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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. November 2016

Nierenzellkarzinom: Management der Nebenwirkungen von zielgerichteten Medikamenten

Interview mit Prof. Dr. med. Michael Siebels, Praxis für Urologie, München-Pasing.

Zielgerichtete Substanzen haben die Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms einen entscheidenden Schritt nach vorn gebracht. Das Management der typischen Nebenwirkungen dieser Medikamente erläuterte Prof. Michael Siebels, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.
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Prof. Dr. med. Michael Siebels
JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Siebels, was sind die wichtigsten Toxizitäten unter zielgerichteter Therapie?

Siebels:
Es gibt eine ganze Reihe von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die von demjenigen, der zielgerichtete Therapien anwendet, rechtzeitig erkannt und dann aber auch richtig behandelt werden müssen. Eine der häufigsten UAW beispielsweise von Sorafenib und Sunitinib ist die Diarrhoe, die jedoch nur in 2%  bzw. 5% Grad 3 oder 4 nach CTC erreicht. Schleimhautentzündungen in Form von Stomatitis und Mukositis stellen ebenfalls eine typische und sehr unangenehme UAW bei der Therapie mit Sunitinib dar. Das Auftreten einer Fatigue kann häufig die Lebensqualität stark beeinträchtigen. Dabei muss beachtet werden, dass eine fortgeschrittene Tumorerkrankung per se bereits häufig zu Fatigue-Erscheinungen führen kann. Kutane Toxizitäten wie Exantheme oder eine Hand-Fuß-Haut-Reaktion sowie temporäre Gelbfärbung der Haut oder der Haare sind häufig und gerade Exantheme oder Desquamationen bzw. Hyperkeratosen unter einer Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind extrem schmerzhaft. Eine klassenspezifische UAW von Angiogenesehemmern ist die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie. Unter Sorafenib und Sunitinib entwickeln 4% bzw. 8% der Patienten eine arterielle Hypertonie, die einer intensivierten oder Kombinationstherapie bedarf. Die Relevanz der Kontrolle des Hypertonus wurde in der Zulassungsstudie dokumentiert, in der unkontrollierte Hypertonie als der häufigste Grund für ein schwerwiegendes Ereignis unter der Therapie mit Sorafenib angegeben war.

Bezüglich der Bedeutung der primären medikamentenassoziierten Hypothyreose gibt es mehrere, meist retrospektive Analysen, die dies für Sorafenib und Sunitinib beschreiben. Dies resultierte in einer Empfehlung der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) zur Kontrolle der Schilddrüsenparameter vor einer Therapie mit Sunitinib.

Blutbildveränderungen treten vor allem unter der Therapie mit Sunitinib auf und betreffen 60-78% der behandelten Patienten hinsichtlich Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Thrombopenie und Anämie. Neutropenien und Thrombopenien 3. oder 4. Grades traten bei 13% bzw. 8% der behandelten Patienten auf und machten eine Therapiepause notwendig. Hingegen wurde für die Therapie mit Sorafenib lediglich bei 8% der Patienten das Auftreten einer Anämie beschrieben. Bei 13% der mit Sunitinib behandelten Patienten trat Nasenbluten auf, dessen Ursache nur unzureichend erklärt werden kann.

Eine unter Tumortherapie ungewöhnliche Nebenwirkung ist eine zum Teil substitutionswürdige Hypophosphatämie bei 36% der Patienten unter Behandlung mit Sunitinib sowie bei 31% unter der Therapie mit Sorafenib.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie geht man mit den einzelnen Toxizitäten um, wann muss man die Therapie abbrechen?

Siebels:
Grundsätzlich sollte man bei Grad-3/4-Toxizitäten nach CTC die Therapie unterbrechen. Oft muss anschließend die Therapie niedriger dosiert fortgeführt werden. Frühzeitige vorbeugende Maßnahmen z.B. mit diätetischer Einstellung und intensivierter Schleimhautpflege bei Diarrhoe oder Mukositis oder prophylaktische Salbentherapie bei Hand-Fuß-Erscheinungen sind zur frühzeitigen Symptomkontrolle anzuraten. Bei zunehmenden Beschwerden sind oftmals pharmakologische Interventionen notwendig. Therapieempfehlungen zur Behandlung des Blutdrucks sind bisher nicht einheitlich definiert. Zur adäquaten Kontrolle ist eine tägliche Dokumentation des Blutdrucks und eine frühe Einstellung auf normotone Werte zu empfehlen. In der Regel ist eine Blutdrucknormalisierung nach suffizienter antihypertensiver Therapie ohne weitere Dosisanpassung erreichbar. Dabei gilt es, bei der sequenziellen Therapie unter Sunitinib die Therapiepause zu beachten, in der oftmals ebenso eine Pause der Antihypertensiva notwendig sein kann. Eine routinemäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion zur frühzeitigen Detektion einer etwaigen Hypothyreose ist ratsam, weil schwerwiegende Hypothyreosen auftreten können.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es wie bei der Immuntherapie Toxizitäten, die sehr früh auftreten und andere, die verzögert auftreten?

Siebels:
Die Entwicklung der UAW sind nicht mit denen der Immuntherapien vergleichbar. In der Regel treten UAW erst nach einiger Zeit auf. Routinemäßige Verlaufskontrollen durch den behandelnden Spezialisten erfolgen bei unauffälligen Patienten in der Regel alle 4-8 Wochen. UAW, wie z.B. die Entwicklung eines arteriellen Hypertonus, treten jedoch oftmals im Intervall zwischen den Verlaufsbeurteilungen auf, dies muss beachtet werden. Daher sollten auch weitere Kollegen wie der Hausarzt oder der Internist in die Kontrolle und Behandlung der jeweiligen UAW mit eingebunden werden.

Gerade bei UAW wie Hauterscheinungen sind auch prophylaktische Maßnahmen wichtig, um schwere Toxizitäten zu vermeiden.


JOURNAL ONKOLOGIE: Verändert sich das Toxiziätsspektrum aufgrund von Kombinationen mit Chemo- oder Immuntherapie?

Siebels:
Bisher spielen solche Kombinationen bei urologischen Tumoren keine Rolle. Grundsätzlich kann man aber sagen, dass Kombinationen von Chemotherapien oder zielgerichteten Therapien die Toxizität erhöhen. Die frühere Kombination aus Zytokinen und 5-Fluorouracil beim Nierenzellkarzinom ist aufgrund der neuen, besseren und deutlich nebenwirkungsärmeren zielgerichteten Therapien verlassen worden. Kombinationen aus Angiogenesehemmern wie Bevacizumab und Interferon-alfa sind vom Nebwenwirkungspotential eher günstig anzusehen. Auch die bisher nur in Studien angewendete Kombination aus Angiogenesehemmern und Checkpoint-Inhibitoren scheint vielversprechend zu sein – bei akzeptabler Toxizität.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es ähnlich wie bei der Chemotherapie auch kumulative Toxizität, auf die man im Rahmen der Sequenztherapie achten muss?

Siebels:
Ja, die gibt es. Gerade bei der sequenziellen Anwendung von TKI kann die kumulative Toxizität zu einer größeren Anzahl von Unterbrechungen oder Dosisreduktionen bzw. zu einer Zunahme der Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen führen.


Vielen Dank für das Gespräch!
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