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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. Juli 2012

Serie: Onkologische Notfälle – Teil 3

Notfallsituationen in der Kinder- und Jugendhämatologie und -onkologie

M. C. Frühwald, Schwäbisches Kinderkrebszentrum, Kinderklinik Augsburg.

Notfälle in der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie sind eine komplexe Gruppe von Situationen, die ein schnelles Handeln durch erfahrene Spezialisten erfordern. In vielen Fällen trägt der Notfall signifikant zum Krankheitsverlauf bei und ist mit Morbidität und Mortalität assoziiert. Am häufigsten sind Komplikationen, die durch raumfordernde Läsionen entstehen. Dies ist der Fall beim Vena-cava-superior-Syndrom bei der ALL oder beim Non-Hodgkin-Lymphom, bei intrakranieller Drucksteigerung oder Rückenmarkskompression aufgrund von ZNS-Tumoren oder eines Neuroblastoms sowie bei massiven Hepatomegalien wie z.B. bei einem Neuroblastom im Stadium 4s. Störungen, welche die Blutbildung betreffen, wie die Hyperleukozytose bei der AML, können zu Leukostase, Thrombose, disseminierter intravasaler Koagulopathie und intrakranieller Hämorrhagie führen. Sekundär können metabolische Notfälle auftreten. Prominenteste Vertreter dieser Gruppe sind das Tumorlyse-Syndrom, das zu Nierenversagen führt, oder eine Hyperkalziäme. Außerdem können Nebenwirkungen einer zytostatischen Behandlung z.B. mit Methotrexat zu lebensbedrohlichen Symptomen und Komplikationen führen.

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Fachinformation
 

Kasuistik

Ein 12-jähriges Mädchen wurde wegen akuter bedrohlicher Atemnot in der Notfallambulanz einer Kinderklinik vorgestellt. Anamnestisch bestanden seit etwa 8 Wochen Hustenattacken und zunehmende Dyspnoe. Ein vom Allgemeinarzt hinzugezogener Erwachsenen-Lungenfacharzt hatte klinisch eine obstruktive Bronchitis diagnostiziert und eine orale Antibiotikatherapie sowie Inhalationen mit Steroiden und Salbutamol empfohlen. Trotz dieser Maßnahmen verschlechterte sich der Zustand der Patientin. Bei Aufnahme präsentierte sie sich mit einer ausgeprägten Orthopnoe, Dyspnoe, einer Venenstauung im Bereich des Halses, Lidödemen und einer tastbaren supra-klavikulären Raumforderung (Abb. 1a). Im Röntgenbild des Thorax sah man einen großen mediastinalen nach supraklavikulär reichenden Tumor sowie eine signifikante Kompression der Trachea (Abb. 1b). Bei bedrohlich instabiler Atmung und Hypoxämie erfolgte zunächst eine Therapie mit Steroiden. Nach 3 Tagen konnte zur Diagnose-sicherung ohne Intubation unter milder Sedierung eine CT-gesteuerte Stanz-biopsie des Tumors erfolgen. Die histopathologische Aufarbeitung ergab die Diagnose eines Morbus Hodgkin vom nodulär sklerosierenden Typ.

 

Abb. 1: Vena-cava-superior-Syndrom bei einem 12 Jahre alten Mädchen mit einem Hodgkin-Lymphom. a) Klinisches Bild. Zu erkennen ist eine Distension der Halsvenen sowie eine Atmung über eine „Lippenbremse“ bei Dyspnoe sowie eine Orthopnoe; b) Röntgen a.p. des Thorax mit nahezu kompletter Verschattung des rechten Hemithorax.

Definition

Ein medizinischer Notfall ist als eine plötzlich auftretende, unerwartete, bedrohliche oder als bedrohlich empfundene Situation, die einer sofortigen professionellen Intervention bedarf, definiert [1-3].

Notfallsituationen der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie können der Pathogenese nach wie folgt eingeteilt werden:

• Notfälle durch den raumfordernden Charakter einer Läsion (z.B. Vena-cava-superior-Syndrom, intrakranielle Drucksteigerung, Hepatomegalie usw.)
• Veränderungen der Zusammensetzung des Blutes, die zu veränderten Fluss-Eigenschaften und Gerinnungsstörungen führen können (insbesondere Hyperleukozytose)
• Metabolische Notfälle (z.B. Hyperkalzämie, Tumorlyse-Syndrom usw.)
• Notfälle durch die Tumortherapie (z.B. MTX-Ausscheidungsstörung usw.)

Notfälle durch raumfordernden Charakter einer Läsion

Vena-cava-superior-Syndrom

Häufigste Ursachen für ein Vena-cava-superior-Syndrom bei Kindern und Jugendlichen sind Non-Hodgkin- oder Hodgkin-Lymphome, aber auch Lymphknotenpakete z.B. im Rahmen einer akuten lymphoblastischen Leukämie. Eher seltene Ursachen sind Keimzelltumoren, Neuroblastome, Schilddrüsenkarzinome und Sarkome. Des Weiteren sind oftmals Katheter-assoziierte Thrombosen ursächlich [4].

Symptomatik

Häufige Symptome eines Vena-cava-superior-Syndroms sind: Atemnot, Husten, Orthopnoe, Schluckbeschwerden, Giemen, Heiserkeit, Brustschmerzen, Gesichtsödem, Pleura-, Perikarderguss sowie Symptome einer Kohlendioxid (CO2)-Retention wie Unruhe, Verwirrung, Lethargie, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Zyanose und konjunktivale Blutungen. Bei Erwachsenen sind Synkopen infolge einer Vena-cava-superior-Kompression beschrieben.

