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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. Juli 2014

Palliativtherapie des Pankreaskarzinoms

U. Pelzer, M. Sinn, J. Stieler, H. Riess, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Onkologisches Zentrum, Medizinische Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Berlin.

2014 werden in Deutschland für das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse - eine nicht sehr häufige Krebserkrankung - bis zu 17.000 Neuerkrankungen erwartet. Dennoch findet es sich erschreckenderweise auf Platz 4 der Tumorsterblichkeitsrangfolge. Der hohen Fatalitätsrate liegt eine der aggressivsten soliden Tumorarten, aktuell ohne verfügbare Früherkennungsmaßnahme zugrunde. Einzig die radikale, operative Sanierung mit konsekutiv nachgeschalteter adjuvanter systemischer Chemotherapie eröffnet die Möglichkeit auf Heilung. Unter Nutzung der vollen Therapiesequenzen lassen sich für operierte Patienten mittlere Überlebenszeiten von bis zu 23 Monaten sowie ein 5-Jahresüberleben von etwa 20% erreichen. Der Großteil der Patienten befindet sich jedoch bereits bei Diagnose der Erkrankung in einer nicht operablen, palliativen Therapiesituation. Hier liegen die mittleren Überlebenszeiten ohne tumorspezifische Chemotherapie, abhängig vom initialen Stadium und Allgemeinzustand, zwischen 4 und 11 Monaten. In den letzten Jahren haben sich klinisch relevante Fortschritte in der Behandlungsvielfalt ergeben, welche unter Nutzung einer sinnvollen Patientenselektion und deren Therapiezuordnung deutliche Vorteile für betroffene Patienten mit Vervielfachung der Überlebenszeit bieten können.

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In Deutschland erkranken jährlich etwa 600.000 Patienten an onkologischen Malignomen. 2,5-3% der Malignome nehmen ihren Ursprung in der Bauchspeicheldrüse, hier dominiert das aggressive Adenokarzinom mit einer Häufigkeit von 95%. Der Pankreaskopf ist mit ~75% am häufigsten betroffen, gefolgt von Pankreaskorpuskarzinomen (~20%) und den Pankreasschwanzkarzinomen (5%). Die Neuerkrankungen für 2014 werden in Deutschland auf etwa 15.000-17.000/Jahr geschätzt. Bezüglich der Häufigkeit an onkologischen Erkrankungen steht das Pankreaskarzinom bei Frauen an siebter Stelle und bei Männern an neunter Stelle. Das mittlere Erkrankungsalter in Deutschland liegt für Männer bei 71 und für Frauen bei 75 Jahren. Die Inzidenz ist geschlechterunabhängig. Das 5-Jahresüberleben über alle Stadien liegt bei 5%. Infolge der extrem hohen Letalität belegt das Pankreaskarzinom Platz 4 in der Krebstodesfallstatistik (1). Die Subgruppe der primär tumorfrei operierten Patienten erreicht nach adjuvanter Chemotherapie eine 5-Jahresüberlebensrate von etwa 20-25% (2, 3).

Die Ätiologie sowie direkte Ursachen des Pankreasadenokarzinoms sind multifaktorieller Natur und bisher noch unzureichend geklärt. Valide Modelle trugen in den letzten Jahren zum Grundverständnis der Malignomentstehung von der Präkanzerose bis zur manifesten Erkrankung bei (4). Molekulargenetische Untersuchungen zeigen in bis zu 90% der Tumoren frühzeitige Mutationen des Kirsten-Rat-Sarcoma-Gens (K-RAS; Codon 12, Chromosom 9) sowie des Tumorsupressorgens p53 (Chromosom 17) (4). Als stringentester Risikofaktor gilt die seltene hereditäre Pankreatitis mit einem kumulativen Lebensrisiko der manifesten Erkrankung von 40% (5). Bestimmte chemische Substanzen (Naphthylamin, Benzidin, Nitrosamine, polychlorierte Biphenyle) aber auch allgemeine Faktoren der ungesunden Lebensweise die u.U. über Pankreatitisinduktion wirksam werden wie z.B. Übergewicht, übermäßiger Alkoholkonsum und Nikotinabusus scheinen die Kanzerogenese zu begünstigen (6). Das familiäre Pankreaskarzinom besitzt eine sehr geringe Inzidenz, jedoch liegt hier bei den Betroffenen das allgemeine Erkrankungsrisiko um das 20 bis 60-fache höher, wenn zwei oder mehrere Angehörige ersten Grades erkrankt sind (6). Noch ergibt sich kein therapeutischer Nutzen aus diesem verbesserten Verständnis der Kanzerogenese.

