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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. Dezember 2011

Neue strahlentherapeutische 
Möglichkeiten in der Krebstherapie

Vesna Jacob, Franziska Fels, Viola Duncker-Rohr und Anca-L. Grosu, Klinik für Strahlenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg.

Der neue TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery (Varian, Palo Alto, USA und BrainLAB, Feldkirchen, Deutschland) gehört zu der neuesten Generation der Linearbeschleuniger und damit zur Hochpräzisionsstrahlentherapie. Dabei handelt es sich um ein neu entwickeltes System für die bildgesteuerte Strahlentherapie und nicht-invasive Radiochirurgie, die modernste Technologien und hochqualitative Bildgebung verwenden. Dadurch werden die Intensität und Präzision der Bestrahlung gegenüber konventionellen Linearbeschleunigern bei wesentlich kürzeren Behandlungszeiten deutlich erhöht.
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Physikalische und technische Eigenschaften

Höhere Dosisleistung

Der TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery präsentiert eine neue Generation von Linearbeschleunigern, die mit dem Ziel einer schnelleren und präziseren Behandlung entwickelt wurden.

Die neue Technologie ermöglicht es, einen Photonenstrahl ohne Ausgleichsfilter (Flattening Filter Free, FFF) zu generieren und damit die Streuung und Elektronenkontamination außerhalb des Bestrahlungsfeldes zu vermindern. Die höchste Dosisreduktion außerhalb des Strahlfeldes kann insbesondere bei kleinen Feldern und hohen Energien des FFF-Strahls erreicht werden [1]. Diese Entwicklung führt zu einer deutlichen Dosisreduktion außerhalb des Zielvolumens und minimiert dadurch die Belastung für das umliegende gesunde Gewebe. Die modernen Bestrahlungsplanungstechniken nutzen diese Konstruktionseigenschaft, um die Dosisverteilung nach der Größe und Tumorform besser modellieren zu können. Damit erzeugt diese neue technische Entwicklung je nach Energie die doppelte oder sogar vierfache Strahlungsintensität im Vergleich zur Vorgängergeneration der Linearbeschleuniger. Der hochleistungsfähige TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery bietet eine Dosisleistung von 14 Gy pro Minute für die Energie von 6 MV und 24 Gy pro Minute für 10 MV Energie im FFF-Mode. Auf diese Weise wird die Behandlungsdauer kürzer und angenehmer für den Patienten. Bestrahlungen mit hoher Dosisleistung kommen in erster Linie bei stereotaktischen, radiochirurgischen oder hypofraktionierten Behandlungen zum Einsatz, bei denen hohe Dosen in deutlich kürzeren Zeiten appliziert werden. Die ersten strahlenbiologischen Experimente in vitro, bei denen das Zellüberleben von humanen Glioblastomzellen nach Bestrahlung im FFF-Mode untersucht wurde, deuten auf eine höhere Effizienz in Sinne einer Verminderung des Zellüberlebens hin. Der Effekt zeigt sich deutlicher bei Erhöhung der Einzeldosis [2]. Diese ersten experimentellen Beobachtungen müssen in weiteren in-vivo-Studien untersucht werden.

Kleine Multileafkollimatoren

Der TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery kann die Strahlform präzise an die Tumorform anpassen. Dafür verfügt der neue Linearbeschleuniger über ein Lamellensystem (High-definition Multilamellenkollimator) für hochpräzise Strahlformung, die insbesondere bei radiochirurgischen und stereotaktischen Behandlungen wichtig ist. Der Kollimator verfügt über 120 Lamellen, wovon 64 einen Durchmesser von 2,5 mm, die übrigen einen Durchmesser von 5 mm haben, was im Vergleich zur bisherigen Lamellenbreite von 5 mm eine deutlich bessere Formung des Strahlfeldes ermöglicht. Die Öffnung des Kollimators kann sich an verschiedene Größen und Lagen des Tumors anpassen. Während der Behandlung kann die Form der Lamellen verändert werden, um den Tumor optimal aus verschiedenen Strahlrichtungen zu erfassen. Die Anpassung des Multilamellenkollimators erfolgt computergesteuert mit variabler Geschwindigkeit.