In einer Analyse von insgesamt 3.066 Patienten des St. Jude Children’s Hospital hatten 576 Patienten eine mediastinale Raumforderung. Von diesen entwickelten 24 Kinder ein Vena-cava-superior-Syndrom. Ferrari und Bedford analysierten 163 Patienten mit einer Raumforderung im vorderen Mediastinum. 44 von diesen erhielten zur Diagnosesicherung einen Eingriff in Vollnarkose. 9 zeigten Symptome einer Vena-cava-superior-Kompression und 5 entwickelten während der Operation lebensbedrohliche Komplikationen [5]. Diese Daten verdeutlichen die Akuität einer solchen Situation und legen ein entsprechend umsichtiges Verhalten nahe.

Therapie

Bei Vorliegen einer Raumforderung im oberen Mediastinum stehen folgende, der Häufigkeit nach gegliederte Therapiemaßnahmen zur Verfügung:

1. Kortikosteroide
2. Chemotherapie (hauptsächlich Cyclophosphamid, alleine oder in Kombination mit Vincristin, aber auch Anthrazykline)
3. Notfall-Radiatio [3]

Intrakranielle Raumforderungen

Die häufigste Ursache für eine Hirndruckerhöhung im Kindesalter ist ein Hydrozephalus occlusus, zumeist durch einen Kleinhirntumor bedingt. Befund- und Symptomausprägung bei erhöhtem intrazerebralen Druck sind im Kindesalter stark vom Alter des Patienten und von der Lokalisation des Primärtumors abhängig [6].

Symptomatik

Häufig treten Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen (morgens nüchtern, anschließend vorübergehende Besserung der Kopfschmerzen, Hyperventilation und Abfall der CO2-Konzentration im Blut, dadurch zerebrale Durchblutungsminderung und Druckabfall!), Verhaltensauffälligkeiten, Unruhe, Übererregbarkeit, Berührungsempfindlichkeit und schrilles Schreien bei Neugeborenen auf.

Seltener sind Krampfanfälle, fokal oder generalisiert, gespannte Fontanelle, klaffende Schädelnähte, Sonnenuntergangsphänomen, Makrozephalie, Meningismus, Papillenödem (Fundoskopie!), Abduzensparese, Pupillenanomalien (Anisokorie, entrundete Pupillen usw.), Hemiparesen, -plegien, Bewusstseinsstörungen, Auffälligkeiten der Vitalparameter und abnorme Streckreaktionen [7].

Der Verdacht auf erhöhten Hirndruck muss durch ein bildgebendes Verfahren und eine Fundoskopie erhärtet werden. Eine unauffällige Fundoskopie schließt einen erhöhten Hirndruck nicht aus!

Therapie

Konservative Maßnahmen stellen konsequente Oberkörperhochlagerung und Medikamente (v.a. Kortikosteroide) dar. Um den Rückstrom des venösen Blutes aus dem Kopf zu fördern und somit das zerebrale Blutvolumen zu senken (Kellie-Monroe-Doktrin), sollten Patienten mit intrakranieller Drucksteigerung in 30°- bis 40°-Oberkörperhochlage versorgt werden. Dabei vermeiden es die Patienten oft selbst, den Kopf zu rotieren (Behinderung des jugulären Blutabflusses).

Steroide sind der Goldstandard in der Behandlung einer intrakraniellen Druckerhöhung (Dosierung s.u.). Wichtige akute Nebenwirkungen der Steroide wie Mundsoor oder Magen-Darm-Beschwerden sollten antizipatorisch behandelt werden (z.B. mit Antacida). Erwägt man eine länger dauernde Therapie mit Steroiden, müssen Langzeitnebenwirkungen wie Blutdruckerhöhung, Glucoseintoleranz (bis zu 50%), Gewichtszunahme, Muskelschwäche (20%), emotionale Instabilität, Verhaltensstörungen bis hin zur akuten Psychose und Störungen des Nachtschlafs bedacht werden.

Ein bewährtes Dosierungsschema für Dexamethason ist:

• 1-2 mg/kg KG als „loading dose“ in Form einer Kurzinfusion (bei Erwachsenen und Jugendlichen maximal 50 (-100) mg); Cave: Nausea, Erbrechen und Hitzegefühl bei schneller i.v.-Gabe
• anschließend 1,5 mg/kg KG/Tag in 4 Einzeldosen (ED) oral oder i.v. (bei Kleinkindern mehr als 4 mg/ED selten sinnvoll; bei Jugendlichen und Erwachsenen bis zu 10 mg/ED); Dosis 5-7 Tage beibehalten, dann absetzen

Soll eine länger dauernde Therapie erfolgen, kann wie folgt verfahren werden:

• vom 3.-5. Tag (oder nach Ende der Hirndruckkrise) 0,15 mg/kg KG/Tag in 2 ED bis Tag 14, ggf. 0,1 mg/kg KG/Tag in 2 ED, danach gleiche Dosis alle 2 Tage, dann absetzen
• bei längerem Einsatz (> 6 Wochen) Dosis wöchentlich um 30% reduzieren, bis physiologische Dosen erreicht sind (Hydrokortison 10 mg/m2 KOF, entsprechend ca. 0,33 mg/kg KG; 1 mg Dexamethason äquivalent zu 20 mg Hydrokortison oder 5 mg Prednison), dann Kortisolspiegel bestimmen; bei Kortisol-Serumspiegeln von > 100 µg/l kann die Medikation abgesetzt werden, bei < 100 µg/l sollte bis zum Einsetzen der Eigenproduktion in physiologischer Substitutionsdosis weiterbehandelt werden.

