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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. April 2014

Neuordnung der Erstlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms

In der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) ist die Erstlinientherapie die effektivste Therapie. Sie beeinflusst alle Folgetherapien und hat den größten Effekt auf das Gesamtüberleben. Wie sich auf einem Symposium* im Rahmen des Deutschen Krebskongresses herauskristallisierte, werden deshalb die positiven Ergebnisse einer Anti-EGFR-Therapie, z.B. mit Cetuximab, bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp-Tumoren auch zu einer Neuordnung der mCRC-Erstlinientherapie führen.

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In kaum einem anderen Fachgebiet haben sich personalisierte Therapieansätze in den letzten Jahren so etabliert wie in der Onkologie. Während in den 90er Jahren für die Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms im Wesentlichen nur zwei Chemotherapeutika zu Verfügung standen, identifizieren heute moderne Biomarkeranalysen jene Patienten, die in einem hohen Maß von einer gegen den EGFR-Rezeptor gerichteten Therapie profitieren.

Erstmals konnte das Update der Studie CRYSTAL (1) für einen EGFR-Inhibitor in der Erstlinientherapie einen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens von Patienten mit mCRC vom KRAS-Wildtyp zeigen. Neben dem Mutationsstatus des KRAS (Kirsten Rat Sarcoma)-Gens ist auch der Status des NRAS (Neuroblastoma Rat Sarcoma)-Gens ein prädiktiver Faktor für die Therapiewahl. Dies belegt eine neue Auswertung der Daten aus der OPUS (OxaliPlatin and cetUximab in first-line treatment of mCRC)-Studie, die kürzlich auf dem Gastrointestinal Cancers Symposium 2014 in San Francisco (CA)/USA vorgestellt wurde (2).
 
Wie Prof. Thomas Seufferlein, Ulm, berichtete, verbesserten sich in der erweiterten Mutationsanalyse der OPUS-Studie alle Effektivitätsparameter bei mCRC-Patienten mit RAS Wildtyp-Tumoren (wt) im Vergleich zu Patienten mit KRAS-Wildtyptumoren unter Therapie mit FOLFOX4 + Cetuximab versus alleiniger Chemotherapie mit FOLFOX4.  Die Gesamtansprechrate in der Gruppe mit RAS wt lag unter FOLFOX4 + Cetuximab bei 61,1% vs. 30,4% unter FOLFOX4 (Odds Ratio 3,46, 95%-KI 1,38-8,71; p=0,008). Das mediane  progressionsfreies Überleben (PFS) betrug 12,0 vs. 5,8 Monate (HR 0,43, 95%-KI 0,21-0,88; p=0,018), das mediane Gesamtüberleben (OS) 20,7 vs. 17,8 Monate (HR 0,83, 95%-KI 0,49-1,41; p=0,5) (2). Patienten mit RAS-Mutation (RAS mt) profitieren nicht von einer Therapie mit FOLFOX + Cetuximab.

Basierend auf den OPUS-Daten kam es zu einer Änderung des EMA-Labels und damit zur Zulassung von Cetuximab zur Behandlung des metastasierenden EGFR exprimierenden CRC mit RAS-Wildtyp (Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie oder FOLFOX4 als Erstlinienbehandlung sowie als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen). Es erfolgte auch eine Neubewertung der Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie bei mCRC durch die AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. So empfiehlt die AIO eine RAS-Testung und den Einsatz eines Anti-EGFR-Antikörpers bei Vorliegen von RAS wt (3).

RAS-Mutationsanalysen

Wie Prof. Seufferlein berichtete, gelingt es durch zusätzliche sensitivere Analysen in der KRAS Exon 2-Wildtyp-Population zusätzliche mutierte Tumoren zu identifizieren, und die Patientengruppe weiter einzugrenzen, die einen noch höheren klinischen Benefit von einer Anti-EGFR-Therapie, z.B. mit Cetuximab, in Kombination mit Chemotherapie haben als Patienten mit KRAS. So besitzt der sog. BEAMING Workflow, der in den Studien OPUS und CRYSTAL zur RAS-Mutationsanalyse verwendet wurde, eine 100-fach höhere Sensitivität als andere Verfahren (z.B. Sanger sequencing) und es werden mehr zusätzliche RAS-Mutationen gefunden (Abb. 1).

Abb. 1: Zusätzliche RAS-Mutationen die bei Patienten mit KRAS-Mutation in der Opusstudie mittels BEAMING Workflow entdeckt wurden.

Die Weichen stellt die Erstlinientherapie

Die wichtigste Entscheidung fällt mit der Erstlinientherapie, betonte Prof. Volker Heinemann, München. Denn die Erstlinientherapie ist die effektivste Therapie und beeinflusst alle weiteren Therapien. Zweitlinien- und "further-line"-Therapien können eine ineffektive Erstlinientherapie nicht kompensieren, so Heinemann. Die Studien FIRE-3, PRIME und PEAK (4-6) zeigen, dass intensive Regime in der Erstlinie ein verlängertes Gesamtüberleben ermöglichen (7).

