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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. März 2016

Osimertinib erhält EU-Zulassung bei NSCLC mit T790M-Mutation

Osimertinib (Tagrisso®, ehemals AZD9291) wurde als erster Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) bei T790M-Mutation in beschleunigtem Verfahren von der Europäischen Kommission zugelassen (1). Die Zulassung basiert auf einer objektiven Gesamtansprechrate (ORR) von 66% und einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 9,7 Monaten. Eine erneute Testung von Tumorgewebe- oder Blutprobe (ctDNA) auf T790M-Mutation bei Progress zeigt, welche Patienten von Osimertinib profitieren können.

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Osimertinib ist der erste TKI, mit dem eine EGFR T790M-Mutation überwunden werden kann. Voraussetzung für die Therapie ist der Nachweis der T790M-Mutation anhand von Tumorgewebeproben oder alternativ Blutplasmaproben (1). Osimertinib ist ein entscheidender Fortschritt, denn für die Behandlung von EGFR T790M-mutationspositiven NSCLC-Patienten besteht dringender Bedarf nach neuen Behandlungsoptionen (2).


Osimertinib: Erster EGFR-TKI der dritten Generation

Während die EGFR-Mutation das Tumorwachstum begünstigt (3), hat die sekundäre T790M-Mutation eine Resistenz gegen aktuell verfügbare EGFR-TKI-Therapien zur Folge (2, 4). Osimertinib ist der erste EGFR-TKI der dritten Generation, der entwickelt wurde, um beide Mutationen zu hemmen. Zugelassen ist der Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit EGFR T790M-mutationspositivem NSCLC (1).

Etwa 2 von 3 NSCLC-Patienten, deren Erkrankung nach einer Behandlung mit einem EGFR-TKI vorangeschritten ist, entwickeln eine T790M-Mutation (2). Eine kleine Anzahl von Patienten (ca. 3-5%) hat bereits zum Zeitpunkt der NSCLC-Diagnose eine T790M-Mutation (5). Ob ein Patient für die Behandlung mit Osimertinib geeignet ist, zeigt ein validierter diagnostischer Mutationstest auf T790M mittels Blutplasma- oder Tumorgewebeprobe (1). Mit der Möglichkeit der blutbasierten T790M-Testung auf zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) steht neben der Gewebebiopsie ein alternatives Testungsverfahren zur Verfügung.


Größere Chance auf andauernde Therapieerfolge

„Die Versorgung von Lungenkrebspatienten befindet sich momentan in einer Phase des Umbruchs. Es ist mittlerweile möglich, Patienten mit verschiedenen Lungenkrebstypen basierend auf genetischen Alterationen präzise zu charakterisieren und dadurch ihr Ansprechen auf zielgerichtete Therapien abzuschätzen. Das ermöglicht eine deutlich exaktere und effizientere Vorgehensweise in der Lungenkrebsversorgung“, erläutert Dr. Matthew Peters, Vorsitzender der Global Lung Cancer Coalition, und ergänzt: „EGFR-mutationspositive Patienten mit zusätzlicher T790M-Mutation zeigen ein enttäuschendes Ansprechen auf Standardtherapien. Sie mittels Tumorgewebe- oder Blutprobe auf eine T790M-Mutation zu testen und ihnen dann Zugang zu einer Therapie wie Osimertinib zu ermöglichen, die eigens für diese Mutation entwickelt wurde, bietet eine größere Chance auf andauernde Therapieerfolge.“


66% ORR und bis zu 11 Monate PFS

Die EU-Zulassung für Osimertinib basiert auf den Daten der kombinierten AURA-Phase-II-Studien (AURA extension und AURA2) (6, 7) und der AURA-Phase-I-Expansionsstudie (8).

Im Rahmen der 3 Studien wurde die Wirksamkeit von Osimertinib bei insgesamt 474 NSCLC-Patienten mit EGFR T790M-Mutation untersucht. Die Erkrankung war zuvor während oder nach einer Behandlung mit einem EGFR-TKI fortgeschritten. In den kombinierten Phase-II-Studien (n=411) lag die ORR (gemessen am Schrumpfen des Tumors) bei 66% und in der Phase-I-Studie (n=63) bei 62% (1). Das PFS lag im Phase-II-Studienprogramm bei 9,7 und in der Phase-I-Studie bei 11 Monaten (1).

Osimertinib zeigte in der Phase-I-Studie zudem eine mediane Ansprechdauer von 9,7 Monaten, in den laufenden Phase-II-Studien war dieser Endpunkt noch nicht erreicht.

Zu den zumeist milden bis moderaten Nebenwirkungen, die in den AURA-Phase-II-Studien auftraten, gehörten Diarrhoe (42% alle Grade; 1% Grad 3/4), Hautausschlag (41% alle Grade; 0,5% Grad 3/4), trockene Haut (31% alle Grade; 0% Grad 3/4) und Nageltoxizitäten (25% alle Grade, 0% Grad 3/4), verminderte Anzahl von Thrombozyten (54% alle Grade, 1,2% Grad 3/4), Leukozyten (67% alle Grade, 1,2% Grad 3/4) und Neutrophilen (33% alle Grade, 3,4% Grad 3/4). Warn- und Vorsichtshinweise beziehen sich auf interstitielle Lungenerkrankungen, eine Verlängerung des QT-Intervalls sowie embryonale und fetale Toxizität (1, 9).

Die EU-Zulassung ist Ergebnis eines beschleunigten Bewertungsverfahrens der EMA. Tagrisso® wurde in einem beschleunigten Verfahren in den USA im November 2015 zugelassen (10).

AstraZeneca
Literatur:

(1) Tagrisso® Fachinf., Stand Febr. 2016.
(2) Yu HA et al. Ann Oncol 2014;25:423-428.
(3) Sharma SV et al. Nat Rev Cancer 2007; 7:169-181.
(4) Yang JC et al. WCLC, Denver, 06.-09.09. 2015. Abstr. 943.
(5) Stewart EL et al. Transl Lung Cancer Res 2015; 4(1):67-81.
(6) Nat. Inst. of Health. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01802632?term=AURA+AZD9291&rank=1.%20%20%20%20%20A. Stand: Nov. 2015.
(7) Nat. Inst. of Health. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02094261?term=AURA2&rank=1. Stand: Nov. 2015.
(8) Ramalingam SS et al. WCLC, Denver, 06.-09.09.2015. Abstr. 1232.
(9) Goss GD et al. ECC Wien 2015. Abstr. 3113.
(10) U.S. Food and Drug Administration (FDA). http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm472525.htm. Stand: Nov. 2015.

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