Ursächlich für die hohe Sterberate des Pankreaskarzinoms ist das aggressive biologische Verhalten mit frühzeitiger lokaler und metastatischer Ausbreitung, das Fehlen von spezifischen Frühsymptomen und die relative Resistenz gegen antineoplastisch agierende Substanzen.
Therapiemodalitäten

Komplette Remissionen - und somit Heilung - durch chemotherapeutische Ansätze sind im metastasiertem Stadium wirkliche Raritäten und oftmals nicht von langer Dauer. Einzig die Möglichkeit der radikalen chirurgischen Sanierung (ca. 15-20% der Erkrankten) mit konsekutiver, adjuvanter Chemotherapie bietet derzeit einen realistischen kurativen Ansatz (5-Jahresüberleben 20-25%). In den letzten Jahren hat sich, basierend auf den Ergebnissen der AIO (Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie)/CONKO (Charité-Onkologie)-001 und ESPAC (European Study Group for Pancreatic Cancer)-1 und -3 Studien, die 6-monatige adjuvante Therapie mit Gemcitabin als Standard etabliert (2, 3, 7). Adjuvant appliziertes 5-FU/Folinsäure ist dem Gemcitabin zwar vergleichbar wirksam, kommt jedoch aufgrund des ungünstigeren Nebenwirkungsprofils nicht primär zum Einsatz. Strategien zur Verbesserung der chirurgisch kompletten Resektion ohne mikroskopischen Resttumor werden derzeit weiterhin geprüft, aktuell außerhalb von kontrollierten Studien jedoch nicht empfohlen (8, 9).

Etwa 75-80% der Patienten befinden sich bereits bei Erstdiagnose in einer palliativen, nicht resektablen Krankheitssituation. Darunter befinden sich etwa 15-20% der Betroffenen in einer lokal fortgeschrittenen, bildgebend nicht metastasierten Situation. Hier wäre theoretisch eine sichere Tumorkontrolle durch eine lokale Radiochemotherapie zu erhoffen. Die aktuellsten Daten wurden 2013 durch die vierarmige, randomisierte LAP (Locally Advanced Pancreatic Cancer)-07-Studie geliefert. Hier wurde Gemcitabin ± Erlotinib gegen die Radiochemotherapie mit 54 Gy + Capecitabin ± Erlotinib getestet. Es zeigte sich kein Überlebensvorteil durch Hinzunahme der Bestrahlung (HR 1,03; 95%-KI 0,79-1,34). Zudem war die Radiochemotherapie deutlich schlechter verträglich (10). Daher wird weiterhin eine Radiochemotherapie für die lokal fortgeschrittenen Stadien außerhalb von Studien nicht empfohlen.

Somit sollte allen nicht resektablen Patienten, sofern es der Allgemeinzustand zulässt, eine systemische Chemotherapie angeboten werden. In den Studien der späten 90er Jahre zeigte sich dabei das Nukleosidanalogon Gemcitabin als wirksamer im Vergleich zur damals gebräuchlichen Substanz 5-Fluorouracil. So konnte das Einjahresüberleben von 2% auf 18% gesteigert werden und auch die Beschwerdesymptomatik der betroffenen Patienten besserte sich häufiger (11). Auch aufgrund der geringen Toxizität von Gemcitabin stand seither für einen Großteil der Patienten eine nachgewiesenermaßen wirksame chemotherapeutische Behandlung zur Verfügung. Dieser Therapiestandard konnte über Jahre hinweg trotz vieler Phase-III-Studien nicht verbessert werden (12). Erst 2007 wurde eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens um etwa 2 Wochen durch die zusätzliche orale Einnahme des Thyrosinkinaseinhibitors Erlotinib erreicht (HR 0,82; 95%-KI 0,69-0,99). Die Subgruppe der Patienten, welche als Surrogatmarker ein therapiebedingtes Hautexanthem entwickelten, erreichte eine mediane Überlebenszeit von 10 Monaten (HR 0,74; 95%-KI 0,56-0,98) (13). Zeitgleich wurde die Wirksamkeit einer Zweitlinientherapie mit Oxaliplatin, 5-FU und Folinsäure (OFF) nach Krankheitsprogress unter Gemcitabin durch die CONKO-003-Studie belegt. Es zeigte sich eine Verdopplung der Überlebenszeit im Gegensatz zur alleinigen supportiven Behandlung nach Versagen der Erstlinientherapie mit Gemcitabin (HR 0,50; 95%-KI 0,27-0,95) (14).

