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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. März 2015

Neue Therapieansätze beim Ovarialkarzinom

J. Bischoff, Klinische Studienzentrale des Städtischen Klinikums Dessau.

Kürzlich wurde Olaparib als erster PARP-Inhibitor beim high grade serösen Ovarialkarzinom zugelassen. Diese Substanz ist indiziert beim platinsensiblen Rezidiv als Erhaltungstherapie auch nach mehrfachen Zytostatikaregimen. Voraussetzung ist außerdem der Nachweis einer somatischen oder Keimbahnmutation im Bereich der Tumorsuppressorgene BRCA1 oder 2. PARP-Inhibitoren sind bei Tumoren mit derartigen DNA-Reparatur-Defekten in der Lage, DNA-Doppelstrangbrüche zu induzieren, die dann zum Absterben der Zelle führen (synthetische Letalität). Daraus resultiert letztlich die Wirksamkeit dieser neuen Klasse von zielgerichteten Substanzen speziell bei dieser molekulardefinierten Subgruppe von Patientinnen. So gelang mit einer derartigen Patientinnenselektion eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens um 6,9 Monate im Vergleich zur Placebogruppe. Trotz intensiver Vorbehandlungen der Patientinnen erwies sich Olaparib als gut verträglich mit Übelkeit und Erbrechen sowie Fatigue-Syndrom und Anämie als hauptsächlichen Nebenwirkungen. In der Ära von Bevacizumab beim Ovarialkarzinom sei außerdem angemerkt, dass Olaparib auch nach einer derartigen Vorbehandlung in Frage kommt.

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Einleitung

Das Ovarialkarzinom als vielfach innerhalb der ersten Jahre nach Primärdiagnose erneut auftretende Erkrankung, stellt eine therapeutische Herausforderung dar und geht mit limitierten Therapieoptionen einher (1). Im Wesentlichen kommen erneut Zytostatika zum Einsatz, die je nach der Länge des sog. platinfreien Zeitintervalls auf eine mehr oder weniger ausgeprägte Chemosensitivität des Rezidivtumors treffen. Ein gewisser Fortschritt konnte in jüngster Zeit durch die zunehmende Implementierung von Bevacizumab als Kombinationspartner für bereits etablierte Regime in den verschiedenen Rezidivkonstellationen erreicht werden (2, 3). Eine neue Situation ergab sich nun dadurch, dass der VEGF-Antikörper zwischenzeitlich auch in die Primärtherapie des Ovarialkarzinoms Einzug gehalten hat. Noch ist unklar, welche Auswirkungen dies auf den Stellenwert von Bevacizumab bei derart vorbehandelten Patientinnen hat. Bereits jetzt ist jedoch absehbar, dass die Einführung einer weiteren zielgerichteten Substanz - Olaparib - eine erneute Bereicherung der Rezidivtherapie bei diesem Malignom darstellen wird. Es handelt sich dabei um einen ersten Vertreter einer neuen Medikamentenklasse, die hochspezifisch in einem bestimmten Mechanismus der DNA-Reparatur der Zelle eingreift.

Das Prinzip der PARP-Inhibition

Viele Tumore zeichnen sich dadurch aus, dass sie im Laufe der Zeit, u.a. durch den Selektionsdruck multipler antiproliferativer Therapien, eine zunehmende genomische Instabilität entwickeln. Damit kann eine Störung verschiedenster DNA-Reparaturmechanismen einhergehen. Daraus resultieren wiederum Therapieresistenzen, häufig ein aggressiverer Phänotyp sowie eine Akkumulation genetischer Alterationen. Letzteres korreliert mit DNA-Einzelstrangbrüchen, die in der Regel weitgehend reparabel sind. Hierbei ist das sog. PARP-System in entscheidender Weise involviert. Wird dies durch therapeutische Intervention verhindert, so kommt es zu DNA-Doppelstrangbrüchen, die wiederum normalerweise der BRCA-induzierten homologen Rekombinationsreparatur (HR) zugeführt werden.

