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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. September 2018

Optimales OP-Timing beim Ovarialkarzinom

A. M. Dückelmann, J. Sehouli, Klinik für Gynäkologie, Campus Virchow Klinikum, Charité, Berlin.

Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom stellen nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar. Etwa 8.000 Frauen erkranken in Deutschland pro Jahr an einem Ovarialkarzinom. Es ist die siebthäufigste maligne Erkrankung der Frau – und zugleich die Entität mit der schlechtesten Prognose (239.000 Fälle und 152.000 Todesfälle in 2012). Die Inzidenzrate ist in entwickelten Ländern am höchsten und übersteigt 7,5 pro 100.000 Einwohner (1). Bis dato gibt es keine effektiven Screening-Methoden, um den Tumor im Frühstadium zu diagnostizieren und somit die Mortalität zu reduzieren (2). Sowohl Transvaginalultraschall als auch die Bestimmung von CA-125 im Serum eignen sich nicht (3). In der präoperativen Diagnostik haben sich bildgebende Verfahren als wenig sensitiv erwiesen, vor allem auch in der Beurteilung der Peritonealkarzinose, sodass hier nach wie vor die chirurgische Exploration der Goldstandard zum Staging bleibt. Aufgrund der diffusen Symptomatik haben zwei Drittel der Patientinnen bei Diagnosestellung bereits eine diffuse Peritonealkarzinose (4).
Standardtherapie ist die systematische Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel nach zytoreduktiver Chirurgie (5-7). Unter optimalem Debulking wird die komplette Entfernung aller sichtbaren Tumormanifestationen verstanden (8, 9). Dieses Konzept wurde anhand von mehreren 10.000 Patientinnen in prospektiven Studien etabliert und ist weltweit als Standardbehandlung akzeptiert (10). Der postoperative Tumorrest ist dabei ein wesentlicher und unabhängiger Prognosefaktor (11). Patientinnen mit vollständiger Tumorresektion (makroskopische Tumorfreiheit) haben die beste Prognose (12, 13), diese wird in spezialisierten Zentren in bis zu 70% der Fälle erreicht (11). Limitierender Faktor kann z.B. ein ausgeprägter Dünndarmbefall sein.
 
Aufgrund der großen Oberfläche des Peritonealraumes und der schlechten Vaskularisation ist die Peritonealkarzinose schwer zu behandeln. In den letzten Jahren konnten weiter entwickelte chirurgische Techniken wie z.B. multiviszerale Enbloc-Resektionen und ausgedehnte Deperitonealisierung die chirurgischen Ergebnisse wesentlich verbessern. Voraussetzung für das verbesserte Überleben ist die Durchführung der Chirurgie durch einen erfahrenen gynäkologischen Onkologen (14, 15) an einem spezialisierten Zentrum. Qualitätsindikatoren wurden festgelegt, um diese Tumorzentren anhand subjektiver und objektiver Kriterien (Komplikationsrate, Anzahl der durchgeführten Operationen, Stadieneinteilung nach FIGO etc.) klar zu definieren (16).
 
Der Beginn der Chemotherapie sollte so früh wie möglich nach primärer Operation erfolgen, die Zeitspanne zwischen Operation und adjuvanter Therapie beeinflusst die Prognose, insbesondere bei nicht vollständig Tumor-resezierten Patientinnen (p=0,031) (17). In fortgeschrittenen Stadien kann Bevacizumab zur systemischen Chemotherapie hinzugefügt und für insges. 15 Monate verabreicht werden. In den letzten Jahren kamen zusätzliche Behandlungsoptionen für die Rezidivsituation hinzu: Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (alle histologischen Typen) kann nach effektiver Platin-basierter Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib angeboten werden (18). Zusätzliche PARP-Inhibitoren (Niraparib) wurden für das seröse, niedrig differenzierte Ovarialkarzinom in Deutschland im Oktober 2017 zugelassen. Aktuell laufen Studien der NOGGO (Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie) und AGO (Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie) zu Checkpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1).
 

Wann eine OP?
 
