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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. März 2015

Pankreaskarzinom: Aktuelle Therapien und neue Strategien

Interview mit Prof. Dr. med. Hanno Riess, Charité Berlin.

Die Inzidenz des Pankreaskarzinoms steigt und in wenigen Jahren soll es Platz 2 unter den krebsbedingten Mortalitätsursachen einnehmen. Die Sterberate ist mit 95% extrem hoch und damit zählt der Bauchspeicheldrüsenkrebs zu den Krebsarten mit der schlechtesten Prognose. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Professor Hanno Riess von der Charité in Berlin über aktuelle, auf den Patienten abgestimmte Therapien, supportive Maßnahmen sowie neue Strategien und Erkenntnisse, die dabei helfen könnten, auch bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs ähnliche Erfolge zu erzielen wie bei anderen Krebsarten in den letzten Jahren.

Dr. Hanno Riess
 

JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Professor Riess, gibt es Standards in der Therapie des Pankreaskarzinoms?

Riess:
Für die Behandlung von Patienten mit nicht operablem, fortgeschrittenem und metastasiertem Pankreaskarzinom gibt es inzwischen eine Reihe von evidenzbasierten Therapieoptionen. Es besteht klarer Konsens, dass die Patienten mit der bestmöglichen Therapie behandelt werden sollen - was bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom durchaus mehr zu hinterfragen ist, insofern sich diese Patienten nicht selten in einem reduzierten Allgemein- oder Ernährungszustand befinden und gastrointestinale Dysfunktionen bzw. Ernährungsstörungen aufweisen. Daraus resultiert, dass nicht alle Patienten eine Standardtherapie erhalten können. Vielmehr gilt es zu unterscheiden zwischen Patienten, die gar nicht behandelt werden können - auch diese Gruppe gibt es -, sowie Patienten, denen nur eine weniger intensive Therapie zuzumuten ist, und wiederum denjenigen Patienten, die sich in einem guten Allgemeinzustand befinden, und denen man eine intensivere Therapie zumuten kann. Dies lässt sich mit einer "9-Felder-Technik" darstellen. In der linken Spalte trägt man von oben bis unten ein: nicht behandelbar, behandelbar, gut behandelbar. In einer Zeile darüber stehen die Behandlungsmöglichkeiten Gemcitabin bzw. Gemcitabin/Erlotinib, FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel/Gemcitabin, mit denen - nach den Studienergebnissen - ein medianes Überleben von 6 Monaten, 11 Monaten und 9 Monaten zu erwarten ist, natürlich immer in dem Bewusstsein, dass es sich um einen Medianwert handelt und dies nicht unbedingt für den individuellen Patienten zutrifft.

JOURNAL ONKOLOGIE: Die Kunst besteht also darin, herauszufinden, welche Patienten von einer weniger intensiven und welche von einer intensiveren Therapie profitieren?

Riess:
Richtig, es gilt herauszufinden, welchen Patienten man mehr zumuten kann und welchen nicht. Hinzu kommt, dass man Patienten mit Pankreaskarzinom noch deutlicher aufklären muss als andere Tumorpatienten. Der Unterschied im Überleben zwischen 6 und 11 Monaten ist zwar hoch signifikant, aber die Gesamtüberlebenszeit ist doch insgesamt kurz. In jedem Fall muss die Patientenpräferenz in die Therapieentscheidung miteinbezogen werden. Es kommt durchaus vor, dass Patienten in gutem Zustand auch zu der Entscheidung kommen, sich lieber weniger intensiv behandeln zu lassen, um die letzten Monate noch mehr genießen zu können.

Wichtig ist auch, bei den intensiveren Therapien mit FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel/Gemcitabin nach der ersten, spätestens zweiten Gabe zu prüfen, wie im speziellen Fall die Verträglichkeit ist, um die Therapie gegebenenfalls anpassen zu können. Dieses ganze Vorgehen ist Standard, aber man kann es so als Standard nicht festschreiben. Die Standardempfehlung lautet, dass man bei Patienten, die sich in gutem Allgemeinzustand befinden FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel/Gemcitabin als Erstlinientherapie jeweils in Betracht zieht, während man diese Therapien bei Patienten, die sich in mäßigem bis deutlich reduziertem Zustand befinden, nicht in Erwägung zieht.

JOURNAL ONKOLOGIE: Unterscheidet sich der Anteil intensiv behandelter Patienten zwischen Zentren und anderen Einrichtungen?

