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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2018

Tecentriq® beim NSCLC und mUC

PD-L1-Blockade – Therapiefortschritt beim Lungen- und Urothelkarzinom

Mit dem PD-L1 (programmierter Zelltod-Ligand 1)-Inhibitor Tecentriq® ▼ (Atezolizumab) ist seit Ende September 2017 eine neue und innovative Therapieoption sowohl für vorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metas-tasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) als auch für first-line Cisplatin-ungeeignete oder Platin-vorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) zugelassen (1-5).
Mit Tecentriq realisiert sich ein deutlicher Fortschritt in der Krebsimmuntherapie, so das Fazit von Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. „Die im September 2017 erfolgte Zulassung erweitert die Behandlungsmöglichkeiten beim vorbehandelten NSCLC und mUC.“


Prinzip der dualen Signal-Blockade

Tecentriq ist beim NSCLC und mUC der erste in der Europäischen Union zugelassene Vertreter der nächsten Generation von Checkpoint-Inhibitoren, die die Interaktion von PD-L1 sowohl mit den Rezeptoren PD-1 als auch B7.1 hemmen. Durch diese duale Signal-Blockade unterscheidet sich Tecentriq von anderen Krebsimmuntherapeutika, die nur einen der beiden Signalwege blockieren (6, 7). Im Tumormikromilieu reaktiviert Tecentriq durch die duale Signal-Blockade die T-Zell-Antwort (8-11). Zusätzlich kann der PD-L1-Inhibitor die Bildung zytotoxischer T-Zellen im Lymphknoten verstärken (12-14). Anders als eine PD-1-Blockade lässt die PD-L1-Blockade mit Tecentriq die PD-1-/PD-L2-Interaktion intakt, wodurch möglicherweise Auto-immunreaktionen reduziert werden können (10, 12, 15-17).


NSCLC: Signifikanter OS-Vorteil bei jedem PD-L1-Status

Eindrucksvoll sind die Überlebensdaten laut PD Dr. Niels Reinmuth, München, beim NSCLC, wie die Daten der Zulassungsstudie OAK belegen (2). In der Phase-III-Studie wurden vorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer Fixdosis von 1.200 mg Tecentriq i.v. alle 3 Wochen und in der Kontrollgruppe mit Docetaxel behandelt. Die Gabe des PD-L1-Inhibitors führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (mOS) von 9,6 Monaten unter Docetaxel auf 13,8 Monate unter Tecentriq (HR=0,73; 95%-Kl: 0,62-0,87; p=0,0003). Der signifikante Überlebensvorteil ergab sich unabhängig von der PD-L1-Expression in allen untersuchten Subgruppen: Bei Patienten mit niedriger PD-L1-Expression (TC/IC < 1%) verlängerte sich das mOS um 3,7 Monate (12,6 vs. 8,9 Monate; HR=0,75; 95%-Kl: 0,59-0,96; p=0,0215) und bei Patienten mit mittlerer bis hoher PD-L1-Expression (TC/IC ≥ 1%) sogar um 5,4 Monate (15,7 vs. 10,3 Monate; HR=0,74; 95%-Kl: 0,58-0,93; p=0,0102) (2).

 
Zulassung von Tecentriq beim NSCLC: Datenbasis

Lange Ansprechdauer
Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie OAK belegen, dass Patienten mehr als 10 Monate länger auf die Therapie mit Tecentriq ansprechen als Patienten unter Docetaxel (DOR: 16,3 vs. 6,2 Monate: HR=0,34; 95%-Kl: 0,21-0,55, p<0,0001). Die Gesamtansprechrate (ORR) war dagegen vergleichbar (14% vs. 13%). Weiterführende Analysen der OAK zeigen, dass sich der Vorteil im Gesamtüberleben auch auf Patienten ohne radiologisches Ansprechen erstreckt (18).

15,6 Monate mOS bei NSCLC-Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom
Weiterhin zeigen die Daten der OAK-Studie, dass Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom unter der Behandlung mit Tecentriq ein mOS von 15,6 Monaten gegenüber 11,2 Monaten unter Docetaxel erreichen. Das Mortalitätsrisiko in dieser Gruppe war signifikant um 27% reduziert (HR=0,73; 95%-Kl: 0,60-0,89; p=0,0015).

Überzeugendes Sicherheitsprofil
In der OAK-Studie traten unter dem PD-L1-Inhibitor bei nur 15% der Patienten therapiebedingte AEs vom Grad 3/4 auf und damit bei deutlich weniger Patienten als unter Docetaxel (43%). Auch die Rate spezifischer AEs war mit 1% Pneumonitis und jeweils 0,3% Kolitis und Hepatitis sehr gering (1).


