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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Dezember 2016

PEGylierte Asparaginase zur Therapie der ALL

Die Pegaspargase Oncaspar® hat seit Januar die europaweite Zulassung und kann ab sofort ohne Einschränkung im Rahmen der Kombinationstherapien bei akuter lymphatischer Leukämie eingesetzt werden. Oncaspar®, derzeit weltweit die einzige verfügbare PEGylierte Asparaginase, war in Deutschland bereits national zugelassen.

Die Spaltung der Aminosäure Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak durch das Enzym Asparaginase hemmt spezifisch die Proliferation der Blasten bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Die Zellen sterben am Mangel des für sie essenziellen Nährstoffs. Die Enzymtherapie wird bei Kindern ab der Geburt, Jugendlichen und Erwachsenen angewendet und ist ein wesentlicher Bestandteil der Kombinationstherapien, die in den Leitlinien zur Therapie von ALL empfohlen werden (1-2).

Mit der europäischen Zulassung entfällt die Einschränkung auf die Anwendung bei Patienten, die auf native L-Asparaginasen überempfindlich reagieren. Somit kann das Enzym mit dem Wirkstoffnamen Pegaspargase ab der Erstlinie in allen Phasen der ALL-Therapie eingesetzt werden. Die Standarddosen sind bei Patienten bis 21 Jahren höher als bei älteren Patienten (3).


Längere Wirkung, geringere Antigenität

Die Modifikation mit Polyethylenglycol (PEG) verlängert die biologische Halbwertszeit des Enzyms Asparaginase und verringert im Vergleich zu nativen, nicht PEGylierten Asparaginasen die Antigenität und damit das Risiko allergischer Reaktionen im Verlauf der Enzymtherapie. „Besonders Hochrisikopatienten reagieren häufig allergisch auf native Asparaginasen. Durch die Anwendung von PEGylierter Asparaginase hat sich das dramatisch verbessert“, erklärte Prof. Dr. Martin Schrappe, Universitätsklinikum Kiel. Die Enzymtherapie trägt dazu bei, dass sich die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten unter 20 Jahren von 54% Mitte der Siebziger Jahre auf 90% im Zeitraum zwischen 2004 und 2010 erhöht hat (4-5).


Intensivierung verbessert Überlebensraten bei Kindern

Als häufigste Krebserkrankung bei Kindern ist die ALL für etwa 25% der Krebsdiagnosen bei Patienten unter 15 Jahren verantwortlich. Die Inzidenz ist im 2. bis 3. Lebensjahr am höchsten und verringert sich mit zunehmendem Alter. Daten der UKALL 2003-Studie zeigen bei Kindern und Jugendlichen bessere ereignisfreie 5-Jahres-Überlebensraten, wenn die Therapie mit 8 zusätzlichen Dosen Pegaspargase intensiviert wurde (Abb. 1) (6). Die Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel, koordiniert unter Schrappes Leitung die internationale Studie AIEOP-BFM ALL 2009. Das Therapiekonzept für Kinder und Jugendliche ist eine intensivierte Therapie, bei der Pegaspargase eine wichtige Rolle spielt (7).
 

Abb. 1: Ereignisfreie Überlebensraten nach 70 Monaten intensivierter Therapie im Vergleich zur Standardtherapie (6).
 Abb. 1: Ereignisfreie Ãœberlebensraten nach 70 Monaten intensivierter Therapie im Vergleich zur Standardtherapie (6).


Angepasste Intensität der Kombinationstherapie

Sowohl für die Wirkung als auch für die Kontrolle der Nebenwirkungen ist es entscheidend, die Enzymtherapie individuell anzupassen. Laut Prof. Dr. Joachim Boos, Münster, sei dabei das Asparaginase-Monitoring wichtig: Die Enzymaktivität wird regelmäßig gemessen, um eventuelle stille Inaktivierungen durch Antikörper auszuschließen.

Frau Dr. Nicola Gökbuget, Frankfurt, Leiterin der „German Multicenter ALL“ Studiengruppe (GMALL), beschrieb die üblichen Behandlungsstrategien bei ALL des Erwachsenen: Eine zytostatische Vortherapie ist zur Vermeidung des Tumorlyse-Syndroms empfehlenswert. In der darauf folgenden Induktionstherapie wird Pegaspargase meist mit Vincristin, Dexamethason und Dauno- oder Doxorubicin eingesetzt. Je nach Dosis hält die Wirkung des Enzyms 10-20 Tage an. Die Aktivität sollte wöchentlich gemessen werden. Weiterhin müssen Leberwerte, Pankreasenzyme, Glukose, Gerinnungsfaktoren kontrolliert und eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden.

Wenn die Induktionstherapie keine komplette zytologische Remission bewirkt hat oder andere Risikofaktoren vorliegen, wird der Patient der Hochrisikogruppe zugeordnet. Dann besteht die Indikation für eine Stammzelltransplantation.

Für die folgende Konsolidierungstherapie existieren unterschiedliche Strategien. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass Zyklen mit wechselnden Substanzen sowie weitere Dosen von Pegaspargase und die Wiederholung der Induktionstherapie (Reinduktion) vorteilhaft sind. Bei Patienten, die keine Stammzelltransplantation bekommen, ist nach Beendigung der Konsolidierungstherapie eine Erhaltungstherapie Behandlungsstandard. Alle Studien, in denen generell auf eine Erhaltungstherapie verzichtet wurde, zeigten im Vergleich deutlich ungünstigere Gesamtergebnisse, so Gökbuget.