Riess:
Ein wichtiger Unterschied zwischen Zentren und der rein ambulanten Medizin liegt darin, dass Zentren die Station im Rücken haben. Ich biete meinen Patienten durchaus an, die erste intensive Therapie stationär zu machen, damit diese sich nicht nur gut betreut fühlen, sondern auch gut betreut sind - auch um Mitternacht am 1. Therapietag oder unter Infusion mit FOLFIRINOX, die über 46 Stunden läuft. Funktioniert die Therapie problemlos, dann kann man sie ambulant fortführen. Bei dieser Vorgehensweise habe ich auch als Arzt ein viel besseres Gefühl, als wenn ich Patienten mit FOLFIRINOX behandle und dann nach 5 Stunden nach Hause schicke. Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass es in Zentren tatsächlich eine Gruppenverschiebung gibt - es gibt dort mehr jüngere und auch motiviertere Patienten.

JOURNAL ONKOLOGIE: Es gibt immer wieder Berichte von Langzeitüberlebenden. Steckt da eine andere Tumorbiologie dahinter?

Riess:
Die Pankreastumoren sind ausgesprochen heterogen und zum Glück gab es schon immer einzelne Patienten mit sehr viel besseren Chancen. Es gibt keinen Grund für Nihilismus. Ich kann eine Reihe von Kasuistiken auflisten, wo man definitiv über die Standardtherapie hinaus gegangen ist, weil die Patienten das so wollten, oder weil sie ungewöhnlich gut reagiert haben, und man doch noch bestrahlt oder operiert hat, obwohl das nicht dem Standard entsprach.

Wir überblicken viele Patienten und sehen nicht wenige, die in der metastasierten Situation länger als 4 Jahre leben. Wir haben einen Patienten, der 6 und einen anderen der schon 10 Jahre mit einer metastasierten Erkrankung lebt. Deshalb muss man sich immer den individuellen Fall ganz genau anschauen und nicht allein nach Standard behandeln bis der Patient wieder progredient wird. Ein Beispiel: Einer unserer Patienten wurde auffällig mit Schmerzen im linken Arm. Im CT stellte sich eine Osteolyse in der HWS dar, die frakturgefährdet war. Diese wurde chirurgisch entfernt und es handelte sich um ein Adenokarzinom. Schließlich wurde ein Pankreaskarzinom diagnostiziert, das lokal nicht operabel war. Das Ungewöhnliche daran war die einzelne Metastase im Knochen, sonst war auch im PET-CT nirgends eine Metastasierung zu sehen. Der Patient erhielt eine Chemotherapie und die HWS wurde nachbestrahlt. Der Primarius ist unter der Radiochemotherapie kleiner geworden, blieb aber mit den Gefäßen "verbacken" und war nicht operabel. Es folgte noch eine Radiotherapie des Primarius. Dieser Patient ist jetzt 3 Jahre lang ohne Rückfall, obwohl der Rest des Primarius besteht. Er ist nicht geheilt, aber stabil. Diese Fälle sind selten, aber es gibt sie. Deshalb gilt es immer ganz genau zu prüfen, wie der Patient reagiert und wie man dem Ziel gerecht wird, ihm ein möglichst langes und gutes Überleben zu ermöglichen. Es gibt Patienten, die sich auf das einlassen, was ihnen vorgeschlagen wird und Patienten, die aktiv mitkämpfen. Bei diesen beiden Gruppen ist ein individualisiertes Vorgehen gut möglich. Daneben gibt es die Patienten, die immer zweifeln und sich viele verschiedene Meinungen einholen - dann wird es schwierig.

Und nicht zuletzt gibt es auch noch Spontanheilungen, was kaum jemand in der Ärzteschaft anzweifeln wird. Einerseits gibt es also Langzeitüberlebende mit metastasiertem Pankreaskarzinom, es gibt auf der anderen Seite aber auch den Patienten mit lokalem Pankreaskarzinom, der nach 3 Monaten nicht mehr lebt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Spielt auch die Lokalisation eine Rolle für die Prognose?

Riess:
Direkt spielt die Tumorlokalisation keine Rolle, aber indirekt. Pankreasschwanzkarzinome werden in einem deutlich späteren Stadium diagnostiziert als Pankreaskopfkarzinome, weil sie zu keinen Gallenabflussstörungen und Duodenalkompressionen führen. Ein Pankreasschwanzkarzinom ist besser zu resezieren. Beim Pankreaskopfkarzinom stellt sich die Frage, ob bereits eine ausgedehnte tumorbedingte Gefäßbeteiligung vorliegt. Davon hängt es u.a. ab, ob man radikal operieren kann oder nicht.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist der Standard bei operablen Pankreaskarzinomen?

