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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. Februar 2014

Neues vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2013

A. Scharl, Frauenklinik und Brustzentrum Amberg.

Das 36. San Antonio Breast Cancer Symposium vom 10.-14. Dezember 2013 mit über 7.000 Teilnehmern aus 96 Ländern aller 5 Kontinente gab einen aktuellen Überblick über Biologie, Ätiologie, Prävention, Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms und seiner Vorstufen. Die Präsentationen sind unter www.sabcs.org zu finden. Die folgenden Ausführungen stellen eine Auswahl des an Höhepunkten reichen Programms dar.

Prävention des Mammakarzinoms

Die doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte IBIS-II-Studie (1) mit 3.864 gesunden postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko (medianes Alter 59,3 Jahre, in 47% postmenopausale Hormonersatztherapie) testete, ob eine 5-jährige Gabe des Aromataseinhibitors (AI) Anastrozol (1 mg/Tag) in der Postmenopause das Risiko für ein Mammakarzinom senkt. Nach 5 Jahren medianer Be-obachtungszeit war die Häufigkeit (prä-)invasiver Mammakarzinome in der AI-Gruppe signifikant um 53% vermindert. Der Effekt betraf nur Hormonrezeptor-positive (HR+) Tumoren. Muskuloskelettale Beschwerden waren unter AI signifikant um 10% häufiger, allerdings wurde über diese Beschwerden auch von 57,8% der Frauen in der Placebogruppe geklagt. Frakturen, kardiovaskuläre und thromboembolische Ereignisse waren nicht unterschiedlich. Die Compliance über 5 Jahre war hoch (Placebo: 72%, AI: 68%).

Eine Halbierung der Brustkrebsrate ist auch durch die präventive Gabe der SERMs Tamoxifen und Raloxifen möglich, ihr tatsächlicher Einsatz aber durch Nebenwirkungen limitiert. Mit Anastrozol besteht die Hoffnung auf eine nebenwirkungsarme Möglichkeit zur Brustkrebsprävention bei postmenopausalen Risikopatientinnen.

Frühes Mammakarzinom

Beschwerdemanagement und Compliance

Überraschend an der IBIS-II-Studie war die hohe Rate an Nebenwirkungen in der Placebogruppe. Offensichtlich sind Fatigue, Arthralgien und vasomotorische Leiden bei postmenopausalen Frauen üblich und werden oft fälschlicherweise der Therapie zugeschrieben. Dass die Prävalenz dieser Symptome bei Therapiebeginn die Compliance negativ beeinflussen kann, zeigte eine Studie, in der die Teilnehmerinnen die AI Exemestan oder Letrozol erhielten (2). Eine Reihe von Beschwerden (u.a. Gelenkschmerzen, Stimmungsschwankungen, Schlafprobleme) wurde innerhalb des ersten Jahres nach Therapiebeginn regelmäßig erfasst. Nach 12 Monaten hatten fast 30% die Therapie abgebrochen; die Wahrscheinlichkeit dafür war umso höher, je intensiver die Beschwerden bereits vor Studienbeginn waren. Eine vorbeugende Behandlung der bestehenden Beschwerden könnte die Compliance evtl. erhöhen und letztlich die Überlebensraten verbessern.

Ein erfolgreiches Beispiel für eine derart präventive Strategie zeigte die HOPE-Studie (3). Ein 2x wöchentliches Kraft- und 2,5 h/Woche Aerobic-Training in der Studiengruppe brachte nach 12 Monaten eine signifikante Verminderung der unter AI-Therapie angegebenen Schmerzintensität. Auch bei geringerer Trainingsintensität wurde eine Beschwerdebesserung von 80% gemessen.

Lokale Therapie

Präoperatives Mamma-NMR

In der William L McGuire Memorial Lecture (4) präsentierte Prof. Morrow vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center eine eigene Übersichtsarbeit über 9 Studien (darunter 2 randomisiert) mit insgesamt 3.180 Fällen zum Effekt eines präoperativen Mamma-NMR. Dies senkte weder Nachresektionsrate noch Lokalrezidivrate, erhöhte aber die Zahl an Mastektomien um fast ein Drittel. Die Lokalrezidivrate wird demgegenüber durch eine systemische Therapie um über 30-50% verbessert und zwar unabhängig von der Art der Operation.