Versagen konservative Maßnahmen, so müssen bei unbeherrschbarem Hirndruck neurochirurgische (externe Drainage bzw. Shuntanlage) und strahlentherapeutische Verfahren als primäre Notfallmaßnahmen erwogen werden.

Akute Querschnittsymptomatik und Spinalkanalkompression

Eine akute Kompression des Rückenmarks tritt im Verlauf einer Krebserkrankung bei 2,7-5% aller Kinder und Jugendlichen auf [8]. Bei Erwachsenen sind es ca. 5% aller Patienten mit malignen, meist metastatischen Erkrankungen [9].

Bei Kindern überwiegen Neuroblastome, Ewing-Sarkome, Non-Hodgkin- sowie Hodgkin-Lymphome [10]. Bei Patienten mit einem Rhabdomyosarkom oder Osteosarkom ist die Querschnittsymptomatik meist Ausdruck eines Rückfalls. Sehr selten treten im Kindesalter primäre Astrozytome oder Ependymome des Spinalmarks auf [6].

Zumeist ist das Thorakalmark betroffen. Die zweithäufigste Lokalisation ist das lumbosakrale Rückenmark. In der Mehrzahl der Fälle ist die Querschnittsymptomatik durch eine epidurale Kompression, ausgehend von einem paravertebralen Tumor, der durch die Foramina intervertebralia vordringt, oder weniger häufig direkt durch einen Tumor der Wirbelsäule bedingt. Druck auf die venösen Plexus der Wirbelsäule verursachten ein vasogenes Ödem des Spinalmarks, Stauungsblutungen, Demyelinisierung und Durchblutungsstörungen [11].

Symptomatik

Typische Symptome sind Rückenschmerzen (bei über 90% erstes Symptom, können neurologischen Ausfällen Stunden bis Monate vorausgehen), Schwächegefühl (zweithäufigstes Symptom), Verstärkung der Schmerzen durch Bewegungen, Anheben der Beine, Beugung des Kopfes, Valsalva-Manöver, Schmerzen nachts schlimmer als tagsüber (im Gegensatz zu anderen spinalen Störungen), radikuläre Schmerzen, Parästhesien und Sensibilitätsstörungen, Störungen des autonomen Nervensystems wie Horner-Syndrom, Harn- und Stuhlinkontinenz, bei älteren Patienten Potenzstörungen, Störungen der Schweißbildung (späte Komplikation), selten Ataxie durch Kompression spinozerebellärer Bahnen [9].

Therapie

Um irreversible Schäden vom Nervensystem abzuwenden, muss die Therapie unverzüglich einsetzen. Falls bereits neurologische Ausfälle bestehen, ist ein Restdefizit oft nicht zu verhindern. Selbst bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen sollte bei einer Rückenmarkskompression unmittelbar interveniert werden. Erstmaßnahme ist wie bei der intrakraniellen Druckerhöhung die Kortikosteroid-Gabe (s.o.). Indikationen für eine neurochirurgische Intervention sind: spinale Instabilität und/oder knöcherne Fragmente, die auf das Rückenmark drücken, Kompression in einem vormals bestrahlten Wirbelsäulenabschnitt sowie radio- und chemoresistente Tumoren [7, 9]. Die Therapie besteht dann aus einer Laminektomie und Fixation, ggf. Wirbelkörperresektion (z.B. bei Wirbelkörper-Sinterung infolge einer Osteoporose). Bei radiosensitiven Tumoren als Ursache für eine Spinalkanalkompression kann zusätzlich zu den Steroiden eine Strahlentherapie eingeleitet werden. Das Strahlenfeld sollte den gesamten Tumor sowie einen kranialen und einen kaudalen Wirbelkörper erfassen. Aufgrund der deletären neurologischen Folgen (z.B. Querschnittsymptomatik) und der ausgeprägten Schmerzen ist eine Strahlentherapie auch in palliativen Situationen zu erwägen.

Die Prognose neurologischer Folgeschäden sowie Persistenz der Schmerzen ist abhängig von der Dauer der Symptome und dem Zeitpunkt der Diagnose. Eine Studie von Lewis et al. zeigt, dass bis zu 50% der Patienten eine annähernd komplette Erholung erreichen können [10].

Massive Hepatomegalie und untere Einflussstauung

Durch eine rasche Zunahme von Lebermetastasen bei Säuglingen und v.a. bei Neugeborenen mit Neuroblastom im Stadium 4s kommt es oft zu einer ausgeprägten intraabdominellen Drucksteigerung. Die massive Hepatomegalie führt zu einer mechanischen Kompression der Abdominalorgane mit den Folgen renaler, gastrointestinaler und Leberfunktionseinschränkungen. Zudem kann es zu respiratorischen Störungen und Rechtsherzinsuffizienz kommen [7].

