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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2014

Operative Therapie beim Ovarialkarzinom

H. Schmalzried1, S. Anthuber2, B. Ataseven3, I. Bauerfeind4, A. Burges5, C. Höß6, C. Kern7, M. Kolben8, M. Pölcher7, J. Rehbock9

Die Operation ist zentraler Bestandteil in der Primärbehandlung des Ovarialkarzinoms. Ausführlich wird die leitliniengerechte operative Therapie des Ovarialkarzinoms  in der neuesten Ausgabe des Manuals "Maligne Ovarialtumoren" des Tumorzentrums München dargestellt. Die wesentlichen Punkte sind im Folgenden ausgeführt (1).

Operative Vorbereitung

Jeder Adnextumor, der zyklusunabhängig nachweisbar ist, sollte weiter abgeklärt werden. Die Dignität und Ausbreitung von Adnextumoren können heute aufgrund der zur Verfügung stehenden diagnostischen Möglichkeiten, insbesondere der hochauflösenden Vaginalsonografie in den meisten Fällen präoperativ richtig eingeschätzt werden (Tab. 1). In unklaren Fällen kann eine diagnostische Laparoskopie erfolgen.

Bei V.a. ein Ovarialkarzinom sollte eine primäre Längsschnittlaparotomie erfolgen. Diese sollte am besten in einem Zentrum von einem auf gynäkologisch onkologische Eingriffe spezialisiertem Operateur und in interdisziplinärem Ansatz durchgeführt werden.

Falls bei fehlender personeller und apparativer Infrastruktur ein schwieriger Situs erst bei Explorativlaparotomie offensichtlich wird, empfiehlt sich die Beendigung des Eingriffs als Probelaparatomie und die möglichst schnelle Verlegung der Patientin in ein gynäko-onkologisches Zentrum zur Komplettierung der primären Operation.
 

Tab. 1: Operative Vorbereitung.
 

Operatives Vorgehen

Frühes Ovarialkarzinom FIGO I-IIa

Bei V.a. das Vorliegen eines Ovarialkarzinoms sollte eine primäre Längsschnittlaparotomie (bis zum Nabel, Erweiterung bis zum Xyphoid möglich) erfolgen. Neben der vollständigen Tumorentfernung unter Vermeidung einer Kapselruptur (2) ist das sorgfältige intraabdominelle Staging essentiell. Es ermöglicht die Festlegung des Tumorstadiums durch Ausschluss okkulter Metastasen (in 6 bis 20% okkulte Metastasen gefunden (3)) und das Bestimmen der nötigen adjuvanten Therapie. Ein inkomplettes Staging kann durch adjuvante Therapiemaßnahmen nicht kompensiert werden.

Hierfür sind folgende Maßnahmen erforderlich:

1. Entnahme einer intraperitonealen Spülzytologie

2. Exploration des gesamten Abdomens bis zu den Zwerchfellkuppeln

3. Entnahme von Peritonealbiopsien
Diese erfolgt aus beiden parakolischen Rinnen, von Harnblasen-, Becken-, Douglas- und Zwerchfellperitoneum, da dies die häufigsten Lokalisationen des peritonealen Befalls sind. Von den Zwerchfellkuppeln können bei makroskopischer Unauffälligkeit auch zytologische Abstriche entnommen werden.
Auffällige Areale sollten immer biopsiert werden.

4. Adnexektomie beidseits
Dies erfolgt durch ein hohes Absetzen der Gefäßbündel und unter Vermeidung einer Kapselruptur.

5. Hysterektomie

6. Infragastrische oder infrakolische Omentektomie

7. Systematische pelvine und para-aortale Lymphonodektomie (beidseits der Aorta/V. cava bis Höhe der Vv. Renales)
Die systematische pelvine und para-aortale Lymphonodektomie hat einen klaren diagnostischen Wert beim primären Ovarialkarzinom und ist integraler Bestandteil eines korrekten Stagings (FIGO- oder TNM-Stadium). Der Nachweis positiver Lymphknoten kann die Entscheidung zur systemischen Therapie beeinflussen. Die Rate an positiven Lymphknoten ist vom Tumortyp und vom Stadium abhängig (4-7). Der Lymphabfluss erfolgt beim Ovarialkarzinom zum einen entlang der Ovarialgefäße zu den paraaortalen Lymphknoten sowie über die Parametrien zu den pelvinen Lymphknoten. Die höchste Rate an Lymphknotenmetastasen findet sich paraaortal zwischen Nierenvene und Abgang der A. mesenterica inferior (8). In einem mathematischen Modell wurde die Entfernung von mindestens 3 infrarenalen, 5 inframesenterischen und 15 pelvinen Lymphknoten pro Seite berechnet, um eine zuverlässige Aussage über den Lymphknotenstatus zu erhalten (9). Eine Indikation zur eingeschränkten alleinigen pelvinen Lymphonodektomie ergibt sich auch beim frühen Ovarialkarzinom aus den angeführten Studien nicht. Ebenso ist ein Lymphknotensampling als unzureichend einzustufen (10).