Integrierte Bildgebung

Die Präzision der strahlentherapeutischen Behandlung wird durch die bildgestützte Strahlentherapie („image-guided radiotherapy“, IGRT) in ihren Möglichkeiten erweitert. Der TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery verfügt über einen On Board Imager (OBI) mit integrierter cone-beam Computertomographie, 2D-Röntgenbildgebung, EPID Aufnahmen und ExacTrac® X-ray 6D System.

Der OBI besteht aus einer konventionellen Röntgenröhre und einem flachen digitalen Bilddetektor. Mit automatisch gesteuerten Roboterarmen können Röntgenröhre und Detektor positioniert und eine cone-beam CT-Aufnahme der Bestrahlungsregion im Patienten generiert werden.

Die cone-beam CT-Aufnahmen der neuen Linearbeschleuniger werden in weniger als einer Minute und mit um 25% niedrigeren Dosen gefertigt als bei der vorherigen Generation der Linearbeschleuniger.

Die integrierte Bildgebung erlaubt also die tägliche Kontrolle von Lagerungsgenauigkeit, Tumorposition und möglichen Veränderungen der Patientenanatomie sowie die sofortige Korrektur von Abweichungen bei der Patientenpositionierung. Die IGRT kann die Sicherheit und Präzision der Strahlentherapie verbessern, indem die Lage des Tumors und die Positions- und Füllungsvariationen der umgebenden Organe vor jeder Fraktion bestimmt und mit dem Planungs-CT verglichen werden. Besonderes hilfreich ist die IGRT bei steilen Dosisgradienten zu benachbarten Normalgeweben, bei einer Dosiseskalation mittels Hochpräzisionstechniken, zur Detektion und täglichen Anpassung im Hinblick auf Füllungsvariationen der Organe im Gastrointestinalbereich oder bei Lagerungsschwierigkeiten des Patienten.

Die Präzision der Behandlung hängt von verschiedenen Faktoren ab: Lagerungshilfen, Bildgebung und technischen Eigenschaften des Linearbeschleunigers. Das Isozentrum des neuen Gerätes hat eine Präzision von unter einem Millimeter, was zusammen mit einer simultanen Bildgebung zu einer Lokalisation des Tumors mit bisher unerreichter Genauigkeit führt.

Das ExacTrac® X-ray 6D System ist ein 6D-bildgestütztes System für die rahmenlose radiochirurgische (Frameless Radiosurgery) und stereotaktische Behandlung im Kopf- und Körperbereich. Das System besteht aus zwei Röntgenröhren und zwei Silikon-Flachdetektoren. Der Patient selbst wird nur mittels einer thermoplastischen Maske immobilisiert. Ein integriertes optisches Trackingsystem verfolgt während der Bestrahlung kontinuierlich die Position des Patienten. Die Positionierung und Verifikation der Patientenposition erfolgt mittels einer 6D-Bildfusion der Röntgenaufnahmen in Bestrahlungsposition mit den 2D-Projektionen aus dem Planungs-CT. Anhand dieser Bildfusion kann die Patientenposition in sechs Raumrichtungen korrigiert werden. Die Korrektur erfolgt hierbei durch automatische Bewegungen des computergesteuerten 6D-Behandlungstisches [3].

Die rahmenlose Radiochirurgie ist eine der präzisesten und modernsten Methoden innerhalb der Radiochirurgie [4].

Bestrahlungsplanung

Der TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery umfasst eine Software zur Behandlungsplanung mit der Möglichkeit, die Dosis auf den Tumor konformal und homogen anzupassen und gleichzeitig angrenzendes, gesundes Gewebe zu schonen. Dies erfolgt mittels etablierter intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT), bei der die Modulierung des Strahlenfeldes durch die Applikation von einzelnen Subfeldern aus verschiedenen Einstrahlrichtungen durchgeführt wird.

