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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. Mai 2012

Neues auf dem Gebiet der Therapie von Lebermetastasen

P. Wiggermann, E.-M. Jung, C. Stroszczynski, Institut für Röntgendiagnostik, Universitätsklinikum Regensburg.

Zur Behandlung maligner Lebertumoren wurde in den letzten Jahren eine Reihe neuer chirurgischer und interventioneller Techniken entwickelt, die nun bei vielen Patienten erfolgreich eingesetzt werden können. Die radiologische minimalinvasive Lebermetastasentherapie hat in den letzten Jahren dank moderner Verfahren eine starke Dynamik entwickelt. Neben den etablierten chirurgischen Verfahren Resektion und Transplantation sowie den systemischen Ansätzen kommt den interventionellen, radiologisch regionalen Therapieverfahren eine zunehmende Bedeutung zu. Hierbei stehen dem Radiologen heute in der modernen Lebermetastasentherapie neben den etablierten Verfahren der perkutanen Tumordestruktion mittels Radiofrequenzablation (RFA) sowie der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) auch neuere vielversprechende Therapieoptionen mit der selektiven internen Radiotherapie (SIRT) sowie der irreversiblen Elektroporation (IRE) zur Verfügung.

Der Goldstandard in der Therapie der Lebermetastasen ist nach wie vor die chirurgische Resektion. Für die Beurteilung der Resektabilität spielen mehrere Parameter wie die Funktionsreserve der Leber, Tumorzahl, Allgemeinzustand, mögliche Sicherheitsabstände oder die extrahepatische Tumorlast eine entscheidende Rolle. Lokal wirkende, mikrotherapeutische Maßnahmen sind demgegenüber auch in fortgeschritteneren Krankheitsstadien einsetzbar. Die Vorteile der mikrotherapeutischen Maßnahmen im Rahmen der perkutanen Lebermetastasentherapie basieren nicht nur auf ihrer geringen Invasivität, sondern vor allem auf dem Einsatz modernster bildgebender Verfahren zur Interventionsplanung und Durchführung. Hierunter versteht man die Verwendung der hochauflösenden Real-Time-Sonographie und radiologischer Techniken wie die Computertomographie (CT), die Magnetresonanztomographie (MRT) oder die Angiographie für die gezielte Bildsteuerung der Eingriffe.

Mit Strom gegen den Krebs

Die Entwicklung von bildgestützten, perkutanen, lokalen Ablationstechniken ist ein entscheidender Fortschritt der letzten 10-20 Jahre in der interdisziplinären Therapie von Patienten mit malignen Lebertumoren. Zu den thermoablativen Verfahren zählen neben der Radiofrequenzablation (RFA) die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) sowie die Mikrowellenablation (MWA). Die neueste Entwicklung im Bereich der perkutanen Tumorablation stellt die nicht thermische irreversible Elektroporation (IRE) (NanoKnife®; AngioDynamics) dar.

Unter den Therapieoptionen zur perkutanen, bildgestützten Tumorablation ist die RFA die am weitesten verbreitete sowie durch wissenschaftliche Studien am besten evaluierte Methode. Die Indikationsstellung zur RFA bei kolorektalen Lebermetastasen, bei primären malignen Lebertumoren wie dem Hepatozellulären Karzinom (HCC) und Kontraindikation zur chirurgischen Therapie konnte in den letzten Jahren etabliert werden. Der Goldstandard in der Therapie der Lebermetastasen ist nach wie vor die chirurgische Resektion. Im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie (CLOCC-trial), bei der ein Vergleich zwischen Chemotherapie (FOLFOX) mit RFA vs. alleinige Chemotherapie (FOLFOX) bei hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinomen verglichen wurde, konnte für die Kombination RFA + Chemotherapie ein verlängertes progressionsfreies Überleben von ca. 7 Monaten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie belegt werden.