8. Appendektomie bei muzinösen bzw. intraoperativ unklarem histologischem Subtyp
Dies erfolgt zum Ausschluss eines primären Appendixkarzinoms (11).
 

Abb. 1: Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom postoperativen Tumorrest bei 3.126 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Stadium FIGO IIB bis IV, aus du Bois et al (14).
 

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom FIGO II-IV

Die Größe des postoperativ verbliebenen Tumorrestes ist der wichtigste Prognosefaktor für das Überleben beim Ovarialkarzinom. Die Bedeutung der radikalen Primärchirurgie konnte sowohl hinsichtlich der Verlängerung der Überlebenszeit als auch der daraus resultierenden verbesserten Lebensqualität in einer Vielzahl von Studien nachgewiesen werden (12-14). Ein optimales Tumordebulking ist in den meisten Studien als Tumorrest < 1 cm definiert. (Abb. 1). Aus diesem Grund sollte das Ziel der Operation beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom die makroskopisch komplette Tumorresektion sein.

In gynäko-onkologischen Zentren lässt sich in der Regel in 70-80% der fortgeschrittenen Tumorstadien ein Tumorrest < 1 cm und in 40-50% eine komplette Tumorreduktion erreichen (15). Ob Tumorfreiheit erzielt werden kann, wird zum einen durch die Tumorbiologie bestimmt; zum anderen hat die Spezialisierung und Ausbildung des Operateurs einen entscheidenden Einfluss auf das Operationsergebnis. Internationale Studien bestätigen, dass Patientinnen mit Ovarialkarzinom von einem gynäko-onkologisch versierten Operateur häufiger tumorfrei operiert werden und eine bessere Prognose haben als Patientinnen, die von einem nicht in diesem Fachgebiet spezialisierten Chirurgen oder Frauenarzt operiert werden (16-19).

Ziel der Operation ist die vollständige Tumorentfernung; hierbei sind jedoch im Hinblick auf die perioperative Morbidität und Mortalität der Allgemeinzustand und das biologische Alter der Patientin zu berücksichtigen und daran ist das Ausmaß der operativen Radikalität zu orientieren.

Dies gilt auch für das Stadium FIGO IV. Patientinnen im Stadium IV profitieren von einer Tumorreduktion auf Reste < 1 cm gegenüber Patientinnen mit größerem Resttumordurchmesser (20-22).

Bisher kann durch keine präoperative Diagnostik die Operabilität und der Erfolg der Tumorreduktion vorhergesagt werden. Die Beurteilung der Operabilität erfolgt intraoperativ nach Eröffnen des Abdomens über Längsschnitt von der Symphyse bis unter das Xyphoid und sorgfältige Inspektion und Palpation des gesamten Abdomens.

Folgende Maßnahmen sind beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom zur optimalen Zytoreduktion erforderlich:

1. Hysterektomie und beidseitige Adnexektomie

Die Hysterektomie und beidseitige Adnektomie mit hohem Absetzen der ovariellen Gefäßbündel sind bei gegebener extrapelviner Operabilität obligate Bestandteile der Gesamtoperation. Falls ein Konglomerattumor aus Adnexen, Uterus und Sigma/Rektum vorliegt, ist eine sogenannte En-bloc-Resektion des inneren Genitale zusammen mit dem Rektosigmoid sowie dem Blasen- und Beckenperitoneum zu empfehlen.

2. Infragastrische Omentektomie

3. Peritonektomie
Bei Befall wird das Peritoneum des kleinen Beckens einschließlich des Blasenperitoneums und der Kolonrinnen reseziert (Abb. 2). Darüber hinaus sollte überall dort, wo makroskopische Tumorabsiedlungen nachzuweisen sind, das Peritoneum großzügig entfernt werden.Von Aletti et al. (23) konnte ein signifikanter Überlebensbenefit durch die Peritonektomie im Becken gezeigt werden. Befallenes Zwerchfellperitoneum sollte reseziert werden, wenn hierdurch die Gesamttumormasse und der postoperative Tumorrest reduziert werden (Abb. 3). Durch die Tumorresektion am Zwerchfell wird die Überlebenszeit der Patientinnen signifikant verlängert (24-26). Eine Zwerchfelldeperitonealisierung ist bei 40-60% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom erforderlich. Neben der Deperitonealisierung kann die Exzision einzelner Tumorherde oder die einfache Kauterisation von Tumorknoten durchgeführt werden. Bei tief infiltrierenden Tumorherden ist mitunter eine Teilresektion des Zwerchfells erforderlich.

