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20. April 2011

Paclitaxel-Albumin – eine Innovation in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Christian Jackisch, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Klinikum Offenbach GmbH.

Die klassischen Taxane müssen mit spezifischen Lösungsvermittlern appliziert werden. Dieses Vorgehen ist mit vergleichsweise aufwändigen Maßnahmen wie Prämedikation und dem Einsatz spezieller Infusionsbestecke verbunden, was die Praktikabilität der Applikation nicht unerheblich eingeschränkt hat. Paclitaxel-Albumin (Nab-Paclitaxel, Abraxane®) wird im Unterschied zu Standard-Taxan-Präparaten ohne Lösungsvermittler appliziert. Daraus ergeben sich erhebliche Vorteile, wie der Verzicht auf eine Prämedikation oder die im Vergleich zu Standard-Paclitaxel geringere Toxizität bzw. höhere Dosierbarkeit von Paclitaxel-Albumin. In der Zulassungsstudie erreichten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (MBC) unter 260 mg/m² Paclitaxel-Albumin eine signifikant höhere Ansprechrate (33% vs. 19%, p=0,001) und ein signifikant längeres progressionsfreies Intervall (23,0 vs. 16,9 Wochen, p=0,006) als die mit Standard-Paclitaxel (175 mg/m²) behandelte Kontrollgruppe. Trotz höherer Dosierung verursachte Paclitaxel-Albumin signifikant seltener Neutropenie Grad 4 (9% vs. 22%, p<0,001).*
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Taxane gehören seit ihrer Einführung zu den effektivsten Substanzen bei der zytotoxischen Therapie des metastasierten Mammakarzinoms (MBC) [1]. Der Stellenwert der Standard-Taxan-Präparate wird jedoch durch erhebliche Limitationen belastet, die vor allem auf die geringe Wasserlöslichkeit zurückzuführen sind. Standard-Taxan-Präparate enthalten nämlich synthetische Lösungsvermittler wie Cremophor EL (Standard-Paclitaxel) oder Polysorbat 80 (Docetaxel), die eine parenterale Applikation erst ermöglichen. Sowohl Cremophor EL (CrEL) als auch Polysorbat 80 sind für die erhebliche Toxizität verantwortlich und beeinträchtigen zudem die Effektivität der Taxane.

Ungünstige Effekte der Lösungsvermittler

Lösungsvermittler bedingen ein hohes Risiko schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, das sich durch prolongierte Infusionszeiten und die Prämedikation mit Kortikosteroiden bzw. Antihistaminika vermindern, nicht aber ausschließen lässt. Trotz Prämedikation entwickeln ca. 3% aller mit herkömmlichen Taxan-Präparaten behandelten Patientinnen potentiell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen [2]. Lösungsvermittler können Demyelinisierung und Axondegeneration induzieren und führen vermehrt zu prolongierten, z.T. irreversiblen peripheren Neuropathien (PNP) [3-5]. Außerdem soll CrEL infolge einer Hemmung des MDR (Multiple Drug Resistance)-1-P-Glykoproteins in Vorläuferzellen die Taxan-assoziierte Myelosuppression verstärken [6].

Hinzu kommt, dass CrEL und Polysorbat 80 die Wirksamkeit der Taxane mindern, da Lösungsvermittler mit steigender Konzentration im Plasma zunehmend Mizellen bilden, deren hydrophobe Zentren Taxan-Moleküle einschließen [7]. Dadurch sinkt der für den pharmakodynamischen Effekt ausschlaggebende Anteil ungebundener Taxan-Moleküle [8]. Daraus resultieren eine erhöhte systemische Exposition, eine verminderte Clearance und ein erhöhtes systemisches Toxizitätsrisiko. Die Dosisabhängigkeit der Mizellenbildung erklärt, weshalb die Pharmakokinetik von Standard-Taxanen nicht linear ist [9, 10] und die Dosiseskalation nicht zu einer Steigerung der Antitumoraktivität von Standard-Paclitaxel (Paclitaxel-CrEL) im Vergleich zur Standarddosierung führte [11]. Die Sequestrierung in Mizellen kann zudem die Wirksamkeit anderer hydrophober Arzneimittel, wie z.B. von Anthrazyklinen, beeinträchtigen, wenn diese gleichzeitig mit Standard-Taxanen verabreicht werden [2].