Symptomatik

Erste Zeichen sind ein massiv gespanntes Abdomen mit livider Verfärbung der Haut und Gefäßzeichnung. Die venöse Abflussstauung führt zu Genitalödemen und u.U. zu Thrombose-Ereignissen. Nahrungsunverträglichkeit, Erbrechen sowie Sauerstoffbedarf sind oft die Folge. Nieren- und Leberversagen sowie disseminierte intravasale Gerinnung stellen die Endstrecke dar.

Therapie

Auch wenn Neuroblastome im Stadium 4s in der Regel spontan regredient sind, stellen Störungen der gastrointestinalen Funktionen, Atemstörungen, Ödeme der unteren Körperhälfte oder Nierenfunktionsstörungen eine dringliche Therapieindikation dar. Falls vom klinischen Zustand vertretbar ist eine tumorreduktive Therapie z.B. mit Cyclophosphamid und Anthrazyklinen (z.B. N4-Blöcke des NBL-2004-Protokolls der GPOH) oft lebensrettend. In besonders schweren Fällen oder bei Ausbleiben einer Besserung nach Zytostatikatherapie muss als Überbrückungsmaßnahme frühzeitig eine Bauchdeckenerweiter-ungsplastik mit Einnähen z.B. eines Trevira-Patches erwogen werden. In seltenen Fällen muss bei antizipiertem kompletten Leberfunktionsausfall an eine Lebertransplantation gedacht werden [1].

Veränderungen in der Zusammensetzung des Blutes

Hyperleukozytose

Eine Hyperleukozytose ist definiert als ein Leukozytenanstieg im peripheren Blutbild auf > 100.000/µl. Am häufigsten sieht man solche Leukozytenzahlen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder der Diagnose eines Rückfalls bei AML (akute myeloische Leukämie), ALL (akute lymphoblastische Leukämie) oder CML (chronisch myeloische Leukämie). Definitionsgemäß liegt die Inzidenz einer Hyperleukozytose im Kindesalter zum Zeitpunkt der Diagnose bei 9-13% bei ALL, bei 5-22% bei AML und bei annähernd allen Kindern und Jugendlichen in der chronischen Phase einer CML. Eine klinisch symptomatische Hyperleukozytose findet man meist erst ab Werten > 200.000/µl bei der AML und ab 300.000/µl bei der ALL und CML [12].

Die deutsche AML-Studiengruppe untergliedert das Risiko für Hyperleukozytose-assoziierte Komplikationen in Abhängikeit von der FAB-Klassifikation weiter. Bei AML M1/M2 wird ab > 150.000/µl, bei AML M4/M5 ab > 100.000/µl und bei AML M3 sogar ab > 10.000/µl eine intensivierte Überwachung und Therapie empfohlen (www.kinderkrebsinfo.de).

Gehäuft findet man Hyperleukozytosen bei Säuglingen mit einer ALL oder AML sowie bei Patienten mit einem T-ALL-Phänotyp. Die häufigsten Komplikationen einer Hyperleukozytose bei AML und CML sind Blutungs- und Thrombose-Ereignisse, während bei der ALL ein Tumorlyse-Syndrom überwiegt. Durch eine Viskositätserhöhung führt eine abnorm hohe Leukozytenzahl durch die Bildung von „weißen Thromben“ zu einem Verschluss kleiner Venen, im Gehirn, den Lungen und anderen Organen. Zudem führen sie zu einer lokalen Hypoxie durch eine Kompetition um vorhandenen Sauerstoff. Dies induziert eine Schädigung der Gefäßwand mit konsekutiven Blutungen. Das Ausmaß der Gefäßverschlüsse korreliert mit der Viskosität des Blutes, welche wiederum abhängt von der Verformbarkeit der vorhandenen Zellen und der Zahl vorhandener Erythrozyten sowie Leukozyten. Da Myeloblasten und Monoblasten weniger verformbar sind als Lymphoblasten oder Granulozyten, entwickelt sich bei der AML eher eine Leukostase als bei der ALL oder CML. Weitere komplizierende Faktoren sind Dehydratation sowie ein erhöhter Hämoglobinspiegel. Ungenügende Perfusion sowie anaerober Stoffwechsel in der Mikrozirkulation führen schließlich zu einer Laktat-Azidose. Ab einer Leukozytose von > 300.000/µl proliferieren die Zellen auch lokal innerhalb der zerebralen Gefäße, was wiederum zu einer Schädigung der Hirnsubstanz und der Gefäße führt. Selbstverständlich kommt es zu Schädigungen der Vaskulatur körperweit, am signifikantesten sind die Schädigungen jedoch im Gehirn und in der Lunge [13].

Symptomatik

In der Regel liegen die typischen Symptome einer Leukämie wie Blässe, Müdigkeit, Fieber, Blutungsneigung, Knochenschmerzen, Lymphknotenschwellung, Organomegalie, Anämie und Thrombozytopenie vor. Hinweisend für eine Hyperleukozytose sind eine pulmonale Insuffizienz mit Hypoxie, Dyspnoe, Zyanose, Azidose, Verschwommensehen, Papillenödem, Stupor, Ataxie oder Koma. In seltenen Fällen beobachtet man als Zeichen eines Gefäßverschlusses auch einen Priapismus [14].

Therapie

Bei Vorliegen einer Hyperleukozytose darf die Therapie auf keinen Fall verzögert werden.

Mindestens alle 6-8 h müssen Leukozytenzahlen, Elektrolyte, Harnsäure, Kreatinin, Harnstoff, Kalzium, Phosphat, Magnesium, Leberfunktionswerte und LDH gemessen werden.

