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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2016

Nierenzellkarzinom: Aktualisierte Empfehlungen für die Zweitlinientherapie in den EAU-Guidelines

Vor kurzem wurden die Empfehlungen zur Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms in den Guidelines der European Association of Urology (EAU) aufgrund neuer Daten angepasst. Prof. Dr. Michael Staehler, München, der an der Erstellung der EAU-Guidelines mitwirkt, sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über die relevanten Studien, künftige Entwicklungen und die sich daraus ergebenden Konsequenzen für die tägliche Praxis.

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Micheal StaehlerJOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Staehler, welchen Stellenwert haben die EAU-Guidelines?

Staehler: Die EAU-Guidelines sind die urologischen Guidelines mit der größten Verbreitung. Sie werden in 113 Sprachen übersetzt und nach einer Umfrage der Europäischen Gesellschaft für Urologie sind sie die mit Abstand bekanntesten und am häufigsten genutzten Guidelines. Deshalb haben wir auch eine erhebliche Verantwortung.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Worauf basiert die Anpassung der Guidelines?

Staehler: Auf dem ESMO 2015 wurden neue Daten zur Systemtherapie vorgestellt und wir halten diese Daten für so wichtig, dass wir die EAU-Guidelines angepasst haben. Es handelt sich um die Ergebnisse aus zwei Phase-III-Studien – einmal mit Nivolumab und einmal mit Cabozantinib. Der wesentliche Anteil der Patienten in diesen Studien wurde in der Zweitlinie behandelt und beide Studien haben gegen Everolimus getestet. Das erlaubt zwar noch keinen Vergleich beider Substanzen, aber es gibt Hinweise auf prinzipielle Unterschiede.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Was waren die wichtigsten Ergebnisse?

Staehler: Nivolumab zeigt gegenüber Everolimus bei Patienten mit VEGF-refraktärem Nierenzellkarzinom einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben von 5,4 Monaten. Es beeinflusst aber nicht das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Everolimus. Das heißt, es kommt durch die Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor zu keiner relevanten Kontrolle des Tumorwachstums.

Cabozantinib ist ein Multikinase-Inhibitor und hat einen komplett anderen Ansatz. Noch fehlen die Daten zum Gesamtüberleben (OS) und wir wissen noch nicht, ob es einen OS-Benefit gibt, weil sich die Kaplan-Meier-Kurven im letzten Drittel kreuzen. Ich vermute es aber, doch das ist meine persönliche Meinung. 

Im Unterschied zu Nivolumab kam es mit Cabozantinib zu einer Verdopplung des PFS im Vergleich zu Everolimus. Das bedeutet eine Verdopplung der Zeit der Tumorkontrolle. Im Vergleich zu Nivolumab ist Cabozantinib aber auch deutlich toxischer. Ein weiterer Unterschied ist, dass Nivolumab alle 14 Tage i.v. verabreicht wird und dass Cabozantinib oral verfügbar ist. 

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es Subgruppen, die von Nivolumab besonders zu profitieren scheinen?

Staehler: Ein Gesamtüberlebensvorteil bestand mit Nivolumab über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg. Es gibt zwar einen Unterschied bezüglich der PD-L1-Expression. Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1% hatten in der Nivolumab-Gruppe ein medianes OS von 21,8 Monaten versus 18,8 Monaten in der Everolimus-Gruppe, Patienten in der Nivolumab-Gruppe mit PD-L1-Expression < 1% hatten ein OS von 27,4 Monaten versus 21,2 Monaten. Der Unterschied ist aber nicht relevant, da beide Patientengruppen einen Vorteil von Nivolumab gegenüber Everolimus hatten. Die Subgruppen sind noch zu klein, um wirklich eine Aussage treffen zu können. In der Subgruppe der Älteren waren nur jeweils etwa 20 Patienten in jedem Studienarm.

Das Gesamtüberleben ist das oberste Kriterium. Doch muss man sich auch überlegen, was beim Patienten ankommt – und das sind Lebensqualität, Tumor- und Symptomkontrolle. Mit Nivolumab befinden wir uns in einer günstigen Situation, da es in der Monotherapie weitestgehend gut verträglich ist. Die fehlende Tumorkontrolle kann aber unter Umständen für Patienten psychisch belastend sein. Auf der anderen Seite wird Nivolumab alle 14 Tage i.v. verabreicht und man kann sicher sein, dass der Patient das Medikament erhalten hat. Bei einer oralen Therapie ist nicht immer gewiss, ob der Patient es eingenommen hat.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Nun gibt es noch weitere Substanzen, die für die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms empfohlen werden bzw. zugelassen sind. Wonach orientieren sich Auswahl und Sequenz? 

Staehler: In den EAU-Guidelines setzen wir den Fokus auf Phase-III-Daten und unterscheiden zwischen einem OS- und einem PFS-Benefit. Standard in der Erstlinientherapie sind die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib und Pazopanib. Mit einem OS-Benefit ist im Moment nur Nivolumab in der Zweitlinie zu empfehlen. Axitinib, Cabozantinib und Everolimus haben ein PFS-Benefit in der Zweitlinientherapie zeigen können. Axitinib verbesserte das PFS um 30% gegenüber Sorafenib (6,7 vs. 4,7 Monate). Damit liegt es fast in dem Bereich von Cabozantinib. Everolimus zeigte einen PFS-Vorteil gegenüber Placebo nach Versagen von mindestens einem TKI. Axitinib war für uns immer Standard in der Zweitlinie, weil die verfügbaren Daten für die Zweitlinie stabil und belastbar sind.