Ausmaß der Operation

Prof. Morrow (4) referierte weiter über eine Metaanalyse zur Frage der Bedeutung der Resektionsränder bei der brusterhaltenden Operation (BEO) (33 Studien mit über 28.000 Patienten und 1.500 Lokalrezidiven). Bei tumorbefallenen Rändern ist die Rezidivrate verdoppelt; dies wird weder durch eine günstige Tumorbiologie, noch durch Strahlentherapie oder systemische Therapie ausgeglichen. Aber freie Resektionsränder mehr als "kein Tumorbefall an der Resektionsfläche" verbessern die Rezidivrate nicht, nicht einmal bei besonders ungünstigen Tumoren wie den triple-negativen: "Größere Operation kann eine schlechte Biologie nicht bezwingen." Zur Operation der Axilla präsentierte sie eigene Daten, welche die Ergebnisse der ACOSOG Z0011 Studie bestätigen, dass eine Axilladissektion bei weniger als 2 befallenen Sentinellymphknoten bei BEO mit Bestrahlung der Brust und adäquater systemischer Therapie keinen Vorteil bringt. Kapselüberschreitendes Tumorwachstum im Lymphknoten kann evtl. diejenigen Patienten aus dieser Gruppe identifizieren, bei denen mit einem ausgedehnteren Axillabefall gerechnet werden muss.

Sicherheit der Sentinellymphknotenexzision (SNE)

Die Falschnegativrate der SNE beträgt bis zu 10%. Dass das "Übersehen" von Lymphknotenmetastasen nicht zu einer höheren Rezidivrate führt, zeigte eine Langzeitanalyse der randomisierten NSABP B-32-Studie (5): Gruppe A: SNE und immer Axilladissektion (ALND); Gruppe B: SNE und ALND nur bei befallenem Sentinel. Nach über 10 Jahren Beobachtungszeit wurden aus beiden Gruppen die Patientinnen mit negativem Sentinel verglichen (3989 Frauen). Unterschiede zwischen Patientinnen mit und ohne ALND wurden weder im krankheitsfreien (DFS) noch im Gesamtüberleben (OS) gesehen. Sorgfältige histologische Aufarbeitung im Nachhinein fand in beiden Gruppen in 16% okkulte Lymphknotenmetastasen. Das OS der Patientinnen mit und ohne okkulte Metastasen differierte zwar um 3,1% (85,9% vs. 89%), der Unterschied war aber nicht signifikant; das DFS unterschied sich signifikant um 4,7% (73,1% vs. 77,8%). Die Zahl der Axillarezidive lag auch bei okkulten Metastasen bei max. 1,7%. Die ALND brachte Patientinnen mit okkulten Metastasen keinen Vorteil; DFS und OS waren mit und ohne ALND identisch.

Radiotherapie bei brusterhaltender Operation


Die randomisierte PRIME-II-Studie (6) mit 1.326 Patientinnen (Durchschnittsalter 71 Jahre) prüfte, ob unter bestimmten Voraussetzungen (≥65 Jahre, pT ≤3 cm, pN0, keine (Lymph)gefäßinvasion falls G3, Resektionsrand ≥1mm, HR+, (neo)adjuvante endokrine Therapie) auf eine Ganzbrustbestrahlung nach BEO verzichtet werden kann. Nach 5-Jahren brachte die Bestrahlung eine kleine, aber statistisch signifikante Verringerung der Lokalrezidive (1,3% vs. 4,1%; bei hoher Rezeptorexpression 0,8% vs. 3,2%), aber keinen Vorteil beim OS. Nur bei 13,5% der verstorbenen Studienteilnehmerinnen war der Brustkrebs die Todesursache.

Bisphosphonate als adjuvante Therapie


Bisphosphonate sind etabliert in der Therapie der Osteoporose und von Knochenmetastasen. Der Stellenwert in der adjuvanten Therapie wird seit Jahren diskutiert. Prof. Gnant von der ABCSG-Studiengruppe gab einen Überblick über die bisherige Evidenz (7). Die ersten Studien zum adjuvanten Gebrauch von Bisphosphonaten mit Clodronat in den 90er Jahren führten zu widersprüchlichen Ergebnissen: verminderte Rezidivrate und Mortalität in den einen, sogar Nachteile in den anderen Untersuchungen. Der Einsatz der potenteren Aminobisphosphonaten, v.a. des Zoledronat, brachte ebenfalls keine definitive Antwort. Die Daten der ABCSG-12-, der Z-Fast- und der Zo-Fast-Studie sprachen zunächst für eine verminderte Rezidivrate. Die Ergebnisse der AZURE-Studie dämpften die Hoffnung allerdings; diese große Studie hatte Patienten in eine Gruppe mit und eine ohne adjuvantes Zoledronat randomisiert und keinen Vorteil durch die Bisphosphonattherapie erzielt. Subgruppenanalysen sprachen allerdings dafür, dass der antitumoröse Effekt der Bisphosphonate evtl. von einem Umfeld mit niedrigem Östrogenspiegel abhängig ist.