Paclitaxel-Albumin nutzt ein natürliches Transportsystem und erhöht somit den Wirkspiegel am Tumor

Vor diesem Hintergrund war die Suche nach Strategien für eine Lösungsvermittler-freie Taxan-Therapie eine logische Konsequenz. Eine besonders elegante Lösung versprach die Kopplung von Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel (Paclitaxel-Albumin), weil Albumin im Organismus die Funktion eines natürlichen Transportsystems für hydrophobe Moleküle erfüllt. Nach Bindung von Paclitaxel-Albumin an Albumin-Rezeptoren (gp60) auf der Oberfläche des Gefäßendothels wird der Paclitaxel-Albumin-Rezeptor-Komplex über einen aktiven Transportmechanismus durch die Endothelzellen in das Interstitium des Tumors geschleust. CrEL hemmt diesen aktiven Transport ebenso wie die Bindung von Paclitaxel an Albumin [12]. Weiterhin gibt es Hinweise, dass SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine), ein in vielen Tumorzellen überexprimiertes Protein [13], für die Freisetzung von Paclitaxel aus dem Albumin-Nanopartikel-Komplex verantwortlich ist. Demzufolge akkumuliert Paclitaxel-Albumin nachweislich stärker als Paclitaxel-CrEL im Tumorgewebe [14].

In-vitro-Messungen ergaben, dass 4,2-fach mehr Paclitaxel-Albumin als Paclitaxel-CrEL aktiv durch Endothelzellen transportiert wird [12]. In präklinischen Modellen war die AUC (area under the curve) von Paclitaxel im Tumor nach Injektion von Paclitaxel-Albumin um 33% höher als nach Gabe von Paclitaxel-CrEL in gleicher Dosierung. Paclitaxel-Albumin zeigte über den gesamten klinisch relevanten Dosisbereich (135-300 mg/m²) eine lineare Pharmakokinetik. Bei äquitoxischer Dosierung induzierte Paclitaxel-Albumin eine stärkere Antitumor-Aktivität [12].

Paclitaxel-Albumin wirkt weniger toxisch trotz höherer Dosierung

In präklinischen Modellen [12] erwies sich Paclitaxel-Albumin als weniger toxisch: die letale Dosis war um mehr als 50% höher, die maximal tolerierte Dosis (MTD) mehr als doppelt so hoch wie die von Paclitaxel-CrEL.

Die vergleichsweise geringe Toxizität bestätigte eine Phase-I-Studie [15], in der die MTD von Paclitaxel-Albumin bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 300 mg/m² (als 30-Minuten-Infusion) betrug und damit die für Paclitaxel-CrEL ermittelte MTD (175 mg/m² als 3-h-Infusion) um 71% übertraf.

Eine Phase-II-Studie [16] ließ auf eine erhebliche klinische Aktivität von Paclitaxel-Albumin bei metastasiertem Brustkrebs (MBC) schließen. 63 Patientinnen erhielten Paclitaxel-Albumin in MTD im Intervall von 3 Wochen. Die Ansprechrate (ORR) betrug 48%, bei first-line behandelten Patientinnen 64%. Weiterhin erreichten die Patientinnen ein progressionsfreies Intervall (TTP) von 26,6 Wochen – bei einem Ansprechen von 48,1 Wochen – sowie ein Gesamtüberleben (OS) von median 63,6 Wochen. Die Toxizität (Neutropenie Grad 4 bei 24% bzw. sensorische Neuropathie Grad 3 bei 11%) wurde als Paclitaxel-typisch charakterisiert. Obwohl die Patientinnen keine Prämedikation erhielten, wurden keine relevanten Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Paclitaxel-Albumin vs. Paclitaxel-CrEL in einer Phase-III-Studie

Paclitaxel-Albumin wurde im Januar 2005 in den Vereinigten Staaten sowie im Januar 2008 in Europa für die MBC-Behandlung zugelassen*. Die Zulassung basierte hauptsächlich auf einer internationalen, randomisiert und offen durchgeführten Phase-III-Studie [17], in der Paclitaxel-Albumin (260 mg/m² als 30-Minuten-Infusion ohne Prämedikation) mit Paclitaxel-CrEL in Standard-Dosierung (175 mg/m², mit Prämedikation) hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität verglichen wurde. Mit 260 mg/m² wurde für Paclitaxel-Albumin eine Dosierung unter der MTD gewählt, die nach Einschätzung der Autoren in der Toxizität mit 175 mg/m² Paclitaxel-CrEL vergleichbar sein würde. Die Behandlung wurde in Intervallen von 3 Wochen wiederholt. Die meisten Patientinnen hatten mehr als 3 Metastasen-Lokalisationen (76%) bzw. viszerale Metastasen (79%) und in der Regel bereits eine Chemotherapie bekommen (86%). 59% wurden aufgrund von Progression nach Erstlinientherapie eingeschlossen.