Wichtigste Säule der Behandlung ist die aggressive Hydratation mit forcierter Diurese. Hierbei sollten die intravenös verabreichten kaliumfreien Flüssigkeiten alkalisiert werden, um die Ausscheidung von Harnsäure durch Umwandlung in lösliche Uratsalze zu beschleunigen. Allopurinol oder Uratoxydase (Rasburicase) können den Schweregrad eine Hyperurikämie mildern. Falls Uratoxydase verabreicht wird, ist eine Alkalisierung des Urins nicht notwendig, da die Harnsäurespiegel extrem rasch fallen und die Löslichkeit der Harnsäure kein weiteres Problem darstellt [15, 16].

Falls aggressive Hydratationsmaßnahmen die Leukozytenzahlen nicht schnell auf 100.000-200.000/µl senken oder die Zahlen sogar weiter ansteigen, muss über eine Zytoreduktion nachgedacht werden. Zwei Techniken stehen hierfür zur Verfügung: 1. Austauschtransfusion oder 2. Leukapherese.

Da Austauschtransfusionen mit einer hohen Rate an Infektionen assoziiert sind, wird die Leukapherese, falls verfügbar und technisch machbar, als rasch einsetzbare Methode gerade bei älteren Kindern und Jugendlichen bevorzugt. Das Ziel der Leukapherese ist es, die Tumormasse zu reduzieren, das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms einzudämmen und eine Anämie und Hyperviskosität mit den entsprechenden Folgen zu verhindern. Nach Möglichkeit sollten mit dieser Methode > 30% der Leukozyten reduziert werden.

Beim Blutaustausch sollte darauf hingezielt werden, einen einmaligen kompletten Austausch durchzuführen. Ziel sind auch hier Leukozytenzahlen < 200.000/µl.

Falls möglich sollte die Behandlung der zu Grunde liegenden Tumorerkrankung so bald wie möglich beginnen, da sie die einzige Möglichkeit ist, die Hyperleukozytose dauerhaft zu begrenzen. Generell ist es jedoch sicherer, eine Chemotherapie mit niedrigeren Leukozytenzahlen zu beginnen.

Eine Reduktion der initialen Tumorlast gelingt bei der ALL oft durch die alleinige vorsichtige Gabe von Kortikosteroiden (z.B. Prednison 0,5 mg/kg). Auf eine überschießende Tumorlyse ist zu achten. In seltenen Fällen kann die Gabe von Cyclophosphamid (100 mg/m2 mit MESNA) notwendig werden. Vincristin und Anthrazykline werden wohl nur in Ausnahmesituationen zur Anwendung kommen. Bei der AML haben sich Hydroxyurea (2x20 mg/kg/Tag) und Ara-C (40 mg/m2/Tag) als effektiv erwiesen.

Die früher empfohlene Notfallbestrahlung des Schädels hat keinerlei Verbesserungen der Prognose erbracht und wird daher nicht mehr empfohlen. Bei ausgeprägter Anämie oder Blutungen infolge von Thrombozytopenie ist vorsichtig zu verfahren. Während Blutplättchen meist in kleinen Volumina ohne Probleme transfundiert werden können, da sie die Viskosität nicht erhöhen, können Erythrozytentransfusionen zu einer deutlichen Erhöhung der Blutviskosität führen und somit die Leukostase verschlechtern. Einzige Indikation für die Verabreichung von Erythrozyten ist eine Beeinträchtigung der Herzkreislauffunktion durch die Anämie. Generell sollte der Hämoglobinspiegel 10 g/dl nicht überschreiten [16].

Metabolische Notfälle

Tumorlyse-Syndrom

Der Begriff Tumorlyse-Syndrom beschreibt ein spezifisches, metabolisches Muster, das Folge eines extrem schnellen Zellturnovers ist. Durch den spontanen oder aber Therapie-bedingten Tumorzellverfall kommt es zu einer Freisetzung zytoplasmatischer und nukleärer Zellbestandteile. Folge sind eine Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie mit begleitender Hypokalzämie sowie Azidose. Harnsäure ist beim Menschen Endprodukt des Purinmetabolismus. Sie wird glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus reabsorbiert. Bei einem physiologischen Urin-pH von 7,5 liegt die Harnsäure nahezu komplett ionisiert vor und kann im Harn als wasserlösliches Urat nachgewiesen werden. Ab einem sauren pH von ca. 5 fäll Urat aus und bildet Kristalle [15].

Die Laktat-Azidose als Folge einer ungenügenden Gewebsoxygenierung gerade bei Patienten mit hohen Leukozytenzahlen kann die Ablagerung von Harnsäure noch begünstigen. Wenn zudem das Kalzium-Phosphatprodukt den Wert von 6,4 mmol/l überschreitet, kommt es zu einer Präzipitation in den kleinen Blutgefäßen bevorzugt im alkalischen Milieu. Lymphoblasten sind besonders reich an Phosphat und beinhalten 4x mehr Phosphat als reife Lymphozyten. Das aus aufgelösten Tumorzellen freigesetzte Kalium steigt durch die zunehmend schlechtere Nierenfunktion weiter an und kann zu tödlichen Arrhythmien führen. Das Vollbild des Tumorlyse-Syndroms besteht aus all diesen Komponenten und führt zu einer zunehmenden Verschlechterung der Nierenfunktion und schließlich zum Nierenversagen. Eine Infiltration der Nieren durch den Tumor sowie zunehmende Dehydrierung können zusätzlich die Nierenfunktion einschränken und die Entwicklung eines Tumorlyse-Syndroms beschleunigen.