Die Volumen-intensitätsmodulierte Arc Therapie („Volumetric Modulated ARC Therapy“, VMAT) ist die Weiterentwicklung der bisherigen IMRT. Dabei dreht sich der Strahlkopf des Linearbeschleunigers kontinuierlich um den Patienten, so dass die Bestrahlung während einer oder mehrerer Rotationen erfolgt. Bei jeder Rotation des Strahlkopfes wird computergesteuert kontinuierlich die Strahlfeldform, Dosisleistung und Strahlkopfgeschwindigkeit verändert, um das vorgegebene Tumorvolumen optimal zu erfassen und umliegende Organe und Gewebe in bester Weise zu schonen. Die Rotationsbestrahlung ermöglicht eine deutliche Verkürzung der Bestrahlungsdauer auf nur noch 2-3 Minuten pro Sitzung. Das bedeutet eine gegenüber der Vorgängergeneration von Beschleunigern um bis zu fünf mal kürzere Behandlungszeit und damit eine geringere Möglichkeit für Patientenbewegungen während der Bestrahlung. Die hohe Dosisleistung der neuen Beschleuniger bietet zusätzlich die Möglichkeit einer Dosiseskalation und Modulation („Dose-painting“) innerhalb des Tumors, ohne dabei die Behandlungszeiten zu verlängern. Diese Technik wird zum Beispiel für die Behandlung bei mehreren Tumorlokalisationen angewandt: bei multiplen Hirnmetastasen (Abb. 1), bei Leber- (Abb. 2) und Lungentumoren (Abb. 3), beim Prostatakarzinom, usw.

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Abb. 1: Das Universitätsklinikum Freiburg führt als eine der ersten Kliniken in Europa den Linearbeschleuniger TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery für die strahlentherapeutische Krebsbehandlung ein. In der Abbildung ist die Ganzhirnbestrahlung mit Hippocampusschonung und Dosiseskalation an drei Hirnmetastasen dargestellt. Niedrigdosisbereiche werden in blau, mittlere Dosisbereiche in grün und Hochdosisbereiche in rot dargestellt.

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Abb. 2: Stereotaktische Strahlentherapie von Lebermetastasen: links im Bild ist der Befund in der FDG-PET/CT vor Bestrahlungsbeginn zu sehen, das Bild in der Mitte zeigt den Bestrahlungsplan mit einem steilen Dosisgradienten zum gesunden Leberparenchym abgebildet. Rechts im Bild ist die Verlaufskontrolle mittels PET/CT nach Abschluss der Strahlentherapie mit einem deutlichen Rückgang der FDG-Anreicherung zu sehen.

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Abb. 3: Stereotaktische Strahlentherapie eines Lungentumors (3 Fraktionen à 12,5 Gy/Fraktion, bezogen auf die 60% Isodose): (a) und (b) stellen die Verteilung der Dosis im Bestrahlungsplan dar; in (c) ist die Anreicherung in der FDG-PET/CT vor Beginn der Strahlentherapie abgebildet, (d) zeigt den Rückgang der Anreicherung im weiteren Verlauf nach Ende der Strahlentherapie.

Möglichkeiten des Atem-Gatings

Eine weitere Möglichkeit am TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery Linearbeschleuniger ist die Kopplung der Bestrahlung mit einer vordefinierten optimalen Atemphase (sog. „respiratorisches Gating“ oder „Atem-Gating“, Abb. 4). Dies kann einerseits über eine kontinuierliche Kontrolle der Tumorposition mittels in den Tumor implantierter röntgendichter Marker erfolgen (ExacTrac®-Tumortrackingsystem). Diese Kontrolle geschieht durch in den Boden eingelassene Röntgen-Röhren. Zum anderen kann die Atem-Exkursion des Patienten über auf der Patientenoberfläche positionierte externe Bewegungssurrogate mittels einer Infrarot-Kamera nachverfolgt werden (RPM-Atem-Surrogat-basiertes Gatingsystem). In beiden Systemen wird der Atemzyklus des Patienten registriert und die optimale Atemphase für die Bestrahlung abgewartet. Ziel dieser Methode ist es, den Tumor mit minimalen Sicherheitssäumen zu bestrahlen, und damit eine Schonung der Normalgewebe zu erreichen (Abb. 4). Die Technik des Atem-Gatings kann bei der hypofraktionierten stereotaktischen Bestrahlung von Leber- und Lungen-Tumoren eingesetzt werden, um das Risiko für Toxizitäten zu vermindern.