Die Kontroverse zwischen der primären Debulking-Operation (PDS) und der neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) mit konsekutiver Intervall-Operation (IDS) beim Ovarialkarzinom ab Stadium FIGO IIIb wird seit Jahren geführt. Grundsätzlich muss dabei zwischen operablen und inoperablen Patientinnen unterschieden werden, wobei meist keine objektivierbaren und validierten Kriterien für diese Einstufung existieren. Neben der Resektabilität gilt es patientinnenrelevante Faktoren wie den Allgemeinzustand und klinikabhängige Voraussetzungen (interdisziplinäres Team u.a.) zu berücksichtigen. Das Konzept der NACT war ursprünglich für Patientinnen, bei denen ein Tumor-Debulking nicht möglich war, gedacht und sollte die peri- und postoperative Morbidität reduzieren. Weltweiter Konsens besteht darin, dass für als operabel eingestufte Patientinnen als Behandlungsstandard immer noch die PDS gilt. Eine Metaanalyse empfiehlt die Operation beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom so früh wie möglich (6). Nach PDS erhält die Patientin eine adjuvante Chemotherapie, eine NACT (3 Zyklen) wird vor IDS verabreicht (Abb. 1).
 
Abb. 1: Charité-Algorithmus. * Vollständige Tumorresektion oder Tumorreduktion < 1 cm technisch möglich, ** Allgemeinzustand, Komorbiditäten
Charité-Algorithmus

 
Bestehen primär optimale Bedingungen und ist bei der primären Operation keine Tumorfreiheit erzielbar, so hat eine IDS keinen Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) (19). Bestehen primär schlechte Voraussetzungen (patienten- oder klinikbezogen), dann hat die IDS allerdings eine positive Auswirkung, wobei der Effekt der Tumorreduktion verloren zu gehen scheint. Hierzu gibt es keine randomisierten Studien. In einer Singlecenterstudie mit 372 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zeigte sich ein besseres PFS und OS nach PDS im Vergleich zur IDS, bei vergleichbarer Komplikationsrate und obwohl die Rate kompletter Tumorresektion in der Gruppe mit IDS höher war (85% vs. 58,7%; p=0,02) (20).
 
PD Dr. med. Philipp Harter aus der Essener Arbeitsgruppe stellte auf dem ASCO 2018 (21) eine retrospektive Analyse zur Bedeutung der Operation bei persistierendem Tumornachweis nach mind. 5 oder mehr Zyklen einer NACT vor. Eine Komplettresektion bei „nachgezogener“ IDS wurde bei 84,6% der Patientinnen erreicht und das mediane PFS und OS bei diesen Patientinnen betrug 17,2 und 49 Monate. Dagegen waren die Daten bei Tumorrest deutlich schlechter mit 6,4 und 14 Monaten.
 
In einer aktuellen Studie mit 111 extern anoperierten Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (22) konnte im Tumorzentrum eine vollständige Tumorresektion in 74 Patientinnen (66,6%) erreicht werden. Das OS dieser Patientinnen lag bei 70 Monaten, im Gegensatz zu 24,7 Monaten bei den Patientinnen mit Tumorrest. Interessanterweise wurde mehr als ein Drittel (35,3%) der Patientinnen durch die Operation in ein anderes Stadium hochgestuft, was bei fast einem Fünftel der Patientinnen (19%) eine Therapieänderung nach sich zog. Insofern ist das Erreichen makroskopischer Tumorfreiheit auch nach unvollständiger Operation möglich und prognoserelevant.
 
Onda et al. (23) präsentierten beim ASCO Daten einer Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie, die das OS einer PDS gefolgt von 8 Zyklen einer Firstline-Chemotherapie vs. einer NACT über 4 Zyklen gefolgt von einer IDS und danach gefolgt von 4weiteren Zyklen Chemotherapie evaluierte. Es gab keine signifikanten Unterschiede im OS und PFS zwischen beiden Gruppen. Die Komplettresektionsrate betrug im PDS-Arm 11,6% und im IDS-Arm 30,6%. Die Subanalyse im Hinblick auf das OS zeigte je nach Operationsergebnis einen klaren Vorteil für die Gruppe der Patientinnen, bei denen eine komplette Tumorresektion durchgeführt wurde. Der primäre Endpunkt, eine Nicht-Unterlegenheit des Überlebens nach neoadjuvanter Therapie nachzuweisen, konnte nicht erreicht werden.
 