Häufigste Ursache bei Kindern und Jugendlichen sind Burkitt-Lymphome oder T-Zell-Lymphome bzw. -Leukämien. Diese Malignome präsentieren sich i.d.R. mit einer großen Tumorzellmasse und einer extrem kurzen Verdopplungszeit (38-116 Stunden bei Burkitt-Lymphomen), einer ungünstigen Urinausscheidung sowie erhöhten Harnsäure- und LDH-Werten. In seltenen Fällen wurden Tumorlyse-Syndrome auch bei Patienten mit metastasierten Hepatoblastomen sowie fortgeschrittenen Neuroblastomen beschrieben [12].

Symptomatik

Häufigste Symptome sind Lethargie, Übelkeit und Erbrechen, Hypotension, Muskelkrämpfe und Herzrhythmusstörungen. Jeder Patient, bei dem ein Tumorlyse-Syndrom verdächtigt wird, sollte gerade nach Beginn einer tumorreduktiven Therapie regelmäßig auf sowohl klinische als auch laborchemische Zeichen hin untersucht werden. Hierzu gehören die Vitalparameter, eine 12-Stunden-Bilanzierung, engmaschige Kontrollen von Natrium, Kalium, Kalzium, Harnsäure, Kreatinin, LDH, Säure-Basenhaushalt und Phosphat sowie sorgfältige Kontrolle des Urin-pH. Dieser sollte zwischen 7,0 und 7,5 liegen.

Therapie

Um der Kristallbildung vorzubeugen und die Nierenfunktion aufrecht zu erhalten, muss wie bei der Hyperleukozytose auf eine forcierte Diurese geachtet werden (idealerweise erfolgt eine Hydrierung mit > 100 ml/kg bzw. 3,0 l/m²). Durch die Steigerung des intravasalen Volumens kommt es zu einer Verbesserung der renalen Durchblutung und damit einer optimalen glomerulären Filtrationsrate. Die Urinausscheidung sollte 100 ml/Std. bzw. 3-5 ml/kg/Std. nicht unterschreiten. Initial sollte die Hydrierung i.d.R. kaliumfrei erfolgen. Vor Initiierung der forcierten Hydrierung muss geklärt sein, ob die kardiopulmonale Situation des Patienten eine Volumenbelastung erlaubt (ggf. Echokardiographie).

Zudem sollte der Urin-pH durch die Gabe von Natrium-Bicarbonat titriert werden. Dabei ist zu beachten, dass Kalziumphosphat im alkalischen Milieu ausfällt und hierdurch die Nierenfunktion verschlechtert werden kann. Deswegen sollte der Urin-pH auf keinen Fall > 7,5 liegen. Bei Hyperphosphatämie darf keine Alkalisierung erfolgen, da sonst eine Ausfällung von Phosphatsalzen die zentralen Venenkatheter irreversibel verstopfen kann.

Wie bereits erwähnt, kann eine Hyperurikämie durch Uratoxydase oder Allopurinol gehemmt werden. Allopurinol wird in vivo zu Oxypurinol umgewandelt, welches kompetitiver Inhibitor der Xanthinoxidase ist. Hemmt man Xanthinoxidase, entsteht weniger Harnsäure. Uratoxydase (z.B. rekombinante Rasburicase) katalysiert die Umwandlung von Harnsäure in Allantoin, welches ca. 10fach besser wasserlöslich ist als Harnsäure und so rasch ausgeschieden werden kann. Innerhalb weniger Stunden nach Gabe senkt Uratoxydase die Harnsäurespiegel auf unter 1,0 mg/dl. Nach Gabe von Uratoxydase ist eine Alkalisierung des Harns überflüssig [3, 13, 16].

Hyperkalzämie

Eine Hyperkalzämie (> 13 mg/dl = 3,24 mmol/l) tritt zum einen als Konsequenz einer Störung von Organen, die der Entgiftung dienen auf, zum anderen beim Zerfall von großen Raumforderungen oder aber auch bei paraneoplastischen Phänomenen. Bei Erwachsenen beobachtet man bei bis zu 10% der Patienten mit einem B-NHL oder multiplen Myelom Hyperkalzämien [17]. Bei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen findet sich eine Hyperkalzämie in lediglich 0,4-1,3% der Fälle [18].

Die Serum-Kalzium-Konzentration wird durch kalziotrope Hormone und deren Effekte auf Knochen, Nieren und Darm in einem engen Bereich gehalten [19]. Parathormon und Kalzitriol, die biologisch aktive Form von Vitamin D, sind die wichtigsten physiologischen Regulatoren der Kalziumhomöostase. Kalzitonin spielt hingegen nur eine moderate Rolle. Eine Hyperkalzämie resultiert aus einer verstärkten Resorption von Kalziumcarbonat aus Knochen durch Eiweiße und Zytokine, die von Tumorzellen oder Zellen der Tumorumgebung sezerniert werden. Klassischerweise wird eine tumorassoziierte Hyperkalzämie in zwei Gruppen eingeteilt:

a) osteolytisch bedingt infolge von Knochenmetastasen
b) tumorbedingt durch einen im Serum vorhandenen Mediator.

