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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Juli 2015

Neuer Prognosemarker für Immuntherapeutika?

Für die Behandlung mit Immuntherapeutika wie Pembrolizumab gibt es möglicherweise einen prädiktiven Marker, der auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen hinweist, nämlich vermehrte Defekte im Mismatch-Reparatursystem.

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Bei Zellteilungen kann es zu Basenfehlpaarungen (Mismatch) kommen, die normalerweise durch sog. Mismatch-Reparatur-Proteine (MMR-Proteine) repariert werden können. Tumoren können Defekte im MMR-Reparatursystem aufweisen; dies führt zu einer sehr hohen Zahl von Mutationen im Tumor. „Bei einem Tumor mit tausenden Mutationen ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass das Immunsystem angegriffen werden kann“, erläuterte Dung T. Le, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore. Deshalb wurde postuliert, dass solche Tumoren besonders gut auf Immuntherapeutika wie den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab ansprechen.

Le et al. gingen dieser Frage in einer prospektiven Phase-II-Studie nach. Sie untersuchten das Ansprechen auf Pembrolizumab an 3 Gruppen von Patienten:
- Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) und Defizienzen in MMR-Proteinen (n=11)
- Patienten mit mCRC und funktionierendem Reparatursystem (n=21)
- Patienten mit anderen Tumorentitäten als CRC und Defizienz in MMR-Proteinen (n=9).

Pembrolizumab wurde in einer Dosierung von 10 mg /kg KG alle 2 Wochen gegeben. Primärer Endpunkt waren die Rate des immunbezogenen progressionsfreien Überlebens in Woche 20 (PFS) und die immunbezogene Ansprechrate.

Von den mCRC-Patienten mit MMR-Defizienz sprachen 40% auf die Therapie an, die Krankheitskontrollrate lag bei 90%. 78% überlebten in Woche 20 ohne Progression. Bei den MMR-defizienten Patienten mit anderen Tumoren lagen die Ansprechrate und die Krankheitskontrollrate jeweils bei 71%, das PFS in Woche 20 bei 67%. In der Gruppe ohne MMR-Defizienz zeigte kein Patient ein Ansprechen, die Krankheitskontrollrate betrug 11%, das PFS in Woche 20 lag bei 11%.

Der technisch einfache Nachweis eines defekten MMR-Systems im Tumor kann damit möglicherweise ein Marker dafür sein, welche Patienten auf Immuntherapeutika wie Pembrolizumab besonders gut ansprechen. Diese Ergebnisse müssen jedoch noch in größeren Studien bestätigt werden.

(Dr. Susanne Heinzl)
 

ASCO 2015, LBA #100

Pembrolizumab bei MMR-defektem CRC

Interview mit Prof. Dr. Jörg Trojan, Universitätsklinikum Frankfurt.

Dass das Vorhandensein vielfacher somatischer Mutationen sowie die entzündungsinduzierte Immunzellinfiltration (z.B. bei Rauchern) die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine PD-1-Blockade erhöhen, wurde schon in der Vergangenheit bei anderen Tumorentitäten wie dem Melanom oder NSCLC postuliert. Wie stehen Sie zu dieser Hypothese, dass ein DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt (Lynch-Syndrom oder sporadisch erworben) vorliegen muss, damit die Checkpoint-Blockade auch beim kolorektalen Karzinom (CRC) wirksam ist?

Trojan: Die kürzlich auf dem ASCO 2015 vorgestellten Studienergebnisse mit Pembrolizumab bei Patienten mit kolorektalem Karzinom mit und ohne DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt geben zumindest hierfür einen sehr deutlichen Hinweis. Ein Ansprechen auf die Anti-PD-1-Therapie war nur in der Gruppe mit DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt nachweisbar. Die Ergebnisse sind plausibel, da diese Tumoren durch die Akkumulation von Frameshift-Mutationen, die zu Neoantigenen mit möglicherweise anderer Immunogenität führen können, charakterisiert sind.  Als ein typisches histopathologisches Merkmal findet sich in kolorektalen Karzinomen mit DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt immer eine Vielzahl lymphozytärer Infiltrate. Die Ergebnisse der Studie wurden übrigens auch zeitgleich im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Welchen Einfluss hat die o.g. Studie auf den Einsatz von PD-1-Inhibitoren beim kolorektalen Karzinom?

Trojan: Außerhalb von Studien keinen. Ich glaube, dass zukünftige - aber auch laufende - Studienkonzepte mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim kolorektalen Karzinom die Ergebnisse zwingend umsetzen sollten, d.h. eine Stratifizierung nach DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt ist notwendig. Wenn sich die Befunde in weiteren laufenden Studien bestätigen, dass eine PD-1-Blockade bei kolorektalen Karzinomen ohne DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt nicht wirksam ist, sollte dieser Ansatz im Sinne einer Monotherapie nicht weiterverfolgt werden.  Die aktuell vorgestellten Ergebnisse an 11 Patienten werden natürlich nicht für eine Zulassung ausreichen.

Wie viele der CRC-Patienten weisen einen DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt auf, und kann die Testung als klinische Routine etabliert werden?

Trojan: Etwa 15% aller kolorektalen Karzinome weisen einen DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt auf. Hiervon treten die allermeisten sporadisch auf und sind durch eine Hypermethylierung des MLH1-Promotors, einem DNA-Mismatch-Reparatur-Protein, bedingt. Etwa 5% aller kolorektalen Karzinomerkrankungen gehen auf ein Lynch-Syndrom zurück, bei dem eine Keimbahnmutation in einem DNA-Mismatch-Reparatur-Gen (MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2) vorliegt. Die Testung auf einen DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt kann mittels Mikrosatelliteninstabilitäts-Nachweis PCR-basiert erfolgen, aber auch als Screening immunhistochemisch. Die immunhistochemische Diagnose eines DNA-Mismatch-Reparatur-Defekts erfolgt hierbei durch den Pathologen.

Warum sprechen andere Tumoren schneller auf die PD-1-Blockade an als das DNA-Mismatch-Reparatur-defiziente CRC ?

Trojan: In der vorliegenden Studie war ein objektives Ansprechen tatsächlich erst im Median nach 28 Wochen nachweisbar, bei den 7 anderen nicht-kolorektalen Karzinomen mit DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt jedoch schon nach 12 Wochen. Die Ursache hierfür ist unklar.

Hat man mit CEA und zirkulierender Tumor-DNA etc. auch beim CRC Biomarker für das Ansprechen auf Pembrolizumab?

Trojan: Basierend auf den vorgestellten Ergebnissen sollten diese on-treatment Surrogatmarker unbedingt in weiteren Studien verfolgt werden, insbesondere vor dem Hintergrund des verzögerten Tumoransprechens. Wir wollen auf keinen Fall Patienten, die nicht auf eine Therapie ansprechen, unnötig lange behandeln.

Beim Mikrosatelliten-instabilen CRC hat auch eine therapeutische Vakzine ein positives Ergebnis gezeigt, das auf dem ASCO 2015 präsentiert wurde (#3020). Ist also im Grunde jeder Tumor immuntherapeutisch angehbar?

Trojan: Die erwähnte Studie fand ich ebenfalls sehr spannend. Sie ist aber ganz eindeutig als proof-of-concept zu werten. Ich erwarte jedoch für die Vakzinierung mit solchen Frameshift-Neoantigenen eher eine Zukunft in der adjuvanten Situation bei Patienten mit einem DNA-Mismatch-Reparatur-defizienten, kolorektalen Karzinom im UICC Stadium III.

Vielen Dank für das Gespräch!

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