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Abb. 4: Darstellung der Technik des Atem-Gatings (BrainLAB AG). Links im Bild ist die Bildgebung mittels ExacTrac-Tumortrackingsystem dargestellt, in der Mitte befindet sich der Tumor in der optimalen Atemphase, im Bild rechts liegt der Tumor aufgrund des Atemzyklus des Patienten außerhalb des Strahlenfeldes, es wird keine Dosis appliziert.

Einsatzgebiete des neuen Linearbeschleunigers

Die neue Technologie eröffnet viele neue Behandlungsmöglichkeiten und stellt viele Herausforderungen an die Krebsbehandlung. Der TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery wird für nicht-invasive, rahmenlose stereotaktische Behandlungen in Kopf und Körper eingesetzt: benigne und maligne kraniale Tumoren, Lungen-, Pankreas-, Lebertumoren, spinale Metastasen, Prostatakarzinome etc.

Bestrahlung multipler Hirnmetastasen unter Schonung des Hippocampus

Der TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery Linearbeschleuniger ermöglicht unter anderem eine Verbesserung der Behandlung multipler Hirnmetastasen. Diese sind die im Bereich des Gehirns am häufigsten auftretenden malignen Tumore. Mehr als 20% aller Patienten mit systemischen Malignomen entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung zerebrale Metastasen. Standardverfahren bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen solider Tumore ist bislang die Ganzhirnbestrahlung (GHB) mit lateral opponierenden Gegenfeldern.

Diese Bestrahlung kann jedoch mit Nebenwirkungen im Sinne einer Neurotoxizität einhergehen und kann damit die Lebensqualität des Patienten reduzieren. Unter anderem wird bei Patienten nach GHB eine Reduktion des Lernvermögens und der Erinnerung beobachtet. Diese Funktionen werden dem Hippocampus als Teil des limbischen Systems zugeschrieben.

Der Hippocampus befindet sich im Temporallappen und zählt zu den evolutionär ältesten Strukturen des Gehirns. Neben der Funktion der Gedächtniskonsolidierung spielt er eine bedeutende Rolle für Emotionen. Stress und Depressionen gehen beispielsweise mit einer Reduktion des Hippocampus-Volumens sowie mit einer Atrophie und einem Verlust an Neuronen im adulten Hippocampus einher [5].

Für das Verständnis der Neurotoxizität einer GHB ist es wichtig zu wissen, dass neuronale Stammzellen neben der zerebralen Subventrikulär-Zone auch in hippocampalen Bereichen des Gehirns lokalisiert sind und für eine lebenslange Neurogenese sorgen. In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass schon eine niedrige Strahlendosis zur Apoptose und verminderten Neurogenese im Hippocampus führt, welche mit einer Reduktion hippocampaler Funktionen einhergeht [6]: Reduktion der Gedächtnisleistung sowie emotionale Verflachung sind die Folge.

Mit der neuen Technologie und der Möglichkeit steiler Dosisgradienten ist eine Ganzhirnbestrahlung unter Schonung des Hippocampus möglich. Damit kann eine Verminderung der Neurotoxizität und folglich erhöhte Lebensqualität des Patienten erreicht werden. Außerdem kann dank der neuen Technologie zusätzlich zur Hippocampusschonung gleichzeitig die Dosis auf die Metastasen eskaliert werden. Dies mag zu einer besseren lokalen Tumorkontrolle und einer längeren Überlebenszeit führen [7].