Die Rolle der molekularen Diagnostik

Ist die HR-Funktion gleichzeitig im Falle einer PARP-Inhibition durch einen Defekt in einem der BRCA-Gene gestört, so werden alternative, zumeist fehleranfällige Reparaturwege aktiviert. Nach mehreren Replikationsrunden führt dies in der Summe zur Zunahme der genomischen Instabilität und in der Folge zum Absterben der Krebszelle (4). Von großer klinischer Relevanz war zunächst die Erkenntnis, dass derartige BRCA1- oder -2-Mutationen vor allem bei erblichen Mamma- bzw. Ovarialkarzinomen anzutreffen sind. Daher fokussierte sich die weitere Evaluation der PARP-Inhibition zunächst auf derartige Kollektive. Inzwischen gilt als gesichert, dass ca. die Hälfte aller Ovarialkarzinome in irgendeiner Form einen Defekt im HR-Reparatursystem aufweist (5). Hieraus leitete sich die Rationale ab, das neue Therapieprinzip auch beim sporadischen Ovarialkarzinom zu untersuchen unter konsequenter molekularer Begleitdiagnostik, bezogen auf den BRCA-Status.

Entwicklung von Olaparib beim Ovarialkarzinom

Olaparib ist der erste Vertreter einer neuen Medikamentengeneration, dessen Stellenwert beim BRCA-mutierten Ovarialkarzinom überprüft wurde (6). In üblicher Weise wurde zunächst die Monoaktivität in fortgeschrittenen Therapielinien eruiert, wobei gleichzeitig die obligate Dosisfindung durchgeführt wurde. Letztlich wurde eine empfohlene Tagesdosis von 800 mg ermittelt, verteilt auf zwei Einzelapplikationen morgens und abends. Es fanden sich sowohl Neutropenie und Anämie als auch Übelkeit und Erbrechen sowie das Fatigue-Syndrom als höhergradige Nebenwirkungen, die gehäuft auftraten. Insgesamt war von einer guten Verträglichkeit auszugehen (7).

Im Weiteren wurde Olaparib sowohl mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin verglichen, als auch mit Paclitaxel kombiniert. Es ergab sich dabei weder eine Überlegenheit gegenüber dem inkapsulierten Anthrazyklin, noch die Kombination mit dem Taxan als zu favorisierendes Regime.

Stattdessen wurde nun der Ansatz verfolgt, Olaparib als Erhaltungstherapie nach erfolgreich abgeschlossener Chemotherapie beim platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv zu platzieren.

Hierzu wurden 265 Patientinnen mit solchem Profil in einer randomisierten Phase-II-Studie eingeschlossen, die durchschnittlich drei platinbasierte Regime (Range 2-8) im Vorfeld erhalten haben. Im Falle eines Ansprechens auf die zuletzt applizierte Therapie, erfolgte nun die Gabe von Olaparib im experimentellen bzw. Placebo im Standard-Arm, im Median 40 Tage nach der letzten Platinapplikation. Bevacizumab als Vortherapie war kein Ausschlusskriterium. Bereits für die Gesamtpopulation wurde das primäre Studienziel, nämlich die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch den PARP-Inhibitor, auf Signifikanzniveau erreicht (8,4 vs. 4,8 Monate unter Placebo, HR=0,35; p<0,001). Interessanterweise fand sich innerhalb der Subgruppe mit nachgewiesener BRCA-Mutation (n=136) ein noch deutlicherer Unterschied beim PFS von 9 Monaten zu Gunsten von Olaparib (HR=0,18; p<0,0001). Für die Bewertung des Gesamtüberlebens muss möglicherweise noch eine längere Follow-up-Periode abgewartet werden. Bislang zeigt sich auch innerhalb der BRCA-mutierten Kohorte nur ein Trend von 34,9 vs. 31,9 Monaten zugunsten von Olaparib (HR=0,73; p=0,19). Hier mag sich zusätzlich auswirken, dass nach Studienende ein Cross-over im Placebo-Arm möglich war (8).

Bei der Analyse der Verträglichkeit bestätigten sich im Wesentlichen die am Anfang dieses Abschnittes gemachten Aussagen. Auch bei diesem größeren, intensiv vorbehandelten Kollektiv erwies sich der PARP-Inhibitor als gut verträglich mit Fatigue (7/136 vs. 3/128) bzw. Anämie (5/136 vs. 1/128) als wesentlichen Nebenwirkungen im Grad-3- oder -4-Bereich. Sie traten mit einer Häufigkeit von 18% insgesamt doppelt so oft wie im Placebo-Arm auf. Auch Übelkeit und Erbrechen sowie Diarrhoe und Stomatitis zeigten die bereits beschriebene Dominanz als weitere häufige Nebenwirkungen nicht hämatologischer Art. Die gute Langzeitverträglichkeit dieser neuen oralen Tumortherapie spiegelt der Umstand wider, dass 39,7% der Patientinnen in der experimentellen Gruppe die Therapie länger als 12 Monate erhielten (9).