mUC: 15,9 Monate mOS für first-line Cisplatin-ungeeignete Patienten

Grundlage der Zulassung beim mUC bildeten u. a. die Daten der IMvigor210-Studie (3, 4). Die Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq bei Patienten mit mUC, die first-line für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht infrage kamen (Kohorte 1) oder deren Erkrankung während oder nach einer Platin-haltigen Chemotherapie fortgeschritten war (Kohorte 2). In Kohorte 1 (3) erreichten Patienten der Intention-to-treat-(ITT-)Population in der first-line ein mOS von 15,9 Monaten (95%-Kl: 10,4-NE). „Das ist ein beeindruckendes Ergebnis, da eine solche Überlebenszeit bislang in keiner Studie beim mUC erzielt werden konnte“, erläuterte PD Dr. Carsten Grüllich, Heidelberg. Fast jeder 4. Patient (23%) sprach auf die Behandlung an. „Bei 70% dieser Patienten hielt der Therapieeffekt nach einem medianen Follow-up von 17,2 Monaten weiterhin an.“ 9,2% der Patienten erreichten eine Komplettremission, 13,4% eine partielle Remission. Kohorte 2 (4) umfasste Platin-vorbehandelte Patienten mit mUC. Die Patienten der ITT-Population erzielten mit Tecentriq ein mOS von 7,9 Monaten (95%-Kl: 6,7-9,3), bei einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 16% (95%-KI: 12-20; Auswertung eines zentralen unabhängigen Überprüfungsgremiums (IRF) nach RECIST-Kriterien; Version 1.1) bzw. 20% (95%-Kl: 15-25; gemäß immunmodifizierten RECIST-Kriterien), wobei 6% der Patienten in Komplettremission gelangten. Wie in Kohorte 1 befand sich auch in dieser Patientengruppe die Mehrheit (65%) derer, die auf die Therapie angesprochen hatten (CR + PR), zum Zeitpunkt der Datenauswertung (medianes Follow-up 21 Monate) weiterhin in Remission.


Phase-III-Studie bestätigt Langzeitwirkung beim mUC

Die ebenfalls zulassungsrelevante Phase-III-Studie IMvigor211 (5) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq gegenüber Chemotherapie (Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel) nach Versagen einer Platin-haltigen Chemotherapie beim mUC. Bei Patienten mit mittlerer bis hoher PD-L1-Expression konnte kein signifikanter OS-Vorteil für die Patienten unter der Tecentriq-Therapie gezeigt werden. Im Gegensatz dazu fand sich in der ITT-Population ein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten in der Tecentriq-Gruppe (explorativer Endpunkt). Insgesamt betrachtet, so PD Dr. Grüllich, bestätigen die Studienergebnisse der IMvigor211-Studie jedoch die Langzeitwirkung von Tecentriq in Bezug auf OS, ORR und Dauer des Ansprechens (DOR).
 
Tecentriq-Reaktiviert_T-Zell-Antwort_im_Tumor


Überzeugendes Sicherheitsprofil

Die Therapie mit Tecentriq erwies sich beim mUC studienübergreifend als sicher und gut verträglich: Die Rate an unerwünschten Ereignissen (AEs) der Grade 3/4 lag in der IMvigor210-Studie bei lediglich 16% (Kohorte 1) bzw. 18% (Kohorte 2). Immunvermittelte AEs (irAEs) von Grad 3/4 wurden mit 7% (Kohorte 1) bzw. 5% (Kohorte 2) nur selten beobachtet (3, 4). Unter Tecentriq traten in der IMvigor211 zudem deutlich weniger irAEs auf als unter Chemotherapie (Grad 3/4: 20% vs. 43%) (5).


▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 7624/14-3183) oder an das Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de oder Fax: +49 6103/77-1234).


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG
Christine Vetter
Quelle: Symposium „Therapielandschaft im Umbruch – Wege aus dem Labyrinth bei Lungen- und urogenitalen Tumoren“, 29.09.2017, Stuttgart; Veranstalter: -Roche Pharma AG
Literatur:
(1) Fachinformation Tecentiq®, Stand Nov. 2017.
(2) Rittmeyer A et al. Lancet 2017;389:255-65.
(3) Balar AV et al. Lancet 2017;389:67-76.
(4) Loriot Y et al. Ann Oncol 2016; 27 --(Suppl 6): vi270-vi271, Abstract 783P.
(5) Powles T et al. EACR-AACR-SIC 2017 (Special Conference): Abstract 606.
(6) Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252-64.
(7) Quezada SA, Peggs KS. Br J Cancer 2013; 108:1560-5.
(8) Keir ME et al. Annu Rev Immunol 2008;26: 677-704.
(9) Herbst RS et al. Nature 2014;515:563-7.
(10) Yang J et al. J Immunol 2011;187:1113-9.
(11) Herbst RS et al. ASCO 2013; Abstract 3000.
(12) Chen DS et al. Clin Cancer Res 2012; 18:6580-7.
(13) Murphy K et al. Janeway´s Immunobiology. 8th ed. New York: garland Science, 2012.
(14) Butte MJ et al. Immunity 2007; 27:111-22.
(15) Schmid P et al. ASCO 2016; Abstract 11506.
(16) Latchman Y et al. Nature Immunol 2001; 2:261-268.
(17) Akbari O et al. Mucosal Immunol 2010; 3:81-91.
(18) De Marinis et al. Annals of Oncology 2017; 28 (Suppl 5):v460-v496
(19) Sznol M. Clin Cancer Res 2013;19:1021-34.
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