Die hohe Effektivität einer Erstlinientherapie mit einem Anti-EGFR-Antikörper in Kombination mit Chemotherapie wird laut Prof. Ralf Hofheinz, Mannheim, zu einer Neuordnung der Therapie beim mCRC im Jahr 2014 führen. 

In den ESMO Guidelines werden Patienten mit mCRC drei Gruppen zugeteilt, für die unterschiedliche Therapieziele und -empfehlungen gelten (Abb. 2). Zur Gruppe 1 zählen Patienten mit initial nicht-resektablen Lebermetastasen. Bei ihnen besteht das Therapieziel in einer Resektion. Der Gruppe 2 werden Patienten mit nicht-resektablen Metastasen, hoher Tumorlast oder tumorbedingten Symptomen zugeordnet, für die eine Symptomkontrolle an erster Stelle steht. Um diese Therapieziele zu erreichen, ist für beide Gruppen eine intensive Therapie erforderlich, bei RAS wt z.B. mit Cetuximab plus Chemotherapie.
 

Abb. 2: Einteilung der Patienten mit mCRC in 3 Gruppen hinsichtlich Therapieziel und -empfehlungen.
 

Heterogene Patientengruppe 3

Die größte Gruppe aber umfasst Patienten mit definitiv nicht-resektablen Metastasen, asymptomatischem und weniger aggressivem Verlauf der Erkrankung. Für sie gilt es, ein möglichst langes Überleben bei guter Lebensqualität zu erreichen. Für dieses Therapieziel schien bisher eine weniger intensive Therapie ausreichend zu sein. Doch diese Patientengruppe ist sehr heterogen, sagte Hofheinz, und insbesondere für Patienten mit Tumoren vom RAS-Wildtyp gelte es diesen Therapieansatz zu überdenken. Für Patienten mit schwerer Komorbidität, die eine Operation oder intensive Chemotherapie ausschließt, wird es bei der Empfehlung "best supportive care" oder sequentielle Chemotherapie bestehen bleiben. Doch es gibt auch die Patienten aus der Gruppe 3, bei denen keine Aussicht auf Resektion besteht, die weitgehend asymptomatisch sind und ein niedriges Risiko der Verschlechterung aufweisen. Für sie kommt laut Hofheinz neben einer sequenziellen, auch eine intensive Chemotherapie in Frage.

Für eine intensive Chemotherapie sprechen mehrere Gründe. In der Studie von Goldberg et al. (7) war der mediane Überlebenszeitgewinn durch eine intensivere Chemotherapie bei Patienten in schlechtem Performance-Status (PS 2) sogar noch größer als für Patienten mit gutem PS (0-1) (PS 2: 5,4 Monate (11,8 vs. 6,4 Monate, HR 0,69; p<0,0001); PS 0-1: 2,3 Monate (18,8 vs. 15,5 Monate, HR 0,84; p<0,0001)).

In der CRYSTAL-Studie hatten Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, deren Metastasen nicht nur auf die Leber beschränkt waren - und dies waren 80% - einen Vorteil im Gesamtüberleben durch eine intensivere Therapie mit Cetuximab plus FOLFIRI im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie mit FOLFIRI (22,5 vs. 17,4 Monate, HR 0,79; p=0,013) (8).

Als weitere Argumente, die für eine intensive und gegen eine sequenzielle Erstlinientherapie bei Patienten aus der Gruppe 3 sprechen nannte Hofheinz, dass man mit jeder Therapielinie 20-25% der Patienten verliert und dass Patienten durch eine sequenzielle Therapie keine "lifetime toxicity" erspart bleibt, wenn jeder Patient jede Substanz bekommen soll. Außerdem fallen Nebenwirkungen einer Kombinationstherapie in der Zweitlinie in Phasen des Krankheitsprogresses und der Allgemeinzustand ist zu diesem Zeitpunkt sicher nicht besser als in der Erstliniensituation. Desweiteren sind Therapiepausen nach einer guten Induktionstherapie sicher eher möglich als mit der "Slow-go-Strategie".

Hofheinz: "Wir brauchen intelligente Konzepte, die auch Maintenance, Switch, Therapiepausen und Reinduktion beinhalten".

as

Literaturhinweise:
(1) Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2011; 29:2011-2019.
(2) Tejpar S et al. J Clin Oncol 2014; 32(Suppl3): Abstract LBA444.
(3) http://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html
(4) Stintzing S. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl): Abstract LBA3506 (oral presentation).
(5) Douillard J-Y et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.
(6) Karthaus M et al. ECC 2013; Abstract 2262.
(7) Goldberg R et al. J Clin Oncol 2008; 26(35): 5721-5727
(8) Köhne C-H et al. ASCO 2011; (Suppl): Abstract 3576.


* Mittagssymposium und Wrap-up-Session im Rahmen des DKK 2014, Berlin, 21.02.2014

Mit freundlicher Unterstützung von Merck Serono

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