Riess:
Operabel sind ca. 20% der Pankreaskarzinome. Für Patienten mit operablen Pankreaskarzinomen ist nach Operation momentan eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin der Standard. Die CONKO-001-Studie hat gezeigt, dass die adjuvante Gabe von Gemcitabin bei Patienten mit R0/1-reseziertem Pankreaskarzinom nach Operation mit kurativem Ziel das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben im Vergleich zur Beobachtung verbessert. In der ESPAC-3-Studie erwies sich in der adjuvanten Therapie Gemcitabin als ähnlich effektiv wie 5-FU, allerdings war 5-FU toxischer. Deshalb blieb Gemcitabin der Standard. In der CONKO-005-Studie wurde die adjuvante Therapie des R0-resezierten Pankreaskarzinoms mit Gemcitabin plus Erlotinib versus Gemcitabin geprüft und wir sind auf die Präsentation der Ergebnisse im Sommer 2015 gespannt. In der Studie, in der Gemcitabin mit Gemcitabin plus Sorafenib in der R1-resezierten Situation untersucht wurde, kam kein Unterschied heraus. Aktuell läuft eine Studie, die Gemcitabin gegen nab-Paclitaxel plus Gemcitabin vergleicht, eine weitere Studie prüft Gemcitabin gegen FOLFIRINOX.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welchen Stellenwert hat die supportive Therapie beim Pankreaskarzinom?

Riess:
Die supportive Therapie ist immer ein wichtiger Bestandteil und beim Pankreaskarzinom ganz besonders, weil sie einerseits die Behandlungsfähigkeit und Behandlungstoleranz deutlich mehr verbessern kann als bei anderen Erkrankungen und weil sie andererseits die Lebensqualität wesentlich beeinflusst. Schmerzen sind bei Patienten mit Pankreaskarzinom ein häufiges Problem, ebenso Ernährungsstörungen mit Übelkeit und Durchfällen. Ein weiteres Problem ist die ausreichende Kalorienzufuhr und die Gewichtsabnahme. Die Gewichtszunahme hilft den Patienten mobil zu bleiben und auch widerstandsfähiger, wenn es Komplikationen gibt. Ich bin auch davon überzeugt, dass bei einer vernünftigen Auswahl und Art der Supportivtherapie die Patienten im Überleben profitieren. Ein wichtiges Augenmerk liegt auf der Thromboseprophylaxe und -therapie, weil eine Thrombose direkt die Lebensqualität beeinflusst und bestimmend für Allgemeinzustand und damit die Therapiefähigkeit sein kann.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist Standard in der Diagnostik?

Riess:
Es gibt die klare und in der S3-Leitlinie fixierte Empfehlung, die Diagnose histologisch zu sichern. Die typische Konstellation - Pankreasraumforderung, hohes CA19-9, Metastasen oder Lebermetastasen alleine - ist wegweisend. Im Ausnahmefall ist eine histologische Sicherung nicht möglich. Es kann vorkommen, dass man in der CT-gesteuerten Punktion kleine Metastasen nicht trifft, und eine Punktion wird schwieriger bei Pfortaderthrombose, portaler Hypertension, dicken Venenkonvoluten im Abdomen, und je weiter die Raumforderung vom Pankreaskopf entfernt ist. Eine Rolle für die histologische Sicherung spielen noch die Größe der gewonnenen Biopsie und die Erfahrung des Pathologen. Wichtig ist, dass man sich nicht nur anhand der Bildgebung festlegen kann, da es sich auch einmal um einen neuroendokrinen Tumor, eine Autoimmunpankreatitis, ein Sarkom oder Lymphom handeln kann, was man in der Bildgebung allein nicht unbedingt erkennen kann. Wir sehen auch hin und wieder Metastasen von einem Nierenzellkarzinom in der Bauchspeicheldrüse.

Die Histologie ist eine Voraussetzung für eine tumorspezifische Therapie. Es gibt umgekehrt aber die klare Empfehlung, einen operablen Pankreastumor vorher nicht zu biopsieren wegen der Gefahr der Tumorzellverschleppung. Wenn die Raumforderung sich im Pankreaskopf befindet, dann kann eher Endoskopie-gestützt biopsiert werden, da bei der Resektion der Biopsiekanal mit entfernt wird. Schwierig ist die Situation bei Lokalisation weiter Richtung Pankreasschwanz. Dann steht man manchmal vor der Option: Zuwarten und wenn in 3 Monaten noch kein Wachstum feststellbar, dann ist es kein Pankreaskarzinom - doch das ist auch nicht die Regel. Man muss sich vor Augen halten, dass die Pankreasresektion eine große Operation ist und einer von 20 Patienten die Operation nicht überlebt. Notwendig ist also eine gute Bildgebung, aber auch ein guter Diagnostiker, der die Bildgebung beurteilen kann.