Risikopatienten frühzeitig identifizieren

Als mögliche Nebenwirkungen von Asparaginase-Therapien sind allergische Reaktionen, Thrombosen, Lebertoxizität und Pankreatitis zu nennen. Allergien gegen das Enzym treten bei Pegaspargase seltener auf als bei nativer Asparaginase (8). Eine Thromboembolie ist laut Schrappe nicht zwingend eine Kontraindikation für einen späteren Versuch mit Pegaspargase. Der sollte jedoch erst nach drei Monate erfolgen. Die Lebertoxizität kann die Unterbrechung der Kombinationschemotherapie erfordern, was potentiell prognostisch ungünstig ist. Es sei deshalb wichtig, so Gökbuget, Risikopatienten möglichst früh zu identifizieren und ggf. die Asparaginase-Therapie anzupassen. Es gibt Hinweise, dass ein erhöhter BMI und/oder eine Fettlebererkrankung Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität darstellen. Dies muss in Studien weiter evaluiert werden.  In Hinblick auf Pankreatitis sei es wichtig, den Patienten die typischen Symptome zu erklären, sie auf den Notfallcharakter der Erkrankung hinzuweisen und die Therapie individuell anzupassen. Als Kontraindikationen für Asparaginase-Therapien gelten Unverträglichkeit, insbesondere Allergien, schwere Leberinsuffizienz, Pankreatitis in der Vorgeschichte, schwere Thrombosen oder schwerwiegende Blutungen im Zusammenhang mit einer früheren Asparaginase-Therapie.

 
Überwachung und individuelle Anpassung der Asparaginase-Therapie:
- Leber-Bildgebung vor der Asparaginase-Therapie
- Hepatotoxische Medikamente vermeiden
- Behandlung gemäß Therapieempfehlungen oder innerhalb von Studien
- Relevante Laborparameter konsequent überwachen
- Auf Anzeichen von allergischen Reaktionen achten
- Im Fall von stiller Inaktivierung oder Allergie Umstellung auf Erwinase erwägen


Pädiatrisch inspiriertes Therapieprotokoll

Die Heilungschancen nehmen mit dem Alter ab. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei Patienten zwischen 18 und 45 Jahren bei 72% und zwischen 55 und 65 nur noch bei 22% (9). In Studien mit Kindern waren Asparagin-Depletion und Gesamtüberleben korreliert.

In der Vergangenheit waren international die ALL-Therapiestrategien bei Kindern und Erwachsenen z.T. unterschiedlich. In den letzten Jahren wurden einige Komponenten pädiatrischer Protokolle in die Therapie erwachsener Patienten übernommen, darunter die Intensivierung der Asparaginase-Therapie. Eine solche Strategie wird in der GMALL-Studiengruppe schon seit über 20 Jahren verfolgt. Die Prognose erwachsener ALL-Patienten soll weiter verbessert werden. Gökbuget beschrieb das Therapieregime der neuen GMALL-Studie 08/2013, in der u.a. eine intensivierte Pegaspargase-Therapie geprüft werden soll (10). Die intensive Asparaginase-Therapie ist äußerst komplex und sollte deshalb in spezialisierten Zentren im Rahmen von Therapiestudien optimiert und kontrolliert werden. „Die ALL ist bei Erwachsenen fast schon eine Rarität.“ Um die Therapie zu optimieren, sei es wichtig, dass möglichst viele Ärzte ihre ALL-Patienten in Therapieoptimierungsstudien einbringen. „Kooperation ist entscheidend, wenn man Patienten mit einer so seltenen Erkrankung die bestmögliche Therapie anbieten will“, so Gökbuget. Ermutigende Daten gibt es schon: In einer Studie mit Erwachsen, die nach einem intensivierten (pädiatrischen) Protokoll behandelt wurden erhöhte sich die krankheitsfreie Überlebenszeit (DFS) aller teilnehmenden Patienten um 73% und die 4-Jahres-Gesamtüberlebenszeit (OS) um 72% im Vergleich zur Standardtherapie (DFS 46%, OS 52%). Bei den unter 40-jährigen Teilnehmern war die DFS 81% versus 51% und die OS 83% versus 45% (11).

GMALL-08/2013 (10) wurde kürzlich gestartet. Das Ziel ist die Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zum Vorgänger, der GMALL-Studie 07/2003.

„Wir möchten herausfinden, wie wir die einzelnen Therapiephasen der ALL optimieren können. Derzeit können wir bei Erwachsenen eine Heilungsrate von 60% erzielen. Unser Ziel für die GMALL-08/2013-Studie sind über 70%.“


Mit freundlicher Unterstützung von Shire (vormals Baxalta – now part of Shire)

www.oncaspar.de/fachkreise
(wird in Kürze freigeschaltet)
Dr. Maren Mundt
Literatur:
(1) http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-014l_S1_Akute_lymphoblastische_Leukaemie_ALL_2016-04.pdf
(2) Gökbuget N et al. http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/all/standards_and_sop/index_eng.html
(3) Fachinformation Oncaspar®.
(4) Hunger SP et al. J Clin Oncol 2012;30(14): 1663-9.
(5) Pui CH et al. J Clin Oncol 2015;33(27):2938-48. Review.
(6) Vora A et al. Lancet Oncol 2014;15(8):809-18.
(7) http://www.bfm-international.org/aieop/aieop_index.html
(8) Rozen L etal. Pediatr Blood Cancer 2016 (Epub ahead of print).
(9) Hoelzer D et al. Ann Oncol 2016;27(suppl 5) ff: 9. 10. 11. v69-v82.
(10) http://www.cccm-studienregister.de/trials/355?locale=de
(11) Haïat S et al. Leuk Res 2011;35(1):66-72.
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