Viele Erwartungen richteten sich daher auf die Ergebnisse einer Meta-analyse aller adjuvanten Bisphosphonatstudien (8). Sie zeigte eine signifikante Verminderung der Häufigkeit von Knochenmetastasen (nicht aber von anderen Organmetastasen) um 34% und ein um 17% verbessertes OS durch Bisphosphonate bei Frauen in der Postmenopause oder mit supprimierter Ovarialfunktion. Der Effekt war unabhängig von Rezeptorstatus, Nodalstatus oder Einsatz einer Chemotherapie. Die Größenordnung des Bisphosphonateffekts ist vergleichbar mit der Wirkung einer adjuvanten Chemotherapie.

Prof. von Minckwitz von der deutschen GBG-Studiengruppe stellte die Ergebnisse der NATAN-Studie vor (9). In dieser Studie waren Frauen, die nach einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) keine histologische Komplettremission (pCR) hatten, in eine Gruppe mit und eine ohne adjuvante Therapie mit Zoledronat randomisiert worden. 80% der Tumoren waren Hormonrezeptor-positiv (HR+), 17% HER-2-positiv (HER2+). Die Häufigkeit von Rezidiven, Metastasen und Todesfällen aller Patientinnen betrug nur 50% der erwarteten; dies verminderte die statistische Aussagekraft der Studie. Zwischen beiden Studiengruppen zeigten sich keine Unterschiede in DFS oder OS. Subgruppenanalysen deuteten einen Trend zugunsten der Zoledronattherapie bei Frauen über 55 Jahren an.

Bei Fehlen eindeutiger Ergebnisse randomisierter Studien ist die Frage nach dem Vorteil der Bisphosphonate als adjuvante Therapie beim Mammakarzinom noch nicht endgültig geklärt. Ein Effekt ist aber nur in einer östrogenarmen Umgebung zu erwarten.

Zielgerichtete (Targeted) Therapie

Duale Blockade

Eine pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie ist bei manchen Tumor-entitäten ein Surrogatmarker für eine günstige Prognose. Ob sich eine pCR (hier definiert als ypT0/is ypN0) auch bei HER2+ Tumoren in ein verbessertes, rezidivfreies und Gesamtüberleben umsetzt, prüfte die Neo-ALTTO Studie (BIG 1-06) (10). Die 455 Patientinnen dieser Studie hatten einen HER2+ Tumor ≥2 cm und neoadjuvant eine Anti-HER2 plus Chemotherapie erhalten (Trastuzumab (T), Lapatinib (L) oder beides + nach 6 Wochen zusätzlich 12x wöchentliches Paclitaxel). Nach der Operation wurde die begonnene Anti-HER2-Therapie für 34 Wochen fortgesetzt. Nach einem medianen Follow-up von 3,8 Jahren hatten Patientinnen, die eine pCR erreicht hatten, unabhängig von der Behandlung ein signifikant besseres DFS und OS. Der Effekt einer dualen Anti-HER2-Blockade war größer bei HR- gegenüber HR+ Tumoren. HR+ und HR- Tumoren in der Gruppe der HER2+ Karzinome scheinen zwei unterschiedliche biologische Entitäten zu sein. Die statistische Power der Studie war nicht ausreichend, um moderate Unterschiede im DFS und OS der einzelnen Studienarme zu erfassen. Eine Antwort auf den Effekt einer dualen im Vergleich zu einer singulären Blockade auf die Langzeitprognose wird die ALLTO-Studie geben.

Die Wirkung einer dualen Blockade in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie untersuchte die TRIO-US B07-Studie (11). 130 Patienten mit HER+ Tumoren erhielten 6 Zyklen Carboplatin-Docetaxel in Verbindung mit Trastuzumab (TCH), Lapatinib (TCL) oder beidem (TCHL). Die pCR-Rate war gleich im TCH und TCHL-Arm (47% und 52%), aber signifikant niedriger im TCL-Arm (25%); in allen Armen war die pCR niedriger bei HR+ Tumoren. Lapatinib (L) erhöhte erheblich die Toxizität. Mehr als ein Viertel der mit Lapatinib behandelten Frauen mussten die Therapie abbrechen; alle Patientinnen der TCH-Gruppe konnten die Behandlung wie geplant erhalten.

Therapie und Prognose kleiner HER2+ Tumoren

Trastuzumab macht die HER2+ Tumoren zwar zu einer sehr effektiv behandelbaren Gruppe, aber immer noch rezidivieren ca. 15%. Eine weitere Therapieverbesserung ist daher erforderlich. Die Frage ist aber auch, welche Patientinnen bereits heute eine derart günstige Prognose haben, dass nicht nur keine weitere Intensivierung der Therapie erforderlich ist, sondern Chemotherapie und damit Toxizität sogar vermindert werden können.