Die Intent-to-treat-Population umfasste 454 MBC-Patientinnen, von denen 229 Paclitaxel-Albumin und 225 Paclitaxel-CrEL erhielten. Als primärer Endpunkt wurde die ORR nach RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)-Kriterien untersucht; sekundäre Endpunkte bestanden in TTP und OS.

81,5% der Paclitaxel-Albumin-Infusionen ließen sich wie geplant in 30 Minuten applizieren. Paclitaxel-Albumin wurde in einer um 49% höheren Dosisintensität verabreicht als Paclitaxel-CrEL. 56% bzw. 50% der Patientinnen erhielten mindestens 6 Zyklen.

Im direkten Vergleich ist Paclitaxel-Albumin signifikant wirksamer als Standard-Paclitaxel

Paclitaxel-Albumin führte nach Intent-to-treat-Analyse signifikant häufiger zu einer kompletten (CR) oder partiellen Tumorremission (PR) als Paclitaxel-CrEL (ORR=33% vs. 19%, p=0,001). First-line (42% vs. 27%, p=0,029) oder second-line bzw. in einer späteren Therapiesituation behandelte Patientinnen (27% vs. 13%, p=0,006) sprachen auf Paclitaxel-Albumin ebenso signifikant häufiger an wie auch Frauen mit Anthrazyklin-Vorbehandlung (34% vs. 18%, p=0,002), viszeralen Metastasen (34% vs. 19%, p=0,002) oder Alter unter 65 Jahren (34% vs. 19%, p<0,001) (Tabelle 1). Andere Subgruppen, z.B. ≥ 65-jährige Frauen, erzielten unter Paclitaxel-Albumin ebenfalls eine höhere Ansprechrate, aber die Unterschiede waren aufgrund niedriger Patientinnenzahlen statistisch nicht signifikant.

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Tab. 1: Ansprechraten bzw. Dauer des progressionsfreien Intervalls (TTP) unter Behandlung mit 260 mg/m² Paclitaxel-Albumin oder 175 mg/m² Standard-Paclitaxel (Paclitaxel-CrEL) in der Zulassungsstudie [17].


Paclitaxel-Albumin verlängerte die TTP in der Intent-to-treat-Population (median 23,0 vs. 16,9 Wochen, HR=0,75; p=0,006) sowie bei Patientinnen in Second-line- oder späterer Therapiesituation signifikant (20,9 vs. 16,1 Wochen, HR=0,73; p=0,02), während first-line mit Paclitaxel-Albumin behandelte Frauen eine statistisch nicht signifikante TTP-Verlängerung erreichten (24,0 vs. 19,7 Wochen).

Das OS betrug in der Paclitaxel-Albumin-Gruppe 65,0 Wochen, unter Paclitaxel-CrEL 55,7 Wochen. In der Subgruppe von Patienten mit mindestens einer Vortherapie wurde das mediane Gesamtüberleben durch Paclitaxel-Albumin um ca. 2,5 Monate statistisch signifikant verlängert (56,4 vs. 46,7 Wochen, HR=0,73; p=0,024; Abbildung 1).

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Abb. 1: Mediane Dauer des Gesamtüberlebens bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die Paclitaxel-Albumin (ABl-007) oder Paclitaxel-CrEL als Second-line-Therapie oder in einer späteren Therapielinie erhalten hatten (Zulassungsstudie [17]).

Bessere Verträglichkeit bei Erhalt der Lebensqualität

Trotz der um 49% höheren Dosisintensität (als in der Paclitaxel-CrEL-Gruppe) erhielten 96% der Patientinnen mindestens 90% der geplanten Gesamtdosis Paclitaxel-Albumin (Paclitaxel-CrEL: 94%). Die Häufigkeit nebenwirkungsbedingter Therapieabbrüche, Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen betrug in beiden Gruppen lediglich 3-7%. Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QOL) mit dem EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer)-QOL-Fragebogen C30 ergab keine Unterschiede.

Überempfindlichkeitsreaktionen waren unter Paclitaxel-Albumin sehr selten (< 1% vs. 2% unter Paclitaxel-CrEL) und entsprachen in keinem Fall dem Schweregrad 3 oder 4. Dagegen erlitten in der Paclitaxel-CrEL-Gruppe trotz Prämedikation 3 Frauen Überempfindlichkeitsreaktionen Grad 3.