Der am häufigsten nachgewiesene Mediator ist das PTHrP (Parathormonverwandtes Peptid), aber eine ganze Reihe weiterer Zytokine wie z.B. IL-1, -6, TGF, TNF-a, Makrophagen-Inflammationsprotein und Kalzitriol sowie selten auch ektop sezerniertes Parathormon können nachgewiesen werden. PTHrP wurde in 80% der Fälle einer tumorassoziierten Hyperkalzämie bei Erwachsenen gefunden [20]. Auch bei Kindern mit Leukämien wurden erhöhte PTHrP-Spiegel gemessen [21].

Symptomatik

Die Symptome einer Hyperkalzämie bestehen aus einer generalisierten Muskelschwäche, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung sowie z.T. beträchtlichen Bauch- und Rückenschmerzen. Hinzu treten Polyurie und Benommenheit. Bei Serum-Kalzium-Spiegeln über 15 mg/dl (~ 3,5 mmol/l) treten ausgeprägte Muskelschwäche, Bradyarrhythmien mit verbreiterten T-Wellen, verkürzten QT-Zeiten und einem verlängerten PR-Intervall im EKG sowie komatöse Zustände und schwerste Übelkeit und Erbrechen auf.

Therapie

Die Therapie einer malignomassoziierten Hyperkalzämie ist im Erwachsenen- wie im Kindesalter gleich. Während bis vor kurzem Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) als Therapie der Wahl angesehen wurden, diskutierten LeGrand et al. die mangelnde Effektivität und fehlenden Daten zur optimalen Dosierung [22].

Erster Schritt der Behandlung einer Hyperkalzämie ist somit die Rehydratation. Falls diese mit einem kalkulierbaren Risiko für eine Überwässerung einhergeht, sollten bei Kindern 2-3 l/m2 einer physiologischen Lösung (z.B. NaCl 0,9% oder Ringer-Lösung) infundiert werden [18].

Die am intensivsten analysierten und in Studien evaluierten Substanzen zur Behandlung einer malignitätsassoziierten Hyperkalzämie sind die Bisphosphonate. Im Erwachsenenbereich sind hier Pamidronat, Zoledronat, Etidronat, Clodronat und Ibandronat zugelassen. Für Kinder und Jugendliche gibt es aktuell lediglich eine Zulassung für Pamidronat (1 mg/kg KG, evtl. nach 24-48 h wiederholen). In der Indikation Osteogenesis imperfecta bestehen mittlerweile sehr gute Erfahrungen mit der Substanz Neridronat. In der größten pädiatrischen Serie von Patienten mit Hyperkalzämie bei ALL wurde bei den Kindern und Jugendlichen, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden, eine schnellere und anhaltendere Reduktion der Kalziumspiegel und eine Korrektur ihrer Niereninsuffizienz als bei Patienten, die keine Bisphosphonate erhalten hatten, erzielt [23].

Weitere Substanzen mit deutlich geringerer Aktivität und höherem Nebenwirkungspotential sind Kalzitonin und Kortikosteroide. Kalzitonin in einer Dosis von 4-8 IE/kg alle 6-12 Stunden subkutan oder intramuskulär (bei i.v.-Gabe mindestens über 6-8 h infundieren) beschleunigt die Kalziurese und hemmt die Knochenresorption. Kalzitonin entfaltet seine maximale Wirkung nach 12-24 h, wobei der hypokalzämische Effekt meistens moderat ist und im Mittel nur einen Tag anhält [24]. Obwohl Kalzitonin häufig bei Hyperkalzämien des Kindesalters angewendet wurde, gibt es keinen Hinweis darauf, dass es eine stärkere Wirkung als Bisphosphonate und Rehydratation aufweist. Eine kleinere Fallserie von Mathur et al. gibt Hinweise darauf, dass die Kombination von Bisphosphonaten und Kalzitonin in Situationen, die eine möglichst rasche Reduktion der Kalziumspiegel bewirken sollen, hilfreich sein kann [25].

Die Wirksamkeit von Kortikosteroiden beruht auf einer Hemmung der 1-a-Hydroxylase-vermittelten Konversion von 25-Hydroxy-Vitamin D3 in Kalzitriol. Des Weiteren hemmen sie die Sekretion von Zytokinen wie z.B. Interferon-g. Positiver Nebeneffekt einer Steroidtherapie kann die Wirkung auf Lymphom- oder Leukämiemassen sein.

Durch die Tumortherapie bedingte Notfälle

Ausscheidungsstörung von Methotrexat

Die Behandlung aggressiver Malignome im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes birgt für sich alleine eine Gefährdung des Patienten durch akut auftretende lebensbedrohliche Notfälle. Exemplarisch soll hier die Ausscheidungsstörung von hochdosiertem Methotrexat zur Darstellung kommen. Selbstverständlich können auch andere Substanzen wie z.B. Ifosfamid (Neuropathie) und Vincristin (lebensbedrohliche Myelitis bei intrathekaler Gabe) Notfallsituationen induzieren [26].

Die Gabe von hochdosiertem Methotrexat (1-12 g/m2) ist wichtiger Bestandteil u.a. der therapieoptimierenden Protokolle pädiatrischer Studien zu akuten lymphoblastischen Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphomen, Medulloblastomen und Osteosarkomen.

Methotrexat ist ein Hemmstoff der Dihydrofolatreduktase und stört somit die DNA-Synthese in der S-Phase. Bei hochdosierter Gabe wird zur Vermeidung lebensbedrohlicher Komplikationen eine Antagonisierung der MTX-Wirkung durch Folinsäure regelmäßig durchgeführt.