4. Darmeingriff
Im FIGO-Stadium IIIC sind in 30-40% der Fälle Darmresektionen notwendig, um eine makroskopische Tumorfreiheit oder eine weitgehende Tumorreduktion (Tumorrest < 1 cm) zu erzielen und um eine Passagestörung zu verhindern.

Die orthograde Darmspülung vor dem Eingriff erleichtert das operative Vorgehen. Häufigste Tumorlokalisation ist der rektosigmoidale Übergang, gefolgt von Ileozäkalpol und Querkolon. Neben der En-bloc-Resektion von Rektosigmoid und innerem Genitale können zur maximalen Reduktion der intraabdominalen Tumormassen die rechts- oder linksseitige Hemikolektomie, Dünndarmresektionen, die tiefe anteriore Rektum-, Sigma- oder Ileozäkalresektion erfolgen. Eine Kolektomie bzw. langstreckige Dünndarmresektionen sollten möglichst nicht durchgeführt werden, um die Entstehung eines Kurzdarmsyndroms zu vermeiden. Durch die retroperitoneale Präparation kann in der Regel ein ausreichend langes tumorfreies Rektumsegment präpariert werden, um eine primäre End-zu-End-Anastomose vornehmen zu können. Ein protektives Ileostoma ist nur selten erforderlich.

Die Rate an Anastomoseninsuffizienzen nach Darmeingriffen beim Ovarialkarzinom liegt in den Studien unter 2% (23, 27-29). Das Risiko einer Anastomoseninsuffiziez ist bei multiplen Dickdarmresektionen erhöht (30).

Grenzen der Radikalität: Bei Befall der gesamten Dünndarmoberfläche sowie bei einem ausgedehnten Befall der Mesenterialwurzel ist eine komplette Tumorresektion meist nicht möglich. Es konnte aber gezeigt werden, dass auch Patientinnen mit Resttumor auf der Dünndarmoberfläche von einer radikalen Tumorresektion auf kleiner 1 cm profitieren (31).

5. Oberbaucheingriff

Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom findet sich in der Mehrzahl der Fälle ein Befall des Oberbauches. Am häufigsten ist die Zwerchfellkarzinose. Die erforderlichen chirurgischen Maßnahmen und ihre Bedeutung für das Überleben sind oben unter Peritonektomie beschrieben. Bei ausgedehntem Omentumtumor im gastrolienalen Netzanteil kann per continuitatem eine Infiltration von Milz, Magen und Pankreasschwanz erfolgen. Lebermetastasen kommen bei Erstdiagnose des Ovarialkarzinoms selten vor. Meist handelt es sich um Auflagerungen auf der Leber und eine oberflächliche Leberinfiltration im Rahmen der Peritoneal- und Mesenterialkarzinose.

Bei Befall des Oberbauches können Teilresektionen von Leber, Magen oder distalem Pankreas und gegebenenfalls eine Splenektomie die Rate an postoperativer Tumorfreiheit und damit die Prognose der Patientinnen signifikant verbessern (32, 33). Das Ausmaß der Oberbaucheingriffe ist in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand der Patientin zu indizieren. Nach Pankreasschwanzresektionen beim Ovarialkarzinom ist eine Fistelbildung in bis zu 24% der Fälle beschrieben, die aber meist konservativ durch Drainage behandelt werden kann (33). Operative Maßnahmen im Oberbauch sind mit einem Überlebensvorteil verbunden, wenn hierdurch eine Komplett-resektion des Tumors erreicht wird (32). Oberbaucheingriffe sind nicht sinnvoll, wenn an anderer Stelle ein postoperativer Tumorrest > 1 cm zurückbleibt.

6. Systematische Lymphonodektomie

In den fortgeschrittenen Stadien beträgt die Rate des Lymphknotenbefalls 54 bis 75%. Nach den Daten des Tumorregisters München haben im Stadium FIGO III 65% aller Patientinnen mindestens einen tumorbefallenen Lymphknoten, im Stadium FIGO IV haben 72,8% der Frauen mindestens einen positiven Lymphknoten (www.tumorregister-muenchen.de, Auswertung Typ A, Tabelle 171).