Eine Metaanalyse aller randomisierten Trastuzumab-Studien (12) zeigte, dass definierte HER2+ Karzinome (HR+ und ≤2 cm und maximal 1 befallener Lymphknoten), die mit einer Standardchemotherapie plus T plus endokriner Therapie behandelt wurden, eine sehr gute Prognose haben (5-J DFS 91%, OS 97%). Diese Patientinnen benötigen keine weitere Intensivierung der Chemotherapie, eher stellen sie ein Kollektiv dar, für das geprüft werden sollte, ob die Intensität der Chemotherapie reduziert werden kann.

Dies untersuchte die nicht randomisierte APT-Studie (13). Patientinnen mit N0 HER2+ Karzinomen ≤3 cm erhielten eine adjuvante Monochemotherapie mit Paclitaxel wöchentlich (Pw) über 12 Wochen plus T für ein Jahr. Jeweils 50% der Patientinnen hatten Tumoren unter 1 cm (19% ≤0,5 cm) und zwischen 1 und 3 cm Durchmesser; 56% der Tumoren waren schlecht differenziert (G3), 67% HR+. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 3,6 Jahren wurden bei den 406 Patientinnen insgesamt 10 Ereignisse beobachtet: 2 Organmetastasierungen, 4 Lokalrezidive, 3 kontralaterale HER2-negative (HER2-) Karzinome, 1 Todesfall wegen Ovarialkarzinom. Das 3-Jahres DFS betrug 98,7% (Tumoren ≤1 cm 99,5%, Tumoren >1 cm 98%) ohne signifikanten Unterschied bezüglich des Rezeptorstatus. Wegen des hohen Anteils von HR+ Tumoren muss mit einer höheren Inzidenz von Spätrezidiven gerechnet werden, weshalb die Beobachtungszeit für eine endgültige Einschätzung zu kurz ist. Dennoch zeigt die Studie, dass eine Monotherapie mit 12x Pw in Kombination mit T für viele N0 Patientinnen eine weniger toxische Alternative sein kann. Eine alleinige zielgerichtete Therapie unter Verzicht auf Chemotherapie könnte in diesem Kollektiv eventuell eine weitere Verminderung der Toxizität ohne Wirkungsverlust bringen. Dies wird die randomisierte ATEMPT-Studie untersuchen, welche die hier verwendete Therapie gegen T-DM1 testet.

Hemmung der Angiogenese

Die randomisierte BETH-Studie (14) schloss 3.509 Patienten mit HER+ Tumoren ein, entweder N+ oder N- mit zusätzlichen Risikofaktoren (T >2 cm, HR-, G2/3, <35 Jahre). Sie zeigte, dass die Hemmung der Gefäßneubildung durch 1 Jahr Bevacizumab (B) zusätzlich zu 1 Jahr Trastuzumab und 6 Zyklen einer Anthrazyklin- oder platinhaltigen Chemotherapie die Prognose nicht bessert, die Hinzunahme von B aber zu deutlich mehr Toxizität führt.

PI3Kinasen


Die Phosphatidylinositol 3-Kinasen (PI3Ks) sind an wichtigen Steuerungsmechanismen der Zellfunktionen beteiligt. Mutationen der PIK3CA-Gene (Phosphatidylinositol-Bisphosphate 3-Kinase, Catalytic Subunit Alpha) liegen in 20% der Mammakarzinome vor, v.a. in den HR+ Karzinomen. Daher ist dieser Signalweg das Ziel therapeutischer Ansätze, allerdings entwickelt sich häufig eine Resistenz gegen PI3K-Inhibitoren. Prof. Loibl von der GBG-Studiengruppe präsentierte Untersuchungen zur klinischen Bedeutung des PIK3CA-Mutationsstatus (15). Dieser wurde in Tumorproben aus den GeparQuinto- und GeparSixto-Studien bestimmt. In diesen Studien hatten die Patientinnen mit HER2+ Tumoren neben einer Chemotherapie Trastuzumab, Lapatinib oder beides erhalten. In 20,8% fanden sich Mutationen. Die pCR-Rate war signifikant geringer bei Tumoren mit PIK3CA-Mutationen gegenüber Wildtyp (17% vs. 37% bei dualer HER2-Blockade) und besonders niedrig in der HR+ Kohorte mit Mutationen, die eine duale Blockade erhielt (6,3%). Die Ergebnisse sprechen dafür, dass bei PI3CA-Mutationen zusätzliche Therapien wie PI3K-Inhibitoren in Verbindung mit einer Anti-HER2-Therapie nötig sind.