2010 wurden die Daten der französischen ACCORD (Actions Concertées dans les Cancer Colo-Rectaux et Digestifs)-Studie präsentiert. In dieser nationalen Studie wurde die Zytostatikakombination FOLFIRINOX (Folinsäure/5-FU/Irinotecan/Oxaliplatin) bei Patienten im metastasierten Tumorstadium mit sehr gutem bis gutem Allgemeinzustand (ECOG 0/1, Alter < 75 Jahre) und Billirubinwerten < 1,5 mg/dl geprüft. Gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit Gemcitabin zeigte sich hier ein überzeugender Überlebensvorteil (11,1 vs. 6,8 Monate; HR 0,57; 95%-KI 0,45-0,73) (15), so dass bei geeigneten Patienten diese Therapieoption primär diskutiert werden sollte. Aufgrund der deutlich erhöhten Toxizität und der weiterhin fehlenden formalen Zulassung, wurde diese Behandlung zunächst nur in großen Therapiezentren durchgeführt. Mit zunehmender Kenntnis über die spezifischen Nebenwirkungen (vorwiegend höhergradige Hämatotoxizität) und dessen Management wird die Zytostatikakombination zunehmender ambulant, oft mit prophylaktischer Verabreichung von granulozytären Wachstumsfaktoren und/oder antibiotischer Prophylaxe, eingesetzt. 2013 wurden die Ergebnisse der multinationalen, randomisierten MPACT (Metastatic Pancreatic AdenoCarcinoma Trial)-Studie veröffentlicht. Die Kombination von an Albumin-Nanopartikel gebundenem Paclitaxel (nab-Paclitaxel) und Gemcitabin gegenüber der alleinigen Therapie mit Gemcitabin resultierte in einem deutlichem Überlebensvorteil für die Kombination (medianes Überleben von 6,7 Monate vs. 8,5 Monate; HR 0,72; 95%-KI 0,62-0,84) (16). Nach Zulassung für das metastasierte Pankreaskarzinom in Deutschland, haben wir seit Anfang des Jahres 2014 zwei effektive palliative Therapieoptionen für Patienten in sehr gutem bis gutem Allgemeinzustand zur Verfügung, mit denen aktuell mediane Überlebenszeiten zwischen 8,5 und 11,1 Monaten erreichbar sind. Die aktuelle Herausforderung der onkologisch tätigen Ärzte besteht darin, die entsprechenden Selektionsparameter mit dem Nebenwirkungsprofil abzustimmen und die Patientenpräferenz sinnvoll zu erfassen.

Die höhere Effizienz der Kombinationen bedingt auch ein stärkeres Nebenwirkungsprofil. Besondere Beachtung erfordert die erhöhte Neutropenierate (≥ Grad 3) unter FOLFIRINOX (45,7%) und nab-Paclitaxel/Gemcitabin (38%) sowie die Fatiguerate (≥ Grad 3) unter FOLFIRINOX (23,6%) und nab-Paclitaxel/Gemcitabin (17%).

Bezüglich der klinisch relevanten Chemotherapie-assoziierten Neuropathie ergeben sich deutlichere Unterschiede. Die nab-Paclitaxel assoziierte Neuropathie, die im Median nach 140 Tagen eintritt (≥ Grad 3), ist im Gegensatz zu der bekannten Oxaliplatin assoziierten Nervenschädigung bei Pausieren mit einer medianen Latenz von 29 Tagen regelhaft reversibel (≤ Grad 1) (16). FOLFIRINOX wurde in der Phase III nur für metastasierte Patienten bis 75 Jahre, ECOG ≥ 1 sowie Bilirubin bis 1.5 mg/dl geprüft, nab-Paclitaxel/Gemcitabin wurde für Patienten bis 81 Jahre, Karnofsky ≥ 70% und normalem Bilirubin geprüft (15, 16). Aufgrund dieser Parameter sowie der erhöhten Neutropenierate bei beiden Regimen ist besonders bei Patienten mit liegender Gallengangsdrainage erhöhte Achtsamkeit geboten.

Für Patienten mit eingeschränkterem Allgemeinzustand oder der Präferenz einer nebenwirkungsärmeren Therapiemöglichkeit steht weiterhin die Behandlung mit Gemcitabin bzw. Gemcitabin/Erlotinib zur Verfügung (9, 13).

Als Zweitlinientherapie nach FOLFIRINOX sollte bei entsprechendem Allgemeinzustand Gemcitabin alleine oder in Kombination mit nab-Paclitaxel oder Erlotinib eingesetzt werden. Nach nab-Paclitaxel/Gemcitabin ist die Therapie mit OFF als sinnvolle Zweitlinienoption zu betrachten.