Eine in der Klinik für Strahlenheilkunde der Universität Freiburg durchgeführte Planungsstudie zeigte die Möglichkeit einer Ganzhirnbestrahlung mit einer mean dose auf das Ganzhirn von ca. 33 Gy und einer simultanen Dosiseskalation auf die Metastasen mit 12x 4,25 Gy, bei der die Dosis auf den Hippocampus (+10 mm Sicherheitssaum) dank VMAT-Technik auf unter 9 Gy reduziert werden konnte (Abb. 3). Eine Erhaltung hippocampaler neurokognitiver Funktionen könnte damit erreicht werden. Dies soll aktuell in einer prospektiven randomisierten Studie untersucht werden.

Stereotaktische Strahlentherapie im Körperstammbereich (Lunge, Leber, Pankreas, Prostata, Wirbelsäule etc.)

Neben der Anwendung im Bereich des Gehirns wird die Hochpräzisionsstrahlentherapie auch im Körperstamm zur Behandlung von Lungen-, Leber-, Pankreas-, Prostata- und Wirbelsäulentumoren eingesetzt. Kleine solitäre Tumoren in diesen Organen können mittels einer konventionellen Strahlentherapie nur unter dem Risiko von nicht unerheblichen Nebenwirkungen mit einer ausreichenden Dosis bestrahlt werden. Durch die stereotaktische Technik können diese Tumoren nun exakt erfasst und mit einer hohen Bestrahlungsdosis behandelt werden. Dies führt zu einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle bei reduziertem Risiko für Nebenwirkungen. Eine in der Klinik für Strahlenheilkunde der Universitätsklinik Freiburg durchgeführte und von der Deutschen Krebshilfe geförderte Phase-II-Studie („Stereotactic fractionated radiotherapy in patients with medically inoperable small lung tumors (STRIPE I)) untersucht derzeit die Lebensqualität während und nach dieser Therapie sowie die lokale Tumorkontrolle bei Patienten, die mittels stereotaktischer Strahlentherapie behandelt werden [8].

Ein wesentlicher Punkt, der in der Planung und Durchführung der stereotaktischen Strahlentherapie im Bereich der Lunge und der Leber berücksichtigt werden muss, ist die Atemverschieblichkeit der Tumoren. Bislang wird dieser Tumorbewegung mittels eines sogenannten internal target volume (ITV), das die Bewegung des Tumors über den gesamten Atemzyklus des Patienten berücksichtigt, Rechnung getragen. Hierzu wird eine spezielle Bildgebung (4D-PET/CT) benötigt, in der die in der PET/CT erhobenen Bilddatensätze retrospektiv dem entsprechenden Atemzyklus des Patienten zugeordnet werden (Philips Gemini TF 64). Hierdurch entsteht jedoch ein verhältnismäßig großes Volumen, das immer auch einen Anteil gesunden Lungengewebes enthält. Durch die Einführung des TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery Linearbeschleuniger kann nun die Technik des Atem-Gatings angewendet werden, bei der der Tumor nur in einer vorher definierten Phase des Atemzyklus bestrahlt wird. Hierdurch kann das bestrahlte Volumen weiter verkleinert und somit das Risiko für strahlentherapiebedingte Nebenwirkungen weiter verringert werden.

Schlussfolgerung

Die neue Generation der Linearbeschleuniger, zu denen der TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery gehört, erweitert die Möglichkeiten bei der Behandlung von Tumorpatienten. Aufgrund der besonderen Konstruktionseigenschaften ermöglicht dieses Bestrahlungsgerät bei kleinen Feldern eine deutliche Dosisreduktion außerhalb des Zielvolumens und minimiert dadurch die Belastung für das umliegende gesunde Gewebe. Ein Einsatz der neuen Beschleuniger wird insbesondere bei stereotaktischer Strahlentherapie im Körperstammbereich, bei Strahlentherapie mit Dosiseskalation und gleichzeitiger Schonung der umliegenden Risikoorgane und bei allen Bestrahlungen in IMRT- und VMAT-Technik empfohlen. Durch das ExacTrac® X-ray 6D System, eine Kombination von hochqualitativer Bildgebung, Positionierungssoftware und einem 6D-robotikgesteuerten Behandlungstisch, ist die Durchführung der rahmenlosen radiochirurgischen (Frameless Radiosurgery) und stereotaktischen Behandlungen im Kopf- und Körperbereich mit höchster Präzision möglich.