Es gibt gute Kriterien, anhand derer sich feststellen lässt, ob ein Pankreaskarzinom inoperabel ist, jedoch wenige Kriterien, mit denen sich definitiv die Aussage treffen lässt, dass es sich um einen operablen Tumor handelt. Ein Pankreaskarzinom macht starke Entzündungsreaktion und in der Bildgebung lässt sich nicht immer sicher erkennen, was Tumor und was Entzündungsreaktion ist. Klar ist auch, dass in der metastasierten Situation eine Operation keinen Sinn macht. Bei grenzwertig resektablen Tumoren soll die Operation angestrebt werden, das ist eine klare Empfehlung der Leitlinie. Letztlich spielt die Erfahrung eine große Rolle. Ein gutes Kriterium sind die Operationszahlen. Ab einer Pankreasresektionsrate von 20 pro Jahr kann von einer guten Erfahrung eines operativen Zentrums ausgegangen werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie unterscheidet sich die Therapie des Pankreaskarzinoms im internationalen Vergleich?

Riess:
Ein wichtiger Punkt ist die Zugänglichkeit zur Therapie. Eine "Hochleistungschirurgie" ist nicht flächendeckend in jedem Land verfügbar. Es existiert auch nicht in jedem Land ein onkologisches Versorgungsnetz wie in Deutschland. Auch ist die Zugänglichkeit zu den Medikamenten unterschiedlich. Es gibt zwar eine europäische Zulassung, was aber nicht heißt, dass ein in der EU zugelassenes Medikament in allen Ländern verfügbar ist und erstattet wird.

JOURNAL ONKOLOGIE: Die Inzidenz des Pankreaskarzinoms steigt, was sind Ihrer Meinung nach die wichtigsten Gründe dafür?

Riess:
Die Risikofaktoren sind wenig gesichert. Gut belegt sind jedoch die Risikofaktoren Rauchen und Alter. Auch die Exposition gegenüber chemischen Kanzerogenen gilt als Risikofaktor, ein Pankreaskarzinom zu entwickeln. Sicher spielen auch Umwelttoxine eine Rolle.

Die Inzidenz steigt in erster Linie, weil die Bevölkerung älter wird und weil es auf der kardiovaskulären/zerebralen Ebene viele medizinische Verbesserungen gibt. Früher ging man davon aus, dass ein Patient mit Herzinfarkt noch eine Lebenserwartung von etwa 2 Jahren hatte, heute hat ein Patient mit Herzinfarkt eine wahrscheinliche Lebenserwartung von über 10 Jahren. Auch die Sterblichkeit an Infektionen ist stark rückläufig. Auf der anderen Seite kommen die Fortschritte in der Behandlung des Pankreaskarzinoms nur sehr langsam voran. Die Zunahme der medianen Überlebenszeit von 6 auf 11 Monate ist zwar fast eine Verdopplung, in der Summe jedoch wenig. Hinzu kommt, dass das Pankreaskarzinom kaum zugänglich für Vorsorgeuntersuchungen ist. Mammakarzinome werden nicht seltener, aber früher diagnostiziert durch die Früherkennungsprogramme und Brustkrebspatientinnen können häufiger geheilt werden. Das Gleiche gilt beim Kolorektalkarzinom durch die Vorsorgekoloskopie. Beim Magenkarzinom gibt es zwar in dem Sinne keine Vorsorgeuntersuchung, doch ich stelle fest, dass die Indikation für eine Endoskopie bei Magenschmerz großzügig gestellt wird und Patienten mit Pankreaskarzinom häufig vorher schon gastroskopiert worden sind. Das alles zusammen genommen drückt sich aus in der "Case-fatality-Rate": Sie beträgt für das Pankreaskarzinom 95%, das heißt, von 100 Patienten mit Pankreaskarzinom sterben tatsächlich 95 an dieser Krankheit. Beim Kolonkarzinom liegt die Rate bei etwa 40%, beim Mammakarzinom bei 30%.

JOURNAL ONKOLOGIE: Es wird prognostiziert, dass das Pankreaskarzinom in wenigen Jahren den Platz 2 der krebsbedingten Mortalitätsursachen einnehmen wird. Wie könnte dieser Entwicklung entgegen gewirkt werden?

Riess:
Der nächste Schritt, der hoffentlich bald kommt, wird eine verfeinerte Diagnostik durch tumorspezifische Faktoren im Blut sein, was eine Früherkennung ermöglicht. Diese tumorspezifischen Faktoren könnten Tumorzellen, Tumor-DNA oder aber auch spezifische Mucin-Fragmente sein. So etwas ist beim Kolonkarzinom auch auf dem Weg und ich glaube, dass etwas in der Art auch für das Pankreaskarzinom kommen wird.

Vielen Dank für das Gespräch!

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