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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. April 2012

DKK 2012

Pankreaskarzinom – Stromadepletion als therapeutisches Target

„In der Literatur werden beim Pankreaskarzinom R0-Raten zwischen 17-75% angegeben, doch die R1-Resektionsrate ist in Wirklichkeit viel höher, als wir uns das wünschen“, so PD Dr. Marc Martignoni, München. Eine standardisierte Aufbereitung und Beurteilung des Tumorresektats soll künftig den eindeutigen Befund R0 oder R1 reproduzierbar ermöglichen, so Prof. Andrea Tannapfel, Bochum. Dies wird auch in die neue S3-Leitlinie Pankreaskarzinom aufgenommen.
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Bisher gibt es keine Standards, wie ein Präparat pathologisch für die R-Klassifikation aufbereitet werden muss. Von den Chirurgen farbmarkierte Schnittränder sollen dem Pathologen künftig helfen, den Abstand der Tumorzellen vom Resektionsrand im Schnittpräparat korrekt anzugeben. Ein tumorfreier Resektionsrand entspricht R0, ab 1 mm spricht man von „R0 CRM-negativ“ (zirkumferentieller Resektionsrand, CRM), während ein Abstand kleiner als 1 mm als „R0 CRM-positiv“ definiert wird, so Tannapfel.

Rash zeigt besseres Überleben

Nach der Rash-Evaluation der Studie AIO-PK0104 hat man den Zusammenhang zwischen Ansprechen und Hautausschlägen unter Erlotinib erkannt. Vier Studien mit Gemcitabin plus Erlotinib haben nun „belastbare Daten“ ergeben, wonach Patienten mit Pankreaskarzinom, die einen Rash entwickeln (70%), Überlebenszeiten von 11-12 Monaten haben, während die Patienten ohne Rash nur 3-5 Monate überleben, so Prof. Volker Heinemann, München. „Der Rash sollte daher auch in Therapiealgorithmen erfasst werden, damit man den 30% der Patienten, die keinen Rash entwickeln, eine vorgezogene Zweitlinientherapie anbieten kann.“

Stellenwert der perioperativen Chemotherapie

Für die adjuvante Behandlungssituation hat die ESPAC-3-Studie (1) gezeigt, dass 5-FU und Gemcitabin gleichwertig sind, wobei 5-FU das toxischere Regime ist, so Prof. Helmut Oettle, Friedrichshafen. Gegenwärtig läuft die Rekrutierung für die Phase-III-Studie CONKO 005 (2), in der bei R0-resezierten Patienten Erlotinib/Gemcitabin über 24 Wochen als Standard in der palliativen Therapie geprüft wird.

Die CONKO 006-Studie eruiert, ob die längere Gabe (1 Jahr statt 6 Monate) von Gemcitabin plus Sorafenib vs. Gemcitabin plus Placebo bei R1-Patienten einen Überlebensvorteil bringt (3).

SPARC-Expression im Stroma – von der schlechtesten Prognose zur besten

Von besonderer Relevanz ist die – ursprünglich mit einer negativen Prognose verbundene – SPARC-Expression im Stroma (SPARC=secreted protein acidic and rich in cysteine), berichtete Heinemann. Das extrazelluläre Matrix-Glykoprotein SPARC steigert die Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen, mit deren Hilfe Tumorzellen in den Knochen einwandern.

Das in Albumin-Nanopartikel eingeschlossene Taxan nab-Paclitaxel bindet an den gp60-Rezeptor an der Endothelzellmembran und wird dann als Albumin-Paclitaxel-Komplex durch die Endothelzelle ins Tumor-Stroma transportiert, wo es an das Protein SPARC bindet.

Nach einer erfolgversprechenden Phase-I/II-Studie (4) wurden nun in Phase IIb 67 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom eingeschlossen, die unter Gemcitabin plus nab-Paclitaxel ein medianes Gesamtüberleben von 12,2 Monaten erreichten. Bei 36 Patienten wurde eine SPARC-Expression festgestellt, 19 wurden als „high SPARC“, 17 als „low SPARC“ definiert. Die Patienten mit „high SPARC“ überlebten im Median 17,8 Monate gegenüber den „low SPARC“ mit 8,1 Monaten (p=0,0431). Die SPARC-Expression im Stroma korrelierte stark mit dem Gesamtüberleben (p=0,013), nicht jedoch die SPARC-Expression in Tumorzellen (p=0,15).