Nicht zu vergessen ist, dass von Diagnosestellung an eine konsequente supportive Behandlung zum multimodalen Konzept bei der Behandlung von Patienten mit Pankreaskarzinomen gehört. Dies beinhaltet u.a. eine suffiziente Schmerz,- und Ernährungstherapie, eine adäquate Thromboseprophylaxe, weiterhin physiotherapeutische Maßnahmen oder Anleitungen, eine bedarfsgerechte psychoonkologische Betreuung und eine sozialmedizinische Unterstützung und Beratung.

Fazit für die Praxis

Eine frühzeitige Diagnose mit der Möglichkeit einer zeitnahen konsequenten chirurgischer Sanierung bietet für Patienten mit Pankreaskarzinomen die bisher einzige Möglichkeit auf Heilung.Die 6-monatige adjuvante Therapie mit Gemcitabin verdoppelt die chirurgisch erreichte Heilungsrate.

Bei primär nachgewiesener Metastasierung oder Inoperabilität ist für Patienten im ECOG 0 oder 1 über die intensivierten Therapien mit FOLFIRINOX (Alter < 75 Jahre, Bili < 1,5 mg/dl) oder mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin (Bili < 1,0 mg/dl)  unter Einbeziehung der Patientenpräferenz zu entscheiden.

Patienten in reduzierterem Allgemeinzustand sollte die Therapie mit Gemcitabin (ggf. in Kombination mit Erlotinib) angeboten werden. Die Art und Intensität einer Zweitlinientherapie orientiert sich an der Vortherapie und dem Allgemeinzustand des Patienten.


 

 

Dr. med. Uwe Pelzer

Charité - Universitätsmedizin Berlin, Onkologisches Zentrum
Medizinische Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Tel.: 03045/065 37 27
E-Mail: uwe.pelzer@charite.de



Abstract

U. Pelzer, M. Sinn, J. Stieler, H. Riess, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Onkologisches Zentrum, Medizinische Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Berlin

In 2014 we expect about 17.000 new cases for adenocarcinoma of the pancreas in Germany thus belonging to the less frequent cancers. With respect to the tumor mortality, the pancreatic cancer ranges at the frightening 4th place on the cancer associated lethality rating scale. This high fatality rate is based on one of the most aggressive solid tumor types without early detection measures. Only the radical, surgical cancer resection with consecutive adjuvant systemic chemotherapy offers the chance of curation. Using the full therapy sequence, for resected patients median survival times of up to 23 months and a 5-year survival of about 20% can be achieved.  At cancer diagnosis the majority of patients present in a non-operable, non-curative situation. Depending on stage and performance status the median survival times of patients without anticancer chemotherapy are between 4 to 11 months. In the last years, clinically relevant progress resulted in significant advantages for patients with manyfold increases in survival using reasonable patient selection and treatment assignment.

Keywords: pancretic cancer, most aggressive solid tumor types



Literaturhinweise:
(1) http://www.rki.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Bauchspeicheldruesenkrebs/
(2) Oettle H, Post S, Neuhaus P et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA J Am Med Assoc 2007; 297(3):267-77.
(3) Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA J Am Med Assoc 2010; 304(10):1073-81.
(4) Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med 2010; 362(17):1605-17.
(5) Fendrich V, Langer P, Bartsch DK. Familial pancreatic cancer - status quo. Int J Colorectal Dis 2013; 29(2):139-45.
(6) Vincent A, Herman J, Schulick R et al. Pancreatic cancer. Lancet 2011; 378(9791):607-20.
(7) Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2001; 358(9293):1576-85.
(8) Heinemann V, Haas M, Boeck S. Neoadjuvant treatment of borderline resectable and non-resectable pancreatic cancer. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO 2013; 24(10):2484-92.
(9) Seufferlein T, Porzner M, Becker T et al. (S3-guideline exocrine pancreatic cancer). Z Für Gastroenterol 2013; 51(12):1395-440.
(10) Hammel P, Huguet F, Laethem J-LV et al. Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy (CT) in patients with a locally advanced pancreatic cancer (LAPC) controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: Final results of the international phase III LAP 07 study. J Clin Oncol (Internet) 2013; 31(suppl; abstr LBA4003). Verfügbar unter: http://meetinglibrary.asco.org/content/116391-132
(11) Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 1997; 15(6):2403-13.
(12) Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008; 8:82.
(13) Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007; 25(15):1960-6.
(14) Pelzer U, Schwaner I, Stieler J et al. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer Oxf Engl 1990 2011; 47(11):1676-81.
(15) Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364(19):1817-25.
(16) Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369(18):1691-703.

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