Durch nicht zu 100% verstandene Mechanismen kann es zu einer Ausscheidungsstörung für MTX mit katastrophalen Folgen kommen. Eine vorbestehende Nierenfunktionseinschränkung, niedriger Urin-pH, ungenügende Hydrierung, schlechte Nierenperfusion bei Blutdruckschwankungen und hohe MTX-Spiegel prädisponieren zu einer Präzipitation von MTX-Kristallen in die Nierentubuli. Es entsteht ein circulus vitiosus, der in eine schwere Multisystemschädigung mit Enzephalopathie, Hepatopathie, Hauttoxizität und Nierenversagen münden kann [14].

Symptomatik

Gastrointestinale Symptome wie Durchfall und Erbrechen während der MTX-Infusion, ein signifikanter Kreatininanstieg nach Beginn der MTX-Infusion oder aber ein zu hoher MTX-Spiegel (siehe entsprechende Nomogramme; z.B. bei ALL 5 g/m2, MTX-Spiegel > 150 µmol/l) am Ende einer 24-h-Infusion lenken den Verdacht auf das Vorliegen einer MTX-Ausscheidungsstörung.

Abzugrenzen sind akute neurologische Störungen, die mit unspezifischen Symptomen wie Kopfschmerzen und Verwirrtheit einhergehen sowie Transaminasenerhöhungen, die auch bei einem regelrechten Abfall der MTX-Spiegel auftreten können.

Therapie

In den pädiatrischen Therapieprotokollen finden sich im Falle zu hoher Spiegel detaillierte Angaben zur Dosierung des Rescue-Medikaments Folinsäure. In jedem Falle sind folgende Supportivmaßnahmen umgehend einzuleiten:

a) Hydrierung mit bis zu 4.500 ml/m2 pro 24 h (bei Flüssigkeitsmengen von > 5,0 l in 24 h ist stets auf eine adäquate Herzkreislauffunktion und ausreichende Ausscheidung zu achten; Gefahr des Lungenödems!); mehr als 5,0 l in 24 h sind nur selten notwendig und indiziert. Dringend auf eine strenge Bilanzierung und regelmäßige Elektrolytkontrollen achten.
b) Strikte Alkalisierung des Harns (pH > 7,0) mit Natriumbicarbonat i.v.
c) Hochdosierte Folinsäure nach Nomogrammen und Therapiempfehlungen der entsprechenden Therapieprotokolle

Bei Fortbestehen überhöhter Spiegel trotz dieser Maßnahmen sind zum einen die Hämodialyse, zum anderen das Enzym Carboxypeptidase zu diskutieren. Carboxypeptidase ist ein MTX-spaltendes Enzym. Der Vorteil einer Carboxypetidase-Behandlung gegenüber hochdosierter Folinsäure konnte in Studien bisher nicht sicher belegt werden [27].

Eine umfassende Beschreibung seltenerer durch Zytostatika bedingter onkologischer Notfälle und deren Behandlung kann dem Übersichtsartikel von Morgan et al. entnommen werden [28].

Eine Übersicht über die therapeutischen Maßnahmen bei Notfällen in der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie finden Sie in Tabelle 1.

 

Danksagung: Mein besonderer Dank gilt Frau Dr. Silke Westphal/Augsburg für die wohlwollende und doch kritische Durchsicht des Manuskriptes.

 

 

 

Prof. Dr. Dr. med. Michael Frühwald

Schwäbisches Kinderkrebszentrum
Kinderklinik Augsburg
Stenglinstraße 2
86156 Augsburg

Tel.: 0821/4003405
Fax: 0821/4003642
E-Mail: michael.fruehwald@klinikum-augsburg.de

 

Abstract

M. C. Frühwald, Schwäbisches Kinderkrebszentrum, Kinderklinik Augsburg

Emergencies in pediatric hematology and oncology comprise a group of complex situations requiring rapid intervention by specialists experienced in childhood cancer treatment. In many instances the emergency contributes significantly to disease associated morbidity and mortality as is the case in promyelocytic leukemia (FAB M3). This special subtype of AML has a relatively favorable prognosis when employing current therapeutic regimens using retinoic acid. However initial hyperleukocytosis and consecutive coagulation problems make up for the majority of fatalities in this disease. Among the most commonly encountered emergencies are complications caused by space occupying lesions such as superior vena cava syndrome in ALL or Non-Hodgkin’s lymphoma, raised intracranial pressure or spinal cord compression due to CNS tumors or neuroblastoma and massive hepatomegaly as e.g. in neuroblastoma stage 4s. Disturbances affecting the composition of the blood such as hyperleukocytosis in AML may lead to leukostasis, thrombosis, DIC and intracranial hemorrhage. Secondary consequences may be another group of emergencies metabolic in nature. Tumor lysis syndrome leading to kidney failure or hypercalcemia are the most prominent representatives of this group. In addition side effects of cytostatic treatment such as methotrexate induced kidney failure may present with rapid onset and life threatening symptoms and complications. Timely diagnosis and appropriate therapeutic interventions are key elements in improving outcome and facilitate therapy adjusted by stage and grade in the regarding special protocols.

Keywords: pediatric oncologic emergencies, superior vena cava syndrome, intracranial pressure, spinal cord compression, massive hepatomegaly, hyperleukocytosis, tumor lysis syndrome, hypercalcemia

 

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