Zwei weitere randomisierte Phase-III-Studien haben sich bislang mit derselben Fragestellung befasst und zeigten ein äquivalentes OS und PFS für beide Gruppen: Die CHORUS (CHemotherapy OR Upfront Surgery)-Studie (24) und EORTC (The European Organisation for Research and Treatment of Cancer)-55971-Studie (25). In die EORTC-Studie wurden 670 Patientinnen randomisiert eingeschlossen. 90% der Patientinnen aus dem NACT-Arm erhielten eine IDS. Das mediane OS betrug 29 respektive 30 Monate, ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen. In die CHORUS-Studie wurden 552 Patientinnen eingeschlossen, es gab ebenso keinen signifikanten Unterschied im OS (22,8 Monate für die Gruppe mit der primären Operation, 24,5 Monate für die NACT-Gruppe).
 
Zwar wird mit der neoadjuvanten Therapie vor IDS eine deutlich höhere Rate an Komplettresektionen erreicht und die postoperative Morbidität und Mortalität war in der Gruppe der PDS höher, allerdings haben beide Studien eklatante methodische Schwächen. Beiden wurde ein Selektions-Bias vorgeworfen mit dem Einschluss von Patientinnen im schlechten Allgemeinzustand und mit hoher Tumorlast. Umstritten ist dementsprechend, ob diese Ergebnisse auf andere Patientinnen extrapoliert werden können. Eine weitere Kritik an beiden Studien zur NACT ist die ungenügende OP-Qualität (fehlende Tumorresektion, niedrige Raten kompletter Tumorresektionen, zu geringe OP-Zeit). So betrug die Rate makroskopischer Tumorfreiheit in der Gruppe mit primärer OP nur 19% und die durchschnittliche OP-Dauer war mit 165 Minuten deutlich geringer als in vergleichbaren deutschen Studien, sodass von einer geringen operativen Qualität ausgegangen werden muss. Eine Analyse der am Memorial Sloan Kettering Cancer Center behandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mit denselben Einschlusskriterien wie die EORTC-Studie ergab in 71% eine Tumorresektion ≤ 1 cm mit einem durchschnittlichen OS von 50 Monaten (26).
 
Bei der Entscheidung zwischen primärer OP und NACT dürfen nicht nur die Kurzzeitfolgen, sondern müssen auch das OS und die Langzeitfolgen berücksichtigt werden. Die Toxizität und auch die entstehenden Kosten müssen über einen längeren Zeitraum betrachtet werden, und die Qualität der Operationen muss gewährleistet sein. Die Lebensqualität der Patientinnen ist ein weiteres Kriterium des Behandlungserfolges. Weder in der CHORUS- noch in der EORTC-Studie gab es Unterschiede in der Lebensqualität zwischen beiden Behandlungsarmen, die von Kritikern ins Feld gebrachte Langzeit-Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die radikale PDS ist nicht bewiesen (24, 27-29).
 
Durch adäquate Patientenselektion kann jede Patientin die individuell richtige Therapie erhalten. Die nicht-operable Patientin im schlechten Allgemeinzustand sollte keiner operativen Belastung ausgesetzt werden, während gleichzeitig der fitten Patientin nicht die potentiell lebensverlängernde Operation vorenthalten wird (30).
 
Vor diesem Hintergrund wurde versucht, Kriterien zu etablieren, um die Operabilität adäquat vorherzusagen (31), und es wurden Empfehlungen ausgesprochen, wie Patientinnen selektiert werden sollten (Untersuchung durch Gyn-Onkologen, präoperatives CT) (32). Jede einzelne Methode zum präoperativen Staging hat allerdings ihre Grenzen. Während das CT eine niedrige Sensitivität und eine nicht suffiziente räumliche Auflösung aufweist (33), ist das MRT zu kostenintensiv und nicht allgemein verfügbar (34). Der Ultraschall ist eine zu subjektive Methode und lässt keine adäquate Beurteilung des Oberbauchs zu (35), die Laparoskopie zur präoperativen Beurteilung der Tumorresektabilität ist zu aufwändig, invasiv und teuer (36). Es gibt Prädiktionsmodelle, welche mehrere Methoden kombinieren, um eine mögliche Tumorresektion oder OP-Komplikationen vorherzusagen (37, 38).
 
Eine präoperative Risikostratifikation hilft bei der Beratung der Patientin sowie bei der Vermeidung von Komplikationen. Bekannte Risikofaktoren sind das Alter der Patientin, die Hypalbuminämie (< 3,5 g/dl), chirurgische Komplexität, das Stadium, der BMI und der Allgemeinzustand der Patientin (gemäß ASA-Klassifikation) (39). Vorläufige Ergebnisse der Frailty-Studie an der Charité zeigen, dass anhand des Frailty-Indexes, welcher auf einer Kombination aus Performance-Test (z.B. Gehgeschwindigkeit) und Selbstreport (Fatigue etc.) beruht, intra- und postoperative Komplikationen signifikant vorhergesagt werden können (die Daten sind bei den Autoren nachzufragen).
 