Der therapeutische Effekt der pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie ist nach wie vor unklar. Die Studienlage ist heterogen, in vielen Studien wird nicht unterschieden zwischen einem „Sampling“ (Entfernung von vergrößerten, suspekten oder „bulky“ Lymphknoten) und einer systematischen Lymphonodektomie (Entfernung aller Lymphknoten innerhalb einer definierten anatomischen Region). Die Daten zeigen teilweise ein verlängertes PFS bei einer systematischen LNE versus eines Samplings bei einem sonstigen Tumorrest < 1 cm. Ein Vorteil für das Gesamtüberleben konnte bisher nur in retrospektiven Studien gezeigt werden (4, 34, 35).

Der Stellenwert der systematischen Lymphonodektomie bei Patientinnen mit kompletter Tumorresektion und klinisch unauffälligen Lymphknoten wird derzeit im Rahmen einer prospektiven Studie (LION-Studie) untersucht. Die Rekrutierung in die Studie ist abgeschlossen; Überlebensdaten werden für 2015 erwartet.

Aufgrund der Datenlage und des Fehlens diagnostischer Alternativen ist die systematische Lymphonodektomie im Rahmen der Primärchirurgie nach wie vor essentieller Bestandteil, wenn der Tumor makroskopisch komplett bzw < 1 cm Tumorrest reseziert werden kann (Abb. 4). Nur mit der Lymphonodektomie ist eine sichere Aussage zum Nodalstatus und eine retroperitoneale Tumorfreiheit bis zum Abgang der Nierengefäße möglich. Es lässt sich keine tumorbiologische Subgruppe identifizieren, bei der im Routinefall auf die LNE verzichtet werden kann.

Falls der postoperativ verbleibende Tumorrest > 1 cm ist, profitieren die Patientinnen nicht von einer systematischen Lymphonodektomie. Aus diesem Grund ist bei diesen Patientinnen eine systematische Lymphonodektomie nicht indiziert. Unabhängig davon sollten je nach klinischer individueller Einschätzung große Lymphknotenpakete (bulky nodes) als Maßnahme der Tumorreduktion soweit möglich entfernt werden.

Symptomatische Lymphozelen nach systematischer paraaortaler und pelviner Lymphonodektomie werden in 28% der Patientinnen beschrieben (36).
 

Abb. 2: Peritonektomie im kleinen Becken.
 
Abb. 3: Peritonektomie im Oberbauch.
 
Abb. 4: Situs nach Lymphonodektomie.
 



Operationsbericht


Ein ausführlicher Operationsbericht ist für die weitere Betreuung der Patientin unabdingbar. Hierzu gehören die Darstellung sämtlicher operativer Schritte, die Beschreibung aller präoperativ und postoperativ makroskopisch sichtbaren Tumorlokalisationen und die Angabe der präoperativen Aszitesmenge. Eine graphische Darstellung der Tumorlokalisation im Abdomen ist hilfreich (Abb. 5).

In Einzelfällen kann die Markierung von Tumoren oder deren Resektionsstelle mit röntgenkontrastgebenden Clips nützlich sein. Dem Operationsbericht sollte am Ende eine knappe, stichwortartige Zusammenfassung mit der exakten Beschreibung der Größe und Lokalisation des verbliebenen Resttumors angefügt werden. Dieser ist definiert als der Durchmesser, bei flächiger Peritonealkarzinose als die Dicke des größten verbliebenen Tumorrestes.

Zur objektiven Darstellung des Tumorrestes ist auch eine Photodokumentation des postoperativen Situs geeignet (1).
 

Abb. 5: Tumorlokalisation nach Operationsprotokoll maligner Ovarialtumore, Frauenklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar.
 

HIPEC

Bei der Methode der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie wird nach radikaler zytoreduktiver Operation der Peritonealraum mit 3,5 bis 5,0 Litern einer isotonen Trägerlösung (z.B. Peritonealdialyse-Lösung, Kochsalz-Lösung oder Dextrose 5%-Lösung) gefüllt. Dieses Volumen wird über einen liegenden Inflow-Katheter im Epigastrium und drei Outflow-Katheter (Douglas, rechtes und linkes Subphrenium) mithilfe einer Rollerpumpe zum Zirkulieren gebracht und über einen Wärmeaustauscher erwärmt. Nach Erreichen von 41 bis 42°C wird der zirkulierenden Perfusionslösung das Chemotherapeutikum (meist Cisplatin) zugesetzt. Diese Chemoperfusion wird in der Regel über eine Dauer von 30 bis 90 Minuten angewendet (37).

