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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. November 2014

ESMO 2014

Pankreaskarzinom: Standards und neue Perspektiven

Das Pankreaskarzinom ist zur Zeit die vierthäufigste krebsbedingte Mortalitätsursache in Europa und der einzige unter den häufigen Tumoren mit steigender Mortalitätsrate bei Männern und Frauen. Wird dieser Trend nicht gebrochen, so wird es bis 2020 auf Platz 2 der krebsbedingten Mortalitätsursachen vorgerückt sein (1). Bis 1997 standen nur 5-FU oder Gemcitabin für die Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zur Verfügung. Heute gilt die Kombination aus nab-Paclitaxel und Gemcitabin als Therapiestandard. Die Kombination erzielt gegenüber Gemcitabin allein einen signifikanten Überlebenszeitgewinn und ermöglicht einen breiten klinischen Einsatz. In zahlreichen neuen Studien mit innovativen Ansätzen ist diese Kombination der Chemotherapie-Backbone.

Mehr als die Hälfte der Patienten befinden sich bei Erstdiagnose bereits in einem metastasierten, etwa ein Viertel im lokal fortgeschrittenen Stadium. Standardtherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms war über ein Jahrzehnt die Gemcitabin-Monotherapie. Nach einer langen Reihe negativer Studien liegen nun 3 positive Phase-III-Studien mit Kombinationschemotherapien vor, die im Erstlinien-Setting einen signifikanten Überlebenszeitgewinn gegenüber Gemcitabin zeigen konnten: Gemcitabin + Erlotinib, FOLFIRINOX sowie nab-Paclitaxel + Gemcitabin. Der Überlebenszeitgewinn mit Gemcitabin + Erlotinib ist marginal, bemerkte Dr. Philip Agop Philip, Detroit, USA, und das FOLFIRINOX-Regime ist nur bei ausgewählten Patienten in gutem Allgemeinzustand anwendbar. Die Phase-III-Studie MPACT, die zur Zulassung von nab-Paclitaxel + Gemcitabin für die Erstlinientherapie von Patienten mit metastasiertem/fortgeschrittenem Adenokarzinom des Pankreas führte, wies für diese Kombination einen signifikanten Überlebenszeitgewinn von inzwischen über 2 Monaten gegenüber Gemcitabin auf (medianes OS 8,7 vs. 6,6 Monate; p<0,0001). Gleichzeitig zeigte sie, dass ein breiterer klinischer Einsatz von nab-Paclitaxel + Gemcitabin möglich ist. Die Studie umfasste ein breites Patientenspektrum - 10% waren 75 Jahre oder älter und 7-8% befanden sich in einem schlechten Allgemeinzustand (ECOG-PS 2). Eine Post-hoc-Analyse verweist auf einen Vorteil für die meisten Subgruppen, und eine kleine Subgruppe von Patienten überlebte sogar langfristig (nach 36 Monaten: 4% vs. 0%) (2). MPACT zeigte einen Benefit auch bei Patienten mit weniger günstigen prognostischen Faktoren (KPS 70-80 (2), Lebermetastasen (3), mehr als 3 Metastasen (3), CA19-9 ≥ 59xULN (2) sowie bei erhöhter Neutrophilen/Lymphozyten-Ratio (4).

Die Post-hoc-Analysen von MPACT sowie Expertenmeinungen unterstützen somit den Einsatz von nab-Paclitaxel bei einem breiten Spektrum von Patienten, auch bei solchen, für die FOLFIRINOX nicht in Frage kommt. Geeignete Patienten für nab-Paclitaxel + Gemcitabin in der klinischen Praxis sind jene mit einem Karnofsky Index von 70-100%, < 75 Jahre, aber auch ältere Patienten können mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin behandelt werden, die keine oder wenige Komorbiditäten aufweisen und deren Serum Bilirubin-Wert bei < 1,5 ULN liegt (5).

Eine der nächsten Fragen, die es nun zu beantworten gilt: Wie können wir die Therapie am besten auf den Patienten zuschneiden? Bislang konnte in prospektiven Untersuchungen kein prädiktiver Biomarker für das Pankreaskarzinom identifiziert werden, so Philip. Möglicherweise lässt sich in Zukunft das Therapieansprechen anhand des Genprofils vorhersagen. Collisson et al. gelang es anhand einer 62-Gensignatur 3 Pankreaskarzinom-Subtypen zu klassifizieren, die eine unterschiedliche Prognose haben: Sie unterteilten die Subtypen in klassisch, quasimesenchymal und exocrine-like (6). Zur Zeit werden Therapieentscheidungen anhand klinischer Kriterien getroffen, in Zukunft möglicherweise anhand des Genprofils zusätzlich zu den traditionellen Parametern, meinte Philip.

 

Tab. 1: Neue Studien beim fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreaskarzinom.
 

Eine große Anzahl von Studien untersucht aktuell das Potential von nab-Paclitaxel + Gemcitabin in früheren Stadien des Pankreaskarzinoms, zum Beispiel APACT - eine multizentrische, open-label Phase-III-Studie, die nab-Paclitaxel + Gemcitabin versus Gemcitabin allein als adjuvante Therapie bei Patienten mit reseziertem Pankreaskarzinom vergleicht. Geplant ist der Einschluss von 800 Patienten mit komplett reseziertem Pankreaskarzinom (R0 und R1) und keinem Hinweis auf Metastasen. Die Chemotherapie soll innerhalb von 12 Wochen nach der Operation beginnen. Primärer Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben, definiert als Zeit ab Randomisierung bis Wiederauftreten der Krankheit oder Tod. Sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben und die Sicherheit. Ebenso werden ein translationales Programm aufgelegt und die Lebensqualität bestimmt (7). Beim Pankreaskarzinom gibt es zahlreiche neue Ansätze, und in vielen Studien ist nab-Paclitaxel + Gemcitabin bereits der Chemotherapie-Backbone (Tab. 1).

as

Literaturhinweise:
(1) Malvezzi M et al. Ann Oncol. 2013; 24:792-800.
(2) Rahib L et al. Cancer Res. 2014; 74:2913-21.
(3) Goldstein D et al. Oral presentation at ASCO GI (abstr 178).
(4) Weekes et al. WCGC 2014 (abstr. P-0028).
(5) Goldstein et al. ASCO 2014 (abstr. 4027).
(6) Collisson EA et al. Nat Med. 2011; 17(4):500-3.
(7) Tempero et al. ASCO 2014 (abstr. TPS4162).

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