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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2017

Der PD-L1-Score als Marker bei NSCLC

In den vergangenen Jahren hat die Immuntherapie die Behandlungsmöglichkeiten einiger Tumore deutlich verbessert. Zugleich ist das Bedürfnis aufgekommen, mit Hilfe von Markern solche Patienten zu identifizieren, die voraussichtlich auf eine Immuntherapie ansprechen. Die Frage, ob der PD-L1-Score als ein solcher Marker geeignet ist, war Inhalt eines Industriesymposiums im Rahmen der DGHO-Frühjahrstagung in Berlin.
Sequenzieren sei sehr einfach geworden – deswegen sei unser Wissen über neoplastische Zellen und ihre Wechselwirkungen mit dem Immunsystem stark gewachsen. Trotzdem seien die komplexen Vorgänge zwischen Immunsystem und Tumorzellen noch in weiten Bereichen unklar, erklärte PD Dr. Thomas Zander, Köln, und die individualisierte Diagnostik stehe erst am Anfang. Wir verstehen erst jetzt die Funktion von CTLA-4 und PD-L1 gut genug, um sie medizinisch zu nutzen. Andere Interaktionen von T-Zellen mit Tumorzellen werden gerade auf ihre therapeutischen Einsatzmöglichkeiten hin untersucht.


Selektion durch PD-L1-Score erhöht den Benefit

Mehrere Studien weisen auf die Bedeutung hin, die der PD-L1-Score für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit Antikörpern gegen PD-1 hat. 2 Beispiele sind:

- In einer Studie wurden 2.223 Patienten mit NSCLC im Stadium IV auf PD-L1 gescreent. 1.034 der Patienten erfüllten das Einschlusskriterium von einem PD-L1-Score von > 1%. Sie wurden in 3 etwa gleich große Gruppen geteilt und mit Docetaxel 75 mg/m2, Pembrolizumab 2 mg/kg und Pembrolizumab 10 mg/kg behandelt. Die Patienten, die 2 mg Pembrolizumab/kg erhielten, profitierten am stärksten. Innerhalb dieses Studienarms (PD-L1-Score > 1%) unterlagen alle Teilnehmer einer Hazard Ratio (HR) von 0,71, während die HR bei Patienten mit einem PD-L1-Score von -> 50% 0,54 betrug: Sie profitierten stärker von der Behandlung mit Pembrolizumab als die gesamte Gruppe (1).

- Eine zweite Studie mit Nivolumab versus Docetaxel zeigte auch, dass die Patienten mit dem höchsten PD-L1-Score (≥ 10 %) am meisten von der Antikörper-Behandlung profitierten (2).

„Für mich wäre die Zusammenfassung: Eine Selektion über PD-L1 erhöht den Benefit in der Zielpopulation“, so Zander.

Eine Anti-PD-1-Immuntherapie ist bisher nur für 7 Tumorentitäten zuge-lassen, die alle eine hohe Mutationslast tragen. Es ist naheliegend, auch die Wirkung auf andere Tumorarten mit hoher Mutationslast zu prüfen. Bisher untersuchen erst kleine Studien, wie Anti-PD-1-Antikörper auf Tumore mit hoher Mutationslast wirken (3). Diese Studien geben erste Hinweise darauf, dass Anti-PD-1-Antikörper auch hier sehr wirksam sein könnten.


Der PD-L1-Score ist nicht immer leicht zu bestimmen

Die Frage, wie viel Prozent der Tumorzellen PD-L1-positiv sind, ist nicht immer leicht zu beantworten und stellt für den Pathologen eine große Herausforderung dar: PD-L1 wird heute immunhistologisch bestimmt, indem entweder die Zahl der positiven Zellen oder die eingefärbte Fläche des Schnitts abgeschätzt wird. Weil PD-L1 nicht nur auf Tumor-, sondern auch auf Immunzellen exprimiert wird und Immunzellen den Tumor häufig durchsetzen, ist es nicht leicht abzuschätzen, wie viel Prozent der Tumorzellen positiv sind. Auch die positive Tumorfläche im Schnitt zu definieren, „das kann schwierig sein“, erklärte Prof. Dr. Manfred Dietel, ehemaliger Chefpathologe der Charité, Berlin: Im Tumorschnitt finden sich Nekrosen, gesundes Gewebe, Lymphozyten und Entzündungszellen. Auch Areale mit hoher und mit geringer Expression erschweren die Bewertung. „Die klare Botschaft ist, je mehr von dem Protein vorhanden ist, desto besser spricht die Behandlung mit Anti-PD-1-Antikörpern an und damit ist es als Biomarker akzeptabel und als Basis für die Therapieentscheidung geeignet“, so Dietel. Dennoch sprechen 5-10% der Tumore mit PD-L1-negativer Histopathologie auf eine Behandlung an (falsch negative Testergebnisse). Der Grund dafür ist, dass die PD-L1-Expression in Tumoren sehr heterogen sein kann. Bei NSCLC findet man z.B. stark positive Areale neben negativen. Eine Biopsie kann daher leicht ein falsches Bild vermitteln.

Aber die Situation ist noch komplizierter: Weil die unterschiedlichen Anti-PD-1-Antikörper gemäß der Zulassung verschiedene Diagnosemodalitäten erfordern, muss klar sein, was genau bestimmt werden soll: Positive Tumorzellen? Positive Tumorzellen und Lymphozyten? Soll der prozentuale Anteil der Zellen oder die Fläche der positiven Lymphozyten im Tumorstroma angegeben werden? Weil die verschiedenen Firmen für ihre Zulassungen mit unterschiedlichen Testsystemen gearbeitet haben, muss der Kliniker dem Pathologen mitteilen, welches Medikament er einsetzen möchte, damit der Pathologe das richtige Testsystem einsetzen kann.

Nach langen Diskussionen „wird deutlich, dass PD-L1 als Biomarker zu verwenden ist, wenn er richtig bestimmt wird. Der Vorhersagewert ist relativ robust“, erklärte Dietel. Um den Wert richtig zu bestimmen, sei jedoch Training notwendig, denn nur so sei es möglich, kongruente Ergebnisse zu erhalten, das habe die Harmonisierungsstudie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie ergeben.

Die Qualitätssicherungsinitiative QUIP hat die Ergebnisse der Harmonisierungsstudie als Grundlage genommen, um Zentren in einem Ringversuch zu zertifizieren. Es sei sehr zu empfehlen, so Dietel, den PD-L1-Test bei einem zertifizierten Labor durchführen zu lassen.
romw
Industriesymposium „Immunonkologie: Nutzen der individualisierten Diagnostik in der Immunonkologie“, DGHO-Frühjahrstagung 2017, 02.03.2017; Veranstalter: MSD
Literatur:
(1) Herbst RS et al. Lancet 2016; 387:1540-50.
(2) Brahmer J et al. N Engl J Med 2015; 373:123-135.
(3) Le DT et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S): abstr. 195.
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