Aktueller Zulassungsstatus


Basierend auf den geschilderten Daten liegt nun seit Kurzem ein positives Votum der europäischen Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency) vor, das sich dabei eng an der zugrundeliegenden Phase-II-Studie orientiert, so dass in erster Linie Patientinnen mit einem platinsensiblen Rezidiv eines high grade serösen Ovarialkarzinoms nach Ansprechen auf das zuletzt verabreichte Regime in Frage kommen. Voraussetzung ist außerdem der Nachweis einer BRCA1- oder -2-Mutation, der sowohl aus dem Tumorgewebe als auch auf dem Wege eine Blutanalyse geführt werden kann. Dabei ist u.a. zu beachten, dass es sich durchaus um eine komplexere molekulargenetische Prozedur handelt, die unbedingt in Zentren mit einer entsprechenden Expertise durchgeführt werden sollte. Hierfür spricht auch die Tatsache, dass derzeit in etwa 30% der Fälle mit einer Fehlbefundung zu rechnen ist. Offen ist zum jetzigen Zeitpunkt auch noch die Frage der Refinanzierung einer solchen genetischen Testung. Dies gilt auch für die Frage, ob und in welchen Umfang im Falle eines positiven Ergebnisses eine humangenetische Beratung zu erfolgen hat. Die Situation wird dadurch verkompliziert, dass es sich im Einzelfall sowohl um eine somatische als auch eine Keimbahnmutation handeln kann. Hinzu kommt, dass die Unterscheidung zwischen beiden auch dem molekulargenetisch erfahrenen Diagnostiker nicht ohne Weiteres möglich ist. Begleitphänomene wie das Vorliegen von Polymorphismen oder Mosaikbildungen liefern u.a. gewisse Hinweise zur Differenzierung (persönliche Mitteilung). Noch ist Olaparib nicht auf dem europäischen Markt frei verfügbar, wobei für Juni 2015 damit zu rechen ist. Bis dahin gibt es die Möglichkeit, die Substanz für Patientinnen mit genau zu erfüllenden Zielkriterien über den Hersteller im Rahmen eines sog. expanded access Programms direkt zu beziehen. In diesem Programm inkludiert ist außerdem die zentrale BRCA-Testung.

Ausblick

Darüber hinaus ist Olaparib Bestandteil zahlreicher prospektiver Studien, in denen die Substanz auf ihren Stellenwert in früheren Phasen des Ovarialkarzinoms untersucht wird. Dies gilt etwa für Patientinnen, die den PARP-Inhibitor entweder nach einer abgeschlossenen Erst- bzw. Zweitlinientherapie erhalten (Solo 1 bzw. 2). Mit Spannung erwartet werden außerdem die Ergebnisse einer groß angelegten Phase-III-Studie, die als Bestätigung für die zulassungsrelevanten Daten von Olaparib dienen sollen, die an einem kleineren Kollektiv nach dem Proof-of-Concept-Prinzip erhoben wurden. Zudem sei betont, dass ein Einsatz von Olaparib beim Mammakarzinom außerhalb von Studien derzeit noch nicht zur Diskussion steht. Einerseits erscheint naheliegend, dass gerade vor dem Hintergrund der Ovarialkarzinom-Daten über eine ähnliche Effektivität der PARP-Inhibition bei BRCA-mutierten Mammatumoren spekuliert wird. Insbesondere beim triple-negativen Subtyp wären zahlreiche Indikationen denkbar. Derartige Fragestellungen sind jedoch noch Gegenstand laufender Studien, deren Abschluss nicht vorweggegriffen werden sollte. Eine Zulassung von Olaparib beim Mammakarzinom wird frühestens in drei Jahren erwartet.



Behandlung des Ovarialkarzinoms - was ändert sich?

Interview mit PD Dr. med. Joachim Bischoff, Dessau.

Vor