Momentan sei noch keine routinemäßige SPARC-Testung möglich, so Prof. Thomas Seufferlein, Halle. Aufgrund der hervorragenden Ergebnisse werde auch diese Phase-IIb-Studie in die Leitline aufgenommen, bestätigen sollen sie sich in einer laufenden Phase-III-Studie mit Gemcitabin plus nab-Paclitaxel versus Gemcitabin beim metastasierten Pankreaskarzinom (5).

Neoadjuvante Radio-/Chemotherapie

„Man hat verstanden, dass beim Pankreaskarzinom der Tumor bereits primär metastasiert, d.h. bei mikroskopisch winzigen Tumoren schon metastasierende Zellen vorhanden sind“, so Prof. Rainer Fietkau, Erlangen (6). Resektable Patienten sollen deswegen alle vorbehandelt werden. „Wenn operiert werden kann, ist das Ziel die R0-Resektion. Eine Chemotherapie soll frühzeitig erfolgen, ebenso eine lokale Strahlentherapie, und Non-Responder, die unter Chemotherapie progredient werden, müssen selektioniert werden.“

Eine Meta-Analyse mit 14 Phase-II-Studien mit Radiochemotherapie (RCT) vor Operation (OP) hat ergeben, dass 32% der Patienten so doch noch reseziert werden konnten, allerdings gab es dazu bislang keine randomisierte Studie. Witzigmann et al. haben nun die erste randomisierte Studie zur neoadjuvanten Radiochemotherapie beim lokal sicher oder wahrscheinlich resektablen Pankreaskarzinom ohne Fernmetastasen durchgeführt (7). Die Studie habe zwar eine geringe Fallzahl, dennoch lasse sich hieraus ein Trend ersehen, so Fietkau: Patienten mit vorgeschalteter RCT haben niedrigere Resektionsraten, da sie in dieser Zeit eher Fernmetastasen entwickeln. Die R0-Resektionsrate betrage 90% in der reinen OP-Gruppe vs. 66% bei RCT-OP, sagte Fietkau.

Aus der ESPAC-1-Studie hat man gelernt, dass die Strahlentherapie optimiert werden muss und Gemcitabin dabei stets die Basis bildet. „Die ECOG-4201-Studie (8) hat gezeigt, dass Gemcitabin zusätzlich zur Radiotherapie bei nicht resektablen Patienten die Prognose verbessert“.

In der Studie PRODIGE 4 ACCORD 11 wurde Gemcitabin vs. FOLFIRINOX beim metastasierten Pankreaskarzinom verglichen (9). Das mediane progressionsfreie Überleben im FOLFIRINOX-Arm betrug 6,4 Monate, im Gemcitabin-Arm 3,3 Monate (p<0,0001). Das mediane Überleben betrug im FOLFIRINOX-Arm 11,1 Monate vs. 6,8 Monate im Gemcitabin-Arm (p<0,001). Mit FOLFIRINOX hat das erste Gemcitabin-freie Protokoll ein signifikant längeres progressionsfreies und Gesamtüberleben und höhere Ansprechraten als Gemcitabin erreicht, und sollte daher der neue Standard für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und (wegen der höheren Toxizität) gutem Allgemeinzustand werden.

Fazit

Die neue S3-Leitlinie, so Seufferlein, wird neben den pathologischen Empfehlungen zur R-Klassifikation auch weitere für adjuvante und neoadjuvante Therapiekonzepte sowie die Palliation enthalten. So wird die ESPAC-3-Studie mit aufgenommen, in der 5-FU und Gemcitabin in der Adjuvanz gleichwertig sind, wobei Gemcitabin sich als besser verträglich erwiesen hat. Die Radiotherapie in der neoadjuvanten Therapie wird neu bewertet und bei deutlich fortgeschrittenen Tumoren angewendet. In der palliativen Situation erlebt die Chemotherapie eine Renaissance mit FOLFIRINOX vs. Gemcitabin. Die Studie mit nab-Paclitaxel plus Gemcitabin befindet sich zwar erst in Phase IIb, wird aber ebenfalls in die Aktualisierung der Leitlinie einbezogen.

ab

Literaturhinweise:
(1) Neoptolemos J, et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4505)
(2) http://conko-studien.de/studien/conko-005
(3) http://conko-studien.de/studien/conko-006
(4) von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011; Oct 3.
(5)http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/study/NCT00844649?term=abraxane&cond=pancreatic%2Bcancer&phase=2&rank=2&show_locs=Y#locn
(6) Tuveson DA, et al. Cell, Volume 148, Issue 1, 21-23, 20 January 2012
(7) http://ach.khdf.de/cms/index.php?id=75&site=ach_khdf&lang=de
(8) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00057876
(9) Conroy, et al. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4010)

State of the Art Pankreaskarzinom, 24.02.2012, DKK 2012, Berlin
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