Paclitaxel-Albumin war signifikant seltener mit Neutropenie Grad 4 assoziiert als Lösungsvermittler-basiertes Paclitaxel (9% vs. 22%, p<0,001; Tabelle 2). Zudem war der Nadir der Neutrophilen unter Paclitaxel-Albumin signifikant höher (median 1,67 vs. 1,31x109/l, p=0,046). Diese Daten bestätigen nach Ansicht der Autoren, dass CrEL die Myelotoxizität von Paclitaxel-CrEL verstärkt. Febrile Neutropenien ereigneten sich in beiden Studienarmen bei < 2% der Patientinnen. 3% vs. 6% erhielten hämatopoetische Wachstumsfaktoren.Sensorische Neuropathie (SNP) Grad 3 entwickelte sich in der Paclitaxel-Albumin-Gruppe aufgrund der höheren Dosierung erwartungsgemäß häufiger (10% vs. 2%, p<0,001; Tabelle 2), ließ sich aber in der Regel mit Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung kontrollieren. Innerhalb von median 22 Tagen nach Unterbrechung der Therapie verbesserten sich SNP Grad 3 auf Grad 2 oder 1. Außerdem hatten 28 Tage nach Manifestation nur noch 4 von insgesamt 24 Patientinnen der Paclitaxel-Albumin-Gruppe, dagegen 4 von 5 Patientinnen der Paclitaxel-CrEL-Gruppe, unverändert eine SNP Grad 3.

Paclitaxel-Albumin erwies sich auch bei Frauen ≥ 65 Jahre als sicher und gut verträglich. In dieser Altersgruppe war Paclitaxel-Albumin mit einem geringeren Neutropenie- (23% vs. 59%), Leukopenie- (10% vs. 31%) und Hypoglykämie-Risiko (0% vs. 19%) assoziiert als Paclitaxel-CrEL.

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Tab. 2: Häufigkeit schwerer Neutropenie und sensorischer Neuropathie unter 3-wöchiger Behandlung mit Paclitaxel (Pac)-Albumin vs. Paclitaxel-CrEL in der Zulassungsstudie [17] bzw. mit Paclitaxel-Albumin weekly vs. Docetaxel [18].

Paclitaxel-Albumin vs. Docetaxel

In einer offenen multizentrischen Phase-II-Studie [18] wurde Paclitaxel-Albumin im Rahmen einer Erstlinienbehandlung mit Docetaxel verglichen. 302 Patientinnen mit MBC wurden in 4 Gruppen randomisiert. Die Gruppen 1-3 erhielten Paclitaxel-Albumin in MTD (300 mg/m², q3w) oder in Form einer wöchentlichen Behandlung mit 100 mg/m² bzw. 150 mg/m². Gruppe 4 wurde mit 100 mg/m² Docetaxel (q3w) behandelt. Primärer Endpunkt war die ORR nach RECIST-Kriterien.

Nach Untersucher-basierten Befunden erreichten mit 100 mg/m² (63%, p=0,002) bzw. 150 mg/m² Paclitaxel-Albumin (74%, p=0,001) behandelte Frauen signifikant häufiger eine CR oder PR als die Docetaxel-Gruppe (39%). Der Unterschied zwischen 300 mg/m² Paclitaxel-Albumin und Docetaxel war nicht signifikant (46% vs. 39%).

Auch die Verlängerung des PFS durch 150 mg/m² Paclitaxel-Albumin pro Woche war im Vergleich zu Docetaxel signifikant (14,6 vs. 7,8 Monate, p=0,012), während zwischen der wöchentlichen Behandlung mit 100 mg/m² (7,5 Monate) bzw. der 3-wöchentlichen Behandlung mit 300 mg/m² (10,9 Monate) und Docetaxel keine signifikanten PFS-Unterschiede bestanden.

Unabhängige Radiologen bewerteten die Antitumoraktivität und bestätigten die Untersucher-basierten Ergebnisse. Docetaxel verursachte häufiger schwere Neutropenien. Insbesondere erlitten 75% der mit Docetaxel behandelten Frauen eine Neutropenie Grad 4, dagegen unter Paclitaxel-Albumin nur 5-9% (p<0,001; Tabelle 2). Febrile Neutropenien wurden ebenfalls häufiger unter Docetaxel beobachtet (8% vs. 1%). SNP waren in allen Gruppen vergleichbar häufig, aber sie besserten sich nach Abschluss der Behandlung in den mit Paclitaxel-Albumin behandelten Gruppen wesentlich schneller. So betrug die Zeit bis zur Besserung von SNP Grad 3 auf Grad ≤ 1 in den Paclitaxel-Albumin-Gruppen 19-22 Tage, in der Docetaxel-Gruppe dagegen 37 Tage.

Die Wirksamkeit von Paclitaxel-Albumin wurde auch bei Patientinnen eindrucksvoll belegt, die bereits adjuvant oder in der metastasierten Situation mit Taxanen vorbehandelt worden waren [19].