Einen möglichen theoretischen Vorteil der HIPEC stellt die homogene Verteilung der Zytostatika-Lösung intraperitoneal bei fehlenden Adhäsionen dar. Die präklinische Rationale für den Einsatz der hyperthermen Chemotherapie begründet sich auf in vitro-Untersuchungen und Untersuchungen an Tiermodellen, in denen durch die Temperaturerhöhung eine gesteigerte Wirksamkeit von Cisplatin und anderen Chemotherapeutika beschrieben wurde. Hierbei ergaben sich Hinweise, dass durch die Hyperthermie möglicherweise eine Cisplatinresistenz durchbrochen werden kann. Zudem wurde durch die Hyperthermie von einer erhöhten Eindringtiefe des intraperitoneal applizierten Zytostatikums berichtet (38).

Die Morbidität nach Einsatz der HIPEC ist höher als nach alleiniger zytoreduktiver Operation (Hämatotoxizität, Blutung, Anastomoseninsuffizienz, Dünndarmfisteln).

Bislang liegen nur Studien zur Machbarkeit, Durchführbarkeit und Morbidität der Methode vor (39-46). Studien, die ein radikales Debulking mit nachfolgender intravenöser Chemotherapie versus einem radikalen Debulking plus HIPEC verglichen haben, liegen nicht vor, so dass nicht beurteilt werden kann, ob die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie einen additiven Effekt zur Zytoreduktion hat oder nicht.

Das Verfahren ist bisher als experimentell einzuordnen und sollte nur im Rahmen von prospektiven kontrollierten Studien durchgeführt werden. Die Kommission Ovar der AGO hat zum Einsatz der HIPEC beim primären und rezidivierten Ovarialkarzinom eine Stellungnahme verfasst (1, 47).

Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie

Eine Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie ist aktuell kein Bestandteil der Leitlinienempfehlungen [aktuelle S3-Leitlinie, www.ago-online.com]. Die vorliegenden Studien konnten keinen Vorteil gegenüber der primären operativen Therapie zeigen. Des Weiteren muss bei der Bewertung der Studien berücksichtigt werden, dass sie ein Patientenkollektiv mit sehr fortgeschrittenen Stadien und hoher Morbidität beschreibt (48-50). Eine primäre Chemotherapie sollte eine Einzelfallentscheidung bei fehlender OP-Fähigkeit bleiben.

Zusammenfassung

Beim frühen Ovarialkarzinom FIGO I-IIa steht neben der vollständigen Resektion des Tumors das sorgfältige intraoperative Staging im Vordergrund.

Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist die Radikalität der Operation ausschlaggebend für die Prognose der Patientin. Ziel ist die makroskopische Tumorfreiheit nach der Operation.

 
 

 

Dr. med. Hannah Schmalzried

Klinikum rechts der Isar
Frauenklinik und Poliklinik
Ismaninger Str. 22
81675 München

Tel.: 089/4140 24 20
E-Mail: hannah.schmalzried@lrz.tum.de



Abstract

H. Schmalzried1, S. Anthuber2, B. Ataseven3, I. Bauerfeind4, A. Burges5, C. Höß6, C. Kern7, M. Kolben8, M. Pölcher7, J. Rehbock9, M. Schwoerer10, B. Schmalfeldt1. 1Frauenklinik und Poliklinik, Technische Universität München Klinikum rechts der Isar, 2Frauenklinik, Kreiskrankenhaus Starnberg, 3Kliniken Essen - Mitte, Evang. Huyssens-Stiftung/ Knappschaft GmbH, Gynäkologie & Gynäkologische Onkologie, Essen, 4Frauenklinik, Klinikum Landshut, 5Frauenklinik Großhadern, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, 6Frauenklinik, Kreisklinik Ebersberg, 7Frauenklinik am Rotkreuzklinikum München, 8Frauenarztpraxis Gräfeling, 9Frauenarztpraxis München, 10Frauenklinik, Klinikum Fürstenfeldbruck

The primary Surgery is the central part of the therapy of the ovarian cancer. In a detailed version the state of the art therapy is shown in the actual manual "Maligne Ovarialtumore" of the "Tumorzentrum München".

The early ovarian cancer FIGO I-IIa needs beside a complete resection of the tumor a accurate operative staging.

The prognosis of a patient with advanced ovarian cancer depends on the radicalness of the primary debulking surgery. The aim is the macroscopic absence of tumor afterwards.

Keywords: ovarian cancer, primary surgery

 


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