Die TRUST-Studie (Trial on Radical Upfront Surgical Therapy) soll nun im besten Fall endgültig die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt der Operation beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom klären, indem in ihrem Design eine hohe chirurgische Qualität Grundvoraussetzung ist (Abb. 2). Es handelt sich um eine aktuell rekrutierende, prospektive, randomisierte, Multicenterstudie der AGO-Studiengruppe gemeinsam mit der NOGGO (2016). Teilnehmende Tumorzentren wurden anhand von rigiden Qualitätsmerkmalen ausgewählt (≥ 36 radikale Debulking-Operationen pro Jahr im Stadium IIIC und IV sowie vollständige Tumorresektion in ≥ 50% der Fälle), eine adäquate Infrastruktur (Intensivstation, Vorhandensein von Blutprodukten, interdisziplinäre postoperative Betreuung) ist verpflichtend, die Patientinnen und ihre Befunde werden zentral registriert. Die Patientinnen werden randomisiert in 2 Gruppen eingeteilt: PDS mit nachfolgender systemischer Chemotherapie vs. NACT mit IDS und Fortsetzung der Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel im Anschluss. Ziel ist es, den Studien-Selektions-Bias möglichst niedrig zu halten und das adäquate Vorgehen beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom in Zukunft voraussagen zu können (40).
 
Abb. 2: Trust-Studie.
Trust-Studie.


 
Stellenwert der Operation beim Ovarialkarzinomrezidiv
 
Bei mehr als drei Viertel aller Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom kommt es zum Rezidiv. Das zu erwartende PFS beträgt ungefähr 12 bis 18 Monate, abhängig vom Debulking-Status und dem Ansprechen auf die Chemotherapie. Da die frühe Diagnose eines Rezidivs anhand der Erhöhung der Tumormarkerwerte (CA-125) das OS anscheinend nicht verbessert (41), sondern nur das therapiefreie Intervall verkürzt, in dem die Lebensqualität oft sehr gut ist, empfehlen die Leitlinien nach Beendigung der systemischen Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel die regelmäßige Nachsorge (42) im Sinne einer klinischen Untersuchung alle 2-4 Monate.
 
Aus retrospektiven Studien ist bekannt, dass eine Patientin dann von einer Rezidivoperation profitiert, wenn erneut tumorfrei operiert werden kann. Die Morbidität der Rezidiv-Operation ist mit der primären Operation vergleichbar. Die Komplexität der Chirurgie erfordert eine gute Patientenselektion. Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt gegenwärtig, dass Patientinnen mit einem positiven AGO-Score (guter Allgemeinzustand, Tumorfreiheit bei der Primär-OP, kein Aszites bzw. < 500 ml) die Rezidiv-Operation in dafür ausgewiesenen Zentren angeboten werden sollte. Außerdem würden vor allem Patientinnen mit einem Platin-sensiblen Rezidiv profitieren – vorausgesetzt die Operation ist in ein gesamtonkologisches (medikamentöses) Anschlusskonzept eingebettet. Trotzdem konnte eine Analyse der Berliner Charité aus dem Jahr 2015 nachweisen, dass Patientinnen mit einem negativen AGO-Score von einer Operation profitieren können, da in über 50% der Fälle makroskopische Tumorfreiheit erreicht werden konnte (43).
 
Nachdem im vergangenen Jahr die geplante Zwischenanalyse der DESKTOP III-Studie erstmals prospektiv randomisierte Daten zur Bedeutung der Rezidiv-Operation liefern konnte und zeigte, dass mehr als 70% der Patientinnen erfolgreich tumorfrei operiert werden konnten und das PFS um 6 Monate verlängert wird (44), wurde in diesem Jahr die GOG213-Studie vonRobert Coleman ebenfalls zu dieser Fragestellung vorgestellt (45). In dieser prospektiv randomisierten Phase-III-Studie wurden Patientinnen im Rahmen eines individuellen Entscheidungsprozesses des behandelnden Arztes als geeignet oder ungeeignet für eine Operation identifiziert. Falls eine Operation als sinnvoll erschien, erfolgte im Anschluss die Randomisierung in den OP- bzw. Nicht-OP-Arm. In der finalen Analyse konnte kein signifikanter Vorteil der Rezidiv-Operation gegenüber der Chemotherapie gezeigt werden. Im Gegensatz zur DESKTOP III-Studie konnte auch kein Vorteil auf das PFS gezeigt werden. Die vorliegenden Ergebnisse lassen aber die Schlussfolgerung zu, dass die Rezidiv-Operation als sicher eingestuft werden kann: Es gab keine Unterschiede in Bezug auf Komplikationen oder unerwünschte Ereignisse.
 