Neoadjuvante Chemotherapie mit Carboplatin bei triple-negativen Karzinomen (TNBC)

Ca. 20% aller Mammakarzinome sind HR- und HER2- (TNBC). Diese Tumoren haben eine deutlich schlechtere Prognose als HR+ und/oder HER2+ Tumoren. Eine pCR nach NACT ist ein Surrogatmarker für eine günstigere Prognose. Die 4-armige randomisierte CALGB 40603-Studie prüfte bei 433 Patientinnen im Stadium II und III den Einfluss der Hinzunahme von Carboplatin (Cb) und/oder Bevacizumab (B) zu einer NACT mit Pw (12x) gefolgt von einem dosisdichten Doxorubicin-Cyclophosphamid-Schema (4x) auf die pCR-Rate (16). Die Hinzunahme von B erhöhte signifikant die pCR-Rate in der Brust (44% vs. 52%), nicht aber in der Axilla, allerdings auf Kosten einer deutlich höheren Toxizität (nicht-neutropenische Infektionen, Hypertonus, Blutungen, Thromboembolien und Komplikationen bei der Operation), v.a. in der Kombination mit Cb. Das Ausmaß der Toxizität stellt den pCR-Vorteil in Frage, v.a. da noch keine DFS- und OS-Daten vorliegen. Die Hinzunahme von Cb verbesserte die pCR in Brust und Axilla (41% vs. 54%), erhöhte allerdings Grad III/IV Neutropenie und Thrombozytopenie und erforderte Dosisanpassungen von Pw. Eine Interaktion zwischen Cb und B findet nicht statt. Die Effekte waren vergleichbar mit denen von GeparSixto; allerdings waren die Nebenwirkungen der Chemotherapie bei CALGB 40603 geringer.

Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) als prognostischer und prädiktiver Marker


Je genauer man das Kollektiv definieren kann, welches aufgrund einer schlechten Prognose eine intensivere Chemotherapie benötigt, umso günstiger wird die Vorteil/Nachteil-Bilanz einer Therapie. Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) waren bereits vor Jahrzehnten als Zeichen einer Immunantwort auf den Tumor im Gespräch. Ihre prognostische und prädiktive Bedeutung in Kombination mit moderner Therapie in definierten Tumorkollektiven wird aktuell untersucht.

Analysen der FINHER und der GeparQuatro-Studien bestätigten, dass höhere Konzentration von TILs mit einem höheren klinischen Benefit durch Trastuzumab korrelieren (17). Die Ergebnisse legen nahe, dass Trastuzumab nicht nur direkt auf die Tumorzellen wirkt, sondern auch die Suppression der gegen den Tumor gerichteten Immunantwort aufhebt.

Der Zusammenhang zwischen TILs und Therapieeffekt wurde auch bei Analysen der neoadjuvanten GeparSixto-Studie bestätigt, in die Patientinnen mit HER2+ Tumoren und TNBC eingeschlossen waren (18). Prof. Denkert von der GBG-Studiengruppe zeigte, dass 20-30% der Patientinnen eine erhöhte stromale Infiltration des Tumorgewebes durch Lymphozyten hatten; die pCR-Rate war höher bei erhöhter Infiltration mit TILs. Der prädiktive Effekt der TILs war sowohl bei HER2+ Karzinomen als auch bei TNBC besonders hoch bei Behandlung mit Cb (pCR 75% vs. 34%).

Der prognostische Effekt von TILs bei TNBC wurde auch in einer histopathologischen Analyse von archiviertem Tumormaterial aus zwei Chemotherapie-Studien (19) bestätigt. Alle Patientinnen hatten eine Anthrazyklin-haltige Therapie bekommen. Je höher die Rate der in das Stroma infiltrierenden Lymphozyten war, umso besser waren in einer multivariaten Analyse DFS und OS.

Neoadjuvante Therapie mit Albumin-gebundenem Paclitaxel (nab-Paclitaxel)

Nab-Paclitaxel (nab-P) ist ein innovatives Chemotherapeutikum. Die Bindung von P an humanes Serumalbumin in Nanometergröße nutzt die Rolle von Albumin als natürlichen Träger hydrophober Substanzen zur Erhöhung der Konzentration des Chemotherapeutikums im Tumorgewebe. Beim metastasierten Mammakarzinom ist wöchentliches nab-P wirksamer als 3-wöchentliches Docetaxel. Die GEICAM 2011-02-Studie prüft Effektivität und Nebenwirkungsspektrum von nab-P in der neoadjuvanten Situation. Vorgestellt wurden Daten zur Sicherheit (20). 83 Patientinnen mit HR+ und HER2- Tumoren ≤2 cm oder >1 cm bei N+ erhielten nab-P (150 mg/m2 an Tag 1,8,15; 4 Zyklen von je 28 Tagen). 92,8% der Frauen konnten alle geplanten Zyklen erhalten. 6 Patientinnen beendeten die Therapie im 3. bzw. 4. Zyklus wegen sensorischer Neuropathie oder gastrointestinaler Schmerzen. Die relative Dosisintensität betrug im Median 98,5%, im Mittel 94,2%. Bezüglich Leukopenie, Fatigue und sensorischer Neuropathie traten Grad 3/4 Toxizitäten auf. Febrile Neutropenien wurden nicht berichtet. Pro Zyklus wurde Grad 3 Toxizität in 9,3%, Grad 4 Toxizität in 0,9% beobachtet. Sensorische Neuropathie war die klinisch relevanteste Nebenwirkung (Grad 2: 26%, Grad 3: 2,5%). Die hohe mediane Dosisintensität bestätigt, dass die Dosis von 150 mg/m2 bei unbehandelten Frauen adäquat ist.

Metastasiertes Mammakarzinom (MBC)

Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) zum Therapiemonitoring

Die Zahl der CTCs zu Therapiebeginn ist beim metastasierten Mammakarzinom assoziiert mit einer schlechteren Prognose; ein Abfall unter der Therapie wiederum ist ein Surrogatmarker für Therapieansprechen. Die prospektiv randomisierte Studie SWOG S0500 mit 595 Patientinnen überprüfte in der First-line-Situation, ob es einen Vorteil bringt, wenn man das Chemotherapeutikum wechselt, falls der erste Zyklus keinen Abfall der CTCs bewirkt (21). Vor Therapiebeginn hatten 319 Frauen erhöhte CTCs (≥5 CTC/7,5 ml Vollblut). Vor dem 2. Zyklus waren CTCs noch bei 123 Frauen erhöht; diese wurden randomisiert in eine Gruppe, bei der das Chemotherapieschema fortgesetzt und eine andere Gruppe, in der das Chemotherapeutikum gewechselt wurde. Die Prognose war am günstig-sten bei Frauen, bei denen vor Therapie keine erhöhten CTC-Zahlen gemessen wurden, gefolgt von der Gruppe, in denen der erste Zyklus zu einem Abfall der CTCs geführt hatte; am ungünstigsten war die Prognose, wenn vor dem zweiten Zyklus noch erhöhte CTCs gemessen wurden. In dieser Gruppe konnte der Wechsel der Chemotherapie das OS nicht verbessern.

Die prognostische und prädiktive Signifikanz von CTCs bei einer innovativen targeted Therapie wurde bei 60 Patientinnen innerhalb der TBCRC 019-Studie getestet (22). Die randomisierte Studie behandelt Patientinnen mit metastasiertem TNBC mit nab-P ± Tigatuzumab (humanisierter Antikörper gegen den Death Receptor 5). Der Antikörper triggert die Apoptose in TNBC. Der CellSearch®-Assay entdeckte erhöhte CTCs bei 30-40% der Patientinnen. CTCs können separiert werden in apoptotische und nicht-apoptotische Zellen. Hohe CTC-Spiegel sagen eine geringere Chance auf Therapieansprechen voraus. Die CTCs an Tag 1, 15 und 29 der Therapie reflektierten das Therapieansprechen unabhängig vom Behandlungsarm. Die CTC-Apoptose hat keine höhere prognostische Aussagekraft als die CTC-Zahl allein. Es gab keine Assoziation zwischen CTC-Apoptose und dem Ansprechen auf Tigatuzumab. CTCs können künftig möglicherweise dazu dienen, frühzeitig Therapieversagen zu erkennen und Patienten für neue Therapieoptionen auszuwählen und evtl. in Studien als investigativer Endpunkt.

Neue Therapiekonzepte beim TNBC

Das TNBC hat eine schlechte Prognose. Chemotherapie ist hier die einzige Therapieoption. Daher ist die Entwicklung neuer wirksamer Kombinationen für die Patientinnen gegenwärtig die einzige Hoffnung auf Prognoseverbesserung. Mehrere Studien sprechen für eine Aktivität von Cb bei dieser Tumorentität. Die tnAcity-Studie (23), welche auch in Deutschland durchgeführt wird, testet die Effektivität einer wöchentlichen Gabe des Taxans nab-Paclitaxel (125 mg/m2) in Kombination mit Cb (AUC 2, d1, 8 q3w) oder Gemcitabin (Gem) (1000 mg/m2 d1,8 q3w) als First-line-Therapie. In einer dreiarmigen Phase-II-Studie mit jeweils 80 Patientinnen werden Effektivität und Sicherheit der beiden Kombinationen gegenüber Gem-Cb (Gem 1000 mg/m2 + Cb AUC 2, d1, 8 q3w) getestet. Die günstigste nab-P-Kombination wird dann in einer zweiarmigen Phase-III-Studie mit jeweils 275 Patientinnen gegen Gemcitabin-Cb mit progressionsfreiem Überleben als primären Endpunkt geprüft. Vorausgeplante Biomarkeranalysen können das Verständnis über Biologie und Therapieansprechen dieser Erkrankung bessern. Diese Studie hofft, einen neuen Standard für die Behandlung des metastasierten TNBC zu etablieren.

Primär metastasierter Brustkrebs: Therapie des Primärtumors


Werden bei Erstdiagnose eines Mammakarzinoms bereits Metastasen festgestellt, ist das Management des Primärtumors in der Brust unklar. Daten von präklinischen und retrospektiven Studien lieferten widersprüchliche Resultate: günstiger Einfluss der Entfernung des Primärtumors vs. schädlicher Effekt. Ergebnisse randomisierter Studien gab es bisher nicht.

In der prospektiv randomisierten türkischen Studie MF07-01 mit 278 Patientinnen (24) erhielt eine Gruppe nur eine systemische Chemotherapie (je nach Tumoreigenschaften zusätzlich endokrine Therapie und/oder Trastuzumab), die andere bekam erst eine lokale Behandlung mit freien Resektionsrändern (BET + Radiatio oder Mastektomie; Axilladissektion bei cN+ oder positivem Sentinel, Postmastektomieradiatio je nach lokaler Tumorausdehnung) und anschließend die systemische Therapie. Eine histologische Sicherung der Metastasen war nicht gefordert. Das OS war in beiden Gruppen gleich; eine lokale Progression war in der Gruppe ohne primäre Lokalbehandlung 5x häufiger. Patienten mit einer ausgedehnten Lungen- und/oder Lebermetastasierung hatten eine signifikant bessere Prognose ohne lokale Therapie. Bei Patientinnen mit nur einer einzigen Knochenmetastase war das Überleben signifikant höher bei lokaler Therapie. Da die Metastasen aber nicht histologisch gesichert waren, ist eine Fehldiagnose der Knochenmetastase nicht ausgeschlossen, so dass nur die Patientinnen mit lokaler Therapie eine adäquate Behandlung erhalten hätten.
 
Die ebenfalls prospektiv randomisierte Studie des Tata Memorial Hospitals (25) unterschied sich von der türkischen Studie darin, dass zuerst 6 Zyklen einer Chemotherapie mit Anthrazyklin (±Taxan) gegeben wurden; 350 Patientinnen mit Partial- oder Komplettremission wurden anschließend randomisiert in eine Gruppe mit lokaler Therapie (BET oder Mastektomie, ggf. mit Lymphonodektomie) und eine ohne lokale Maßnahmen. Patientinnen mit HR+ Tumoren erhielten eine endokrine Behandlung (TAM in der Prämenopause, AI in der Postmenopause oder nach Adnexektomie). Das OS war gleich. Auch in Subgruppen (Menopausenstatus, Knochen- oder viszerale Metastasen, maximal 3 Metastasen oder mehr, Rezeptorstaus, HER2 Status) bestanden keine Unterschiede. Die lokale Tumorkontrolle war signifikant besser in der operierten Gruppe, allerdings trat bei diesen Patientinnen früher eine Progression der Fernmetastasen auf. Ein Kritikpunkt an dieser Studie ist, dass nicht bei allen Frauen eine systemische Behandlung nach neuestem Standard erfolgte (z.B. kein T bei HER2+).

Trotz aller Mängel sprechen diese Ergebnisse aber gegen den Vorteil einer lokalen Therapiemaßnahme. Ergebnisse weiterer Studien werden in den nächsten Jahren erwartet.



Prof. Dr. Anton Scharl

Klinikum St. Marien
Mariahilfbergweg 5
92224 Amberg

Tel.: 09621/381371
E-mail: Scharl.anton@klinikum-amberg.de



Abstract

A. Scharl, Frauenklinik und Brustzentrum Amberg

Highlights of the 36th San Antonio Breast Cancer Symposium are presented. Results of trials of chemoprevention, on how to improve compliance, role of adjuvant bisphosphonates, (neo)adjuvant therapy of HER2-positive and triple negative cancer, preoperative imaging and local surgical therapy are reported. Other topics are the prognostic and predictive relevance of tumor-infiltrating lymphocytes and of PIK3CA-gene-mutations. In metastatic breast cancer the clinical role of circulating tumor cells, local surgery of the breast in and new therapeutic concepts are emphasized.

Keywords: San Antonio Breast Cancer Symposiums, breast cancer, metastases, early breast cancer



Literaturhinweise:
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(2) Henry NL, Kidwell K, Hayes DF, et al. Associations between baseline patient-reported symptoms and discontinuation of adjuvant aromatase inhibitor (AI) therapy). SABCS 2013 Präsentation S3-02.
(3) Irwin ML, Cartmel B, Gross C, et al. Randomized trial of exercise vs. usual care on aromatase inhibitor-associated arthralgias in women with breast can-cer: The hormones and physical exercise (HOPE) study. SABCS 2013 S3-03.
(4) Morrow M. Local Therapy in the Molecular Era: Relevant or Relic? SABCS 2013 William L. McGuire Memorial Lecture.
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(7) Gnant M. Adjuvant Bisphosphonate Therapy in Breast Cancer. PLENARY LECTURE 2. SABCS 2013.
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(9) von Minckwitz G, Rezai M, Eidtmann H, et al. Postneoadjuvant treatment with zoledronate in patients with tumor residuals after anthracyclines-taxane-based chemotherapy for primary breast cancer - The phase III NATAN study (GBG 36/ABCSG XX). SABCS 2013 Presentation S5-05.
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(12) O’Sullivan CC, Holmes E, Spielmann M, et al. The prognosis of small HER2+ breast cancers: A metaanalysis of the randomized trastuzumab trials. SABCS 2013 Presentation S6-03.
(13) Tolaney SM, Barry WT, Dang CT. A phase II study of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer (BC). SABCS 2013 Presentation S1-04.
(14) Slamon DJ, Swain SM, Buyse M, et al. Primary results from BETH, a phase 3 controlled study of adjuvant chemotherapy and trastuzumab ± bevacizumab in patients with HER2-positive, node-positive or high risk node-negative breast cancer. SABCS 2013 Presentation S1-03.
(15) Loibl S, Denkert C, Schneeweis A et al. PIK3CA mutation predicts resistance to anti-HER2/chemotherapy in primary HER2-positive/hormone-receptor-positive breast cancer - Prospective analysis of 737 participants of the GeparSixto and GeparQuinto studies. SABCS 2013 Präsentation S4-06.
(16) Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of carboplatin (Cb) and/or bevacizumab (B) to neoadjuvant weekly paclitaxel (P) followed by dose-dense AC on pathologic complete response (pCR) rates in triple-negative breast cancer (TNBC): CALGB 40603 (Alliance). SABCS 2013 Presentation S5-01.
(17) Loi S, Michiels S, Salgado R, et al. Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) indicate trastuzumab benefit in early-stage HER2-positive breast cancer (HER2+ BC). SABCS 2013 Presentation S1-05.
(18) Denkert C, Loibl S, Salat C, et al. Increased tumor-associated lymphocytes predict benefit from addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer in the GeparSixto trial (GBG 66). SABCS 2013 Presentation S1-06.
(19) Adams S, Gray R, Demaria S, et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lym-phocytes (TILs) in two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. SABCS 2013 Presentation S1-07.
(20) Martin M, Antolin S, Anton A, et al. Nabrax: Neoadjuvant therapy of breast cancer with weekly nab-paclitaxel: Final safety of GEICAM 2011-02. SABCS 2013 Presentation P3-14-15.
(21) Smerage JB, Barlow WE, Hayes DF. SWOG S0500 - A randomized phase III trial to test the strategy of changing therapy versus maintaining therapy for metastatic breast cancer patients who have elevated circulating tumor cell (CTC) levels at first follow-up assessment. SABCS 2013 Presentation S5-07.
(22) Paoletti C, Li Y, Muñiz MC, Kidwell KM, et al. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer: Results of an open label, randomized, phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel with or without the anti-death receptor 5 tigatuzumab (TBCRC 019). SABCS 2013 Presentation P1-04-01.
(23) Yardley DA, Brufsky A, Conte P, et al. tnAcity: A phase 2/3 randomized study of weekly nab-paclitaxel in combination with either gemcitabine or carboplatin vs gemcitabine/carboplatin as first-line treatment for triple-negative metastatic breast cancer. SABCS 2013 Presentation OT3-1-11.
(24) Soran A, Ozmen V, Ozbas S, et al. Early follow up of a randomized trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stage IV breast cancer; Turkish study (protocol MF07-01). SABCS 2013 Präsent. S2-03.
(25) Badwe R, Parmar V, Hawaldar R et al. Surgical removal of primary tumor and axillary lymph nodes in women with metastatic breast cancer at first presentation: A randomized controlled trial. SABCS 2013 Präsentation S2-02.

Conflicts of Interest: Der Autor erhielt Honorare für Artikel, Vorträge und Advisory Boards von den Firmen Amgen, AstraZeneca, Celgene, Eisai, Glaxo, Novartis, Roche, Sanofi, TEVA.

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