Die moderne Technologie des TrueBeam STx mit Novalis® Radiosurgery Linearbeschleuniger eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten für Krebspatienten. Gleichwohl ist hierfür eine enge Kooperation der Spezialisten aus den onkologischen Fachdisziplinen, Strahlenbiologie und Physik in Therapie und Forschung erforderlich.

4 Prof. Dr. med. Anca-Ligia Grosu

Ärztliche Direktorin der Klinik für Strahlenheilkunde
Universität Freiburg
Robert-Koch-Str. 3
79106 Freiburg

Tel.: 0761-270-94610
Fax: 0761-270-94720

Email: anca.grosu@uniklinik-freiburg.de


Abstract

Vesna Jacob, Franziska Fels, Viola Duncker-Rohr und Anca-L. Grosu, Klinik für Strahlenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg.

New generation of the linear accelerators with its special construction enables more precise and faster treatments than by conventional linear accelerators. In particular by stereotactic irradiations as well as by intensity modulated techniques, the treatments on the new unit could be performed faster and with dose reduction outside of the radiation field. This reduces the radiation exposure in the surrounding healthy tissue. ExacTrac® X-ray 6D robotic system, through its combination of high quality imaging system, positioning software and 6D patient couch, realizes the frameless radiosurgery and stereotactic irradiations with highest precision. In this paper we summarise the technical characteristics of the new linear accelerator TrueBeam STx with Novalis® Radiosurgery and the consequences for the development of new treatment strategies.

Keywords: True Beam STx, radiosurgery, stereotactic radiotherapy, lung, liver, brain


Literatur:
1. Hrbacek J, Lang S, Klöck S. Commissioning of photon beams of a flattening filter-free linear accelerator and the accuracy of beam modeling using an anisotropic analytical algorithm. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 80(4):1228-37
2. Lohse I, Lang S, Hrbacek J, et al. Effect of high dose per pulse flattening filter-free beams on cancer cell survival. Radiother Oncol. 2011 Jul 4. [Epub ahead of print]
3. Gevaert T, Verellen D, Engels B, et al. Clinical Evaluation of a Robotic 6-Degree of Freedom Treatment Couch for Frameless Radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Sep 22.
4. Ramakrishna N, Rosca F, Friesen S, et al. A clinical comparison of patient setup and intra-fraction motion using frame-based radiosurgery versus a frameless image-guided radiosurgery system for intracranial lesions. Radiother Oncol. 2010 Apr;95(1):109-15
5. Warner-Schmidt JL, Duman RS. Hippocampal neurogenesis: opposing effects of stress and antidepressant treatment. Hippocampus. 2006;16(3):239-49
6. Madsen TM, Kristjansen PE, Bolwig TG, et al. Arrested neuronal proliferation and impaired hippocampal function following fractionated brain irradiation in the adult rat. Neuroscience. 2003;119(3):635-42.
7. Rades D, Pluemer A, Veninga T, et al. A boost in addition to whole-brain radiotherapy improves patient outcome after resection of 1 or 2 brain metastases in recursive partitioning analysis class 1 and 2 patients. Cancer. 2007 Oct 1; 110(7):1551-9.
8. Duncker-Rohr V, Nestle U, Momm F, et al. Stereotactic ablative radiotherapy (SABR) for small lung tumors with a moderate dose: favourable results and low toxicity. Submitted to Radiother Oncol, under review
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