die Rolle von EZH2 aus der Gruppe der „Writers“ wird von Ellingers Team in Göttingen an genetisch modifizierten Mausmodellen und humanen Gewebeproben untersucht. EZH2 ist in invasiv wachsenden Pankreastumoren hochreguliert und ein starker Promotor der Tumorgenese. EZH2-Inhibitoren (EPZ-6438, GSK 2816126) wurden inzwischen bei mehreren Tumorentitäten als Monotherapie eingesetzt (4), haben aber insgesamt enttäuscht – mit einer Ausnahme: Die Patienten mit einer oder mehreren Mutationen im SWI/SNF (BAF)-Chromatin-remodeling-Komplex hat stark profitiert. 14% aller humanen Pankreaskarzinome besitzen diese Mutationen in mindestens einer Untereinheit in diesem Komplex. Ein interessanter Ansatz, findet Ellenrieder, doch mehr Studien würden benötigt.

Ein weiterer therapeutischer Ansatz ist es, die epigenetischen „Readers“ der Bromodomain und extraterminalen Proteine (BET) zu hemmen. Von den 4 BET-Proteinen (BRD2, BRD3, BRD4, BRDT) hat BRD4 onkogenes Potential: es erkennt die Acetylierungsregionen in Histon 4 und 3 und rekrutiert dann andere Enzymkomplexe, die u.a. in die Transkription von Onkogenen wie c-myc involviert sind. In Knockout-Mäusen und humanen Xenograft-Modellen konnte durch die kombinierte Hemmung mit BET- und HDAC-Inhibitoren eine starke Reduktion des Tumorwachstums gezeigt werden, die mit dem Überleben korrelierte (5). Das könnte sich in der Therapie des Pankreaskarzinoms als gute Strategie erweisen, so Ellinger.
 
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