Die irreversible Elektroporation (IRE) mittels des neuen NanoKnife® (AngioDynamics) ist eine innovative nicht thermische Therapiemethode zur selektiven Zerstörung von Zellen durch starke örtlich begrenzte elektrische Felder. Sie basiert auf der Generierung mehrerer tausend Volt starker und gleichzeitig nur wenige Mikrosekunden andauernder elektrischer Impulse im Tumorgewebe. Diese Impulse führen zu einer dauerhaften Permeabilitätserhöhung der Zellmembranen im behandelten Gewebe. Durch die Zellmembranöffnung (Poration) kommt es zu einer induzierten Apoptose im behandelten Gewebe. Während es bei den thermischen Therapieformen (RFA und Mikrowellenablation), bei denen das tumoröse Gewebe durch Hitzeeinwirkung denaturiert und damit zerstört wird, unter Umständen aufgrund eines „heat-sink“ Effektes (Abtransport der therapeutischen Hitze aus dem Tumor durch größere Gefäße) zur unvollständigen Zerstörung des Tumors kommen kann, besteht diese Limitation bei der IRE-Behandlung nicht. Hieraus ergibt sich eine deutliche Ausweitung der potenziell kurativ zu behandelnden Lebermetastasen. Des Weiteren werden bei den thermischen Therapieformen alle Gewebeelemente zerstört, bei der IRE-Behandlung jedoch wird die extrazelluläre Matrix (z.B. Kollagene oder Fibronektin) geschont. Aufgrund ihrer stabilen extrazellulären Matrix können sich Blut- und Lymphgefäße im behandelten Therapiegebiet regenerieren und so möglichen postinterventionellen Komplikationen vorbeugen. Auch Nervenzellen werden nicht zerstört. Durch die Schonung der Leitstrukturen (Gallengänge, Nerven, Gefäße, etc.) bietet die IRE eine neue Therapieoption der perkutanen Tumorablation, welche das Potential besitzt, die aus den etablierten thermischen Ablationsformen bekannten Limitationen zu überkommen (Abb. 1).

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Abb. 1: 63-jährige Patientin mit hepatisch metastasiertem NET des Kolon. Z.n. Hemihepatektomie rechts, aktuell erneute hepatische Metastase im linken Leberlappen.
(a) T1-gewichtetes MRT in der hepatobiliären Phase: Hypodense Demarkierung der Metastase im linken Leberlappen (weißer Pfeil). (b) Intraprocedurale CT-Fluoroskopie: Insgesamt Einbringung von IRE-Elektroden (weißer Pfeil) zur kompletten Ablation des Tumorherdes. (b+c) Postinterventionelle T1-gewichtete MRT (axial und koronar) in der hepatobiliären Phase: Komplette Ablation des Tumorherdes trotz angrenzenden linken Pfortaderhauptastes.