In der Drittlinie empfehlen wir nach Axitinib und Cabozantinib Nivolumab, weil eine Subgruppenanalyse aus der Nivolumab-Studie einen OS-Benefit gezeigt hat. Einen PFS-Benefit gibt es für Cabozantinib nach Axitinib und Nivolumab. Ist dies keine Option, dann empfehlen wir Everolimus in der Drittlinie. In der Viertlinie kann man eine Substanz unabhängig von der Vortherapie auswählen, allerdings sollte auch hier der Fokus auf Nivolumab oder Cabozantinib liegen, falls der Patient die Substanzen vorher noch nicht bekommen hat.

Es wird noch komplizierter werden, weil im Laufe des Jahres mit einer Zulassung von Lenvatinib von der Firma Eisai zu rechnen ist. Lenvatinib wurde in einer dreiarmigen Studie in der Zweitlinie gegen Everolimus und gegen Everolimus plus Lenvatinib geprüft. Mit Lenvatinib konnte in Kombination mit Everolimus ein PFS von 14,6 Monaten erzielt werden. Das heißt, der Tumor blieb über ein Jahr mit der Substanz unter Kontrolle und das ist eindrucksvoll. Auch hatten die Patienten in der Zweitlinie einen OS-Benefit von knapp 10 Monaten (25,4 vs. 15,5 Monate) im Vergleich zu Everolimus. Der Unterschied war signifikant mit einem p-Wert von 0,024, was sehr gut ist für eine kleine Patientengruppe mit 50 Patienten pro Studienarm.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Sind noch weitere Kombinationstherapien in Sicht?

Staehler: Getestet wird Nivolumab plus Ipilimumab in der Erstlinie. Ob sich mit einem Immuntherapeutikum ein großer Unterschied im Überleben in der Erstlinientherapie darstellen lässt, ist noch offen. Außerdem stellt sich die Frage, ob in der Erstlinie überhaupt noch mit einer Substanz ein OS-Benefit gezeigt werden kann, oder ob dieser Unterschied durch die nachfolgenden Therapien zustande kommt. Wenn die Patienten in der Erstlinie keine Immuntherapie bekommen, werden sie diese in der Zweitlinie erhalten, und ob der OS-Unterschied in Abhängigkeit von der Sequenz sich dramatisch unterscheiden wird, ist auch noch nicht sicher.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Auswirkungen wird die Zulassung von Nivolumab für die tägliche Praxis haben?

Staehler: Der Wunsch des Patienten nach Therapiewechsel ist mit Auftauchen der Checkpoint-Inhibitoren natürlich sehr groß, da diese als besonders gut verträglich gelten. Im Moment herrscht ein unglaublicher Druck von der Patientenseite, und Hauptgrund für die Umstellung einer Therapie sind der Wunsch des Patienten und die Nebenwirkungen der verordneten Therapie. Damit besteht mit Zulassung von Nivolumab die Tendenz, die Erstlinientherapie deutlich zu verkürzen, weil die Motivation, auf die Immuntherapie umzuschwenken extrem hoch ist – a) durch den Druck der Patienten und b) weil die i.v.-Applikation im niedergelassenen Bereich wesentlich besser vergütet wird. Getestet wurde aber eine mehr oder weniger vorgezogene Zweitlinientherapie nicht, und es ist nicht sicher, wie sich dies auf die Tumorkontrolle auswirken kann.

Hinzu kommt, dass die Bewertung der radiologischen Ergebnisse einer Immuntherapie noch viel schwieriger ist als bei den Tyrosinkinase-Inhibitoren. Unter Immuntherapie stellen sich die Metastasen ganz anders dar. Eigentlich kann man nur einen Progress erkennen. Die Frage stellt sich dann – was ist ein klinisch relevanter oder nicht relevanter Progress, sprechen die Patienten überhaupt noch an? Wir haben einen großen Anteil von Patienten, die einen Pseudoprogress zeigen, der in der aktuellen Bildgebung nicht von einem echten Progress zu unterscheiden ist. Diese Pseudoprogresse können lange anhalten oder auch erst nach einem Jahr auftreten. Es ändert sich auch nichts an der Perfusion, die man als Therapieansprechen werten könnte. Wir müssen noch sehr viel lernen, was die Beurteilung des Therapieansprechens betrifft, was die Therapieeffektivität in der Routine bedeutet und welche Therapie für welchen Patienten am besten passt.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Konsequenzen hat ein früher Therapiewechsel?

Staehler: Es besteht die Sorge, dass es durch die vorgezogene Zweitlinie zu einer Untertherapie der Patienten kommen könnte, weil eine Erstlinientherapie nicht ausgeschöpft wird und damit die Vorteile einer Zweitlinientherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens wieder in Frage gestellt werden.

Die effektivste Therapie ist die Erstlinientherapie, und diese sollte so lange beibehalten werden, wie der Patient eine Tumorkontrolle durch die Substanz erfährt. Auch sollten Nebenwirkungen nicht unbedingt den Ausschlag für einen Therapiewechsel geben. Denn es gibt keine Garantie dafür, ob eine subsequente Therapie nicht auch wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden muss und dann befindet man sich unter Umständen in der Situation zwei hoch effektive Substanzen verloren zu haben.

Wir dürfen auch nicht vergessen, dass nur etwa die Hälfte der Patienten überhaupt in die Secondline kommt. Das sind immer noch viel zu wenige. Das heißt, es gibt eine große Anzahl von Patienten, die keine weitere Therapie erhalten, und wir wissen nicht, woran das liegt. Es ist die Aufgabe eines Zentrums und der Behandler, diesen Anteil zu erhöhen. 

 

Vielen Dank für das Gespräch!

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