Paclitaxel-Albumin – eine sichere, gut verträgliche und sehr effektive MBC-Therapie

Der Nutzen herkömmlicher Paclitaxel-Präparate für die MBC-Therapie wird durch CrEL-assoziierte Effekte relativiert. Zu diesen gehören das Risiko schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, eine erhebliche Neurotoxizität und die sich mit steigender Dosierung zunehmend verschlechternde Bioverfügbarkeit von Paclitaxel. Wie ungünstig sich diese Effekte auswirken, zeigt der Vergleich mit dem Lösungsvermittler-freien Paclitaxel-Albumin.

Infusionen mit Paclitaxel-Albumin werden ohne Prämedikation und in kurzer Zeit (30 Minuten) durchgeführt. Dennoch ereigneten sich in der Zulassungsstudie [17] kaum (< 1%) –und insbesondere keine schweren – Überempfindlichkeitsreaktionen. Paclitaxel-Albumin ist wesentlich weniger toxisch als Paclitaxel-CrEL und kann daher höher dosiert werden. Die trotz höherer Dosierung signifikant geringere Rate schwerer Neutropenien (Grad 4: 9% vs. 22%) bestätigt die Annahme [6], dass CrEL die Myelotoxizität des Paclitaxels gravierend verstärkt. Zudem besserten sich schwere SNP nach Behandlung mit Paclitaxel-Albumin wesentlich rascher als in der Paclitaxel-CrEL-Gruppe.

Im direkten Vergleich mit Paclitaxel-CrEL war Paclitaxel-Albumin mit einer signifikant höheren Antitumoraktivität assoziiert, die sich mit der höheren Dosierung sowie der (bei gleicher Dosierung) höheren Wirkstoffkonzentration im Tumor [12] erklären lässt. Die überlegene Wirksamkeit von Paclitaxel-Albumin beim MBC zeigte sich vor allem in einer signifikanten Verbesserung der ORR (33% vs. 19%), die konsistent in allen wichtigen Subgruppen nachweisbar war, sowie in einer signifikanten TTP-Verlängerung (23,0 vs. 16,9 Wochen). Insgesamt ist die Monotherapie des MBC mit Paclitaxel-Albumin eine sichere, gut verträgliche, sehr effektive und somit unter palliativen Gesichtspunkten sinnvolle Option. Dies zeigt sich schließlich auch in einem vorteilhaften therapeutischen Index. Setzt man z.B. die Ansprechrate (ORR) und die Neutropenie (Grad 3/4) von Paclitaxel-Albumin und Paclitaxel-CrEL in Relation, ergeben sich als Quotient folgende Werte:

3

In der randomisierten Phase-II-Studie [18] wurden 300 mg/m² Paclitaxel-Albumin (q3w) mit einer Docetaxel-Therapie (100 mg/m², q3w) verglichen. Dieser Vergleich ist bei allen Einschränkungen, die sich mit Phase-II-Studien verbinden, eine wichtige Ergänzung zur Zulassungsstudie, weil 100 mg/m² (q3w) Docetaxel wahrscheinlich 175 mg/m² (q3w) Paclitaxel-CrEL (der Kontrollbehandlung in der Zulassungsstudie [17]) in der Wirksamkeit überlegen sind [20]. In der Phase-II-Studie waren 300 mg/m² (q3w) Paclitaxel-Albumin und Docetaxel äquieffektiv, aber Paclitaxel-Albumin war wesentlich weniger toxisch. Die Überlegenheit der (experimentellen) wöchentlichen Behandlung mit 100 mg/m² oder 150 mg/m² Paclitaxel-Albumin gegenüber Docetaxel sowohl in der Wirksamkeit als auch in der Verträglichkeit impliziert, dass sich die Aktivität von Paclitaxel-Albumin durch Verkürzung des Dosierungsintervalls steigern lässt und die Patientinnen von einer wöchentlichen Behandlung noch mehr als von der 3-wöchentlichen Behandlung profitieren. Diese Schlussfolgerungen müssen allerdings in einer Phase-III-Studie bestätigt werden.

*Die Abraxane®-Monotherapie ist zugelassen für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bei erwachsenen Patienten, bei denen die Erstlinientherapie für die metastasierende Krankheit fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist.

4 Prof. Dr. med. Christian Jackisch

Direktor der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Leiter Brustzentrum Offenbach
Klinikum Offenbach GmbH
Starkenburgring 66
63069 Offenbach

Tel: 069-8405-3850
Fax: 069-8405-4456

Email: frauenklinik@klinikum-offenbach.de


Literatur:

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