Trotz der hier vorgestellten Daten, welche keinen Einfluss auf das Überleben zeigen konnten, werden die abschließenden Daten zum OS aus der DESKTOP III-Studie mit umso größerer Spannung erwartet, um die optimale Therapie für unsere Patientinnen planen zu können.
 
 
Zusammenfassung und Ausblick
 
Wie bei kaum einer anderen Erkrankung steht und fällt die Prognose des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms mit der Expertise des Operateurs und der Radikalität der Operation. Dies gilt sowohl für die Primär- als auch für die Rezidivsituation. Die PDS vor Beginn der adjuvanten Chemotherapie ist nach wie vor Therapiestandard. Eine makroskopische Tumorfreiheit oder die Tumorreduktion auf < 1 cm ist der wichtigste unabhängige Prognosefaktor (46). Eine interdisziplinäre Konferenz (mit Radiologen und Onkologen) zur präoperativen Planung der Behandlung ist zu empfehlen. Nach Abklärung der Operabilität und patientenabhängiger Faktoren sollte gemäß dem vorgestellten Algorithmus bei entsprechend positivem Befund eine PDS durchgeführt werden. Erscheint eine Tumorreduktion < 1 cm möglich und/oder lässt sich die Situation der Patientin verbessern, sollte ebenso im Anschluss eine PDS erfolgen. Ansonsten kommt das neoadjuvante Therapiekonzept in Frage. In Zukunft helfen evtl.genombasierte Modelle, die Patientinnen der geeigneten Behandlung zuzuführen (47, 48). Bisher konnte leider keine der Arbeitsgruppen einen verlässlichen Prädiktor für die Operabilität beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom entwickeln, der einer unabhängigen Überprüfung standhielt.
 
Zusammenfassend sollte jede Patientin mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Zugang zur individuell bestmöglichen Medizin erhalten, mit Behandlung in einem Tumorzentrum durch einen gynäkologischen Onkologen.


Ein Interview mit Prof. Dr. Sehouli zum "Einsatz von Bevacizumab beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom" finden Sie unter www.med4u.org/13784.


Es besteht kein Interessenkonflikt.

 
Anna Dückelmann Dr. med. Anna Dückelmann
 
Klinik für Gynäkologie und onkologische Chirurgie,
Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs
 
Campus Virchow Klinikum, Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
 
Tel.: 030/450564072
E-Mail: anna-maria.dueckelmann@charite.de
 


 
 
Jalid Sehouli Prof. Dr. med. Jalid Sehouli
 
Klinik für Gynäkologie und onkologische Chirurgie, 
Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs
 
Campus Virchow Klinikum, Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
 
Tel.: 030/450564002
E-Mail: jalid.sehouli@charite.de
 
ABSTRACT

A. M. Dückelmann, J. Sehouli, Klinik für Gynäkologie, Campus Virchow Klinikum, Charité, Berlin. 
 

It is well established that optimal cytoreduction followed by a combination of platinum- and taxane-based chemotherapy represents the standard of care for ovarian cancer. Due to lack of early symptoms, ovarian cancer is diagnosed mostly at an already advanced stage. Cytoreductive surgery is the cornerstone of the multimodal therapy in advanced ovarian cancer, the amount of residual tumor is one of the most important prognostic factors for both progression free and overall survival. The factors predicting no postoperative residual tumor are yet to be identified. Neoadjuvant chemotherapy with consecutive intervall debulking surgery should only be reserved for patients with poor health status. Patients with not improvable comorbidities who are considered to have unresectable disease are candidates for primary chemotherapy. All ovarian cancer patients should be treated by a gynecologic oncologist at a cancer center.
 

Keywords: Ovarian cancer, neoadjuvant chemotherapy, surgical cytoreduction
 
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