Lebertumoren mit radioaktiven Mikropartikeln besiegen

Neben den Fortschritten im Bereich der perkutanen Ablation von Lebertumoren kam es in den letzten Jahren auch zur Weiterentwicklung der bereits etablierten transarteriellen Chemoembolisation. Neben neuen sphärischen Embolisaten, welche z.T. direkt mit dem Chemotherapeutikum beladen werden können, stellt die selektive interne Radiotherapie (SIRT) einen entscheidenden Fortschritt in der Lebermetastasentherapie dar. Dieser neue Ansatz zur Leberkrebstherapie basiert auf radioaktiven Mikropartikeln, deren Strahlung direkt vor Ort die Krebszellen in der Leber vernichten und das gesunde Gewebe weitgehend schonen soll. Bei diesem fortschrittlichen Verfahren wird die radioaktive Substanz 90Yttrium als Strahler an Resinpartikel gebunden. Diese Microspheres (SIR Spheres®) werden mittels eines dünnen Katheters über eine Arterie direkt in die Leber injiziert. Dort sammeln sie sich in den tumorversorgenden Blutgefäßen und geben die Strahlung lokal an die Krebszellen ab, was zu einer bis zu 100%igen Abtötung der Tumorzellen führt. Einschlusskriterium für eine SIRT ist ein hepatisch dominantes Tumorleiden, wenn eine Resektabilität oder perkutane Tumorablation nicht sinnvoll bzw. möglich ist und der Patient eine Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen hat. Zu den Ausschlusskriterien zählen ein Aszites sowie eine schlechte Leberfunktion. Hauptindikationen für diese innovative Therapieform stellen neben dem hepatozellulären Karzinom (HCC), Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom, das Mammakarzinom und metastatische Absiedelungen in der Leber bei neuroendokrinen Tumoren (NET) dar. In der Regel wird eine SIRT einmalig durchgeführt. Die Kombination der SIRT als lokale Therapiemaßnahme mit systemisch wirkenden Substanzen ist Gegenstand der aktuellen Forschung. In der randomisierten kontrollierten Phase-III-Vergleichsstudie (SIRFLOX) erfolgt aktuell der Vergleich zwischen SIR-Spheres®-Mikrosphären in Kombination mit einer FOLFOX-Chemotherapie im Vergleich zu einer Monotherapie mit FOLFOX-Chemotherapie bei der Firstline-Therapie von nicht resektablen kolorektalen Lebermetastasen bei ausschließlichem oder überwiegendem Befall der Leber. Eine neue Therapieoption ist die SIRT auch beim malignen Melanom (Abb. 2) sowie dem cholangiozellulären Karzinom (CCC). Somit stellt die selektive interne Radiotherapie eine innovative Behandlungsmethode dar, die bei fortgeschrittenen lebereigenen Tumoren wie HCC oder CCC, aber auch bei sekundären Lebertumoren (Metastasen) eingesetzt werden kann.

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Abb. 2: (a+b) Ausgangsbefund eines Patienten mit hepatisch metastasiertem malignen Melanom im PET-CT: deutliche Tracer-Anreicherung im PET und hypodense Demarkierung der Metastasen im nativen CT-Scan im Lebersegment VIII.
(c+d) Dokumentation der kompletten Remission der hepatischen Metastasen bei Z.n. SIRT vor 4 Wochen.

Zusammenfassung

Die aktuellen Weiterentwicklungen auf dem Gebiet der radiologischen Lebermetastasen-Therapie sind v.a. im Kontext der interdisziplinären Patientenführung bzw. -betreuung ein entscheidender Faktor in den modernen multimodalen Therapiekonzepten. Insbesondere die Kombination modernster Bildgebungsmodalitäten (CT, MRT, Ultraschall) zur Interventionsplanung bzw. -durchführung in Kombination mit perkutanen ablativen Maßnahmen bzw. der transarteriellen Embolisation von Lebermetastasen haben sich in den letzten Jahren zu einem maßgeblichen Baustein innerhalb der interdisziplinären Therapiekonzepte entwickelt.


2 Dr. med. Philipp Wiggermann

Institut für Röntgendiagnostik
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg

E-Mail: Philipp.Wiggermann@klinik.uni-regensburg.de


Abstract

P. Wiggermann, E.-M. Jung, C. Stroszczynski, Institut für Röntgendiagnostik, Universitätsklinikum Regensburg.

Treatment of hepatic malignancy is a continuously evolving field, requiring multimodal approaches. Besides well-established surgical interventions (resection of tumor, transplantation) and systemic tumor therapies the use of novel radiologic interventional techniques is a main stay in modern treatment of hepatic malignancies. Radiofrequency ablation (RFA) and transarterial chemoembolization (TACE) are established radiologic therapies to treat liver malignancy percutaneously. However, with selective internal radiotherapy (SIRT) and irreversible electroporation (IRE) there are new promising radiologic techniques in the field of minimally invasive tumor therapies emerging.

Keywords: hepatic malignancy, RFA, TACE, SIRT, irreversible electroporation

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