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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Oktober 2017

PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab bei Blasenkrebs und Lungenkrebs zugelassen

Seit Ende September 2017 ist in Europa der erste Anti-PD-L1-Antikörper für zwei schwer zu behandelnde Krebserkrankungen verfügbar. Die Immun-Checkpoint-Blockade mit Atezolizumab (Tecentriq®) ist als parenterale Fixdosis für die Erst- und Zweitlinienbehandlung von Cisplatin-ungeeigneten oder damit vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (mUC) und zugleich für die Zweitlinienbehandlung beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen.
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Das metastasierte Urothelkarzinom (mUC) ist ein sehr aggressiver Tumor mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 6% unter bisheriger Standardtherapie mit Cisplatin und Gemcitabin, so Prof. Dr. Axel Merseburger, Lübeck. In der Phase-II-Studie IMvigor210 bekamen 2 mUC-Kohorten (Kohorte 1: 119 nicht-vorbehandelte, Cisplatin-ungeeignete Patienten, Kohorte 2: 310 Platin-vorbehandelte Patienten ) nach zentraler PD-L1-Testung Atezolizumab (Fixdosis 1.200 mg i.v., alle 3 Wochen) bis zum Progress. Das mediane Gesamtüberleben (mOS) in der Kohorte 1 betrug 15,9 Monate (1). Stark PD-L1-positive Tumoren sprachen besser an (ORR: 28%, CR: 13%) als PD-L1-negative Tumoren (ORR: 21%, CR: 8%), doch „es sprechen auch noch Patienten an, wenn der Marker negativ ist“, betonte Merseburger. Schwere unerwünschte Wirkungen (Grad 3-4) waren unter dem Antikörper mit maximal 2% selten – nach Ansicht Merseburgers „im Vergleich zur Chemotherapie ein Durchbruch“. Das mOS aller Platin-vorbehandelten Patienten (Kohorte 2) lag bei 7,9 Monaten (2) und variierte zwischen 11,9 (hohe PD-L1-Expression) und 6,7 Monaten (keine PD-L1-Expression). „Das bringt wirklich Hoffnung für diese palliative Erkrankungssituation“, betonte der Urologe.

Die Phase-III-Studie IMvigor211 (3) bei Platin-vorbehandeltem mUC verglich den PD-L1-Hemmer mit einer Standardchemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel). Hier war das mOS unter Atezolizumab zwar nicht in der Gesamtkohorte (8,6 vs. 8,0 Monate), wohl aber in den Subgruppen mit einer Taxan-Chemotherapie signifikant verbessert (8,3 vs. 7,5 Monate). Die Dauer des Ansprechens unter Atezolizumab war zudem deutlich länger als unter Chemotherapie (21,7 Monate vs. 7,4 Monate). „Wir haben hier eine nebenwirkungsarme Therapie, die sicherlich Erst- und Zweitlinienstandard sein wird“, fasste Merseburger zusammen.

Mit etwa 20% aller Krebstodesfälle ist Lungenkrebs nach wie vor die weit führende Krebstodesursache in Deutschland. Zu mindestens 50% wird der Tumor erst im metastasierten, inkurablen Stadium diagnostiziert, erklärte Dr. Nikolaj Frost, Berlin. Bei Platin-vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ergab die zulassungsrelevante randomisierte Phase-III-Studie OAK (4) mit Atezolizumab (Fixdosis 1.200 mg i.v., alle 3 Wochen) im Vergleich zu Docetaxel (75 mg/m2, alle 3 Wochen) nach Analyse der ersten 850 Patienten für Atezolizumab ein hochsignifikant verlängertes mOS (13,8 Monate vs. 9,6 Monate) als primären Endpunkt. Das PFS (ITT) der Gesamtpopulation sowie die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) war in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich, wohl aber war die Ansprechdauer (DOR) – unabhängig von der PD-L1-Expression – unter dem Antikörper mit 16,3 Monaten deutlich länger als unter Chemotherapie (6,2 Monate).

Das Sicherheitsprofil des Antikörpers war zudem fast durchgängig der Chemotherapie überlegen und auch immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Hepatitis oder Colitis waren sehr selten. Subgruppenanalysen bestätigen den Überlebensvorteil für alle Subgruppen bis auf Patienten mit EGFR-Mutation. Mit einem mOS von 20,5 vs. 8,9 Monaten (HR=0,41) profitierten Patienten mit hoher PD-L1-Expression besonders stark, doch selbst für Patienten ohne PD-L1-Expression hatte die Immuntherapie noch deutliche Vorteile (HR=0,71, mOS 13,8 vs. 8,9 Monate). „Im Gegensatz zu vielen anderen Tumoren ist es beim Lungenkrebs wohl tatsächlich so, dass PD-L1 eine Aussage darüber erlaubt, wie gut jemand auf die Immuntherapie ansprechen wird“, so Frost. Im Tumorgewebe ermöglicht Atezolizumab die Abtötung von Tumorzellen durch T-Zellen als Teil des Krebsimmunzyklus, erläuterte Dr. Stefan Frings, Roche, einen Wirkmechanismus des Antikörpers. Dieser blockiere hier die über PD-L1 vermittelte bremsende Wirkung der Krebszellen auf die T-Zellen. Zugleich werde im Lymphknoten durch Atezolizumab das durch PD-L1 gehemmte „Priming“ der T-Zelle teilweise wiederhergestellt. An beiden Effekten ist neben dem PD-1/PD-L1-Signalweg mit B7.1 ein weiterer Signalweg beteiligt, so Frings. Dank eines modifizierten Fc-Teils von Atezolizumab werde zudem die Antikörper-abhängige Zelltoxizität (ADCC) verhindert und so PD-L1-tragende körpereigene Zellen geschützt. Anders als bisherige PD-1-Antikörper binde Atezolizumab nicht an PD-L2 und schone so gesundes Gewebe bei besserer Verträglichkeit und reduzierter Gefahr von Autoimmunreaktionen.

Alleine für Atezolizumab laufen derzeit über 50 Studien, davon 17 Phase-III-Studien, unter anderem zu Kombinationen mit zielgerichteter Therapie.
ah
Quelle: Pressekonferenz „Zulassung für Tecentriq® – Die nächste Generation der Krebs-immuntherapie“, 04.10 2017, Frankfurt am Main; Veranstalter: Roche Pharma AG
Literatur:
(1) Balar AV et al. Lancet 2017; 389 (10064):67-76.
(2) Loriot Y et al. Ann Oncol 2016; 27(Suppl 6):vi270-vi271, Abstract 83P.
(3) Powles T et al. EACR-AACR-SIC 2017 (Special Conference); Abstract 606.
(4) Rittmeyer A et al. Lancet 2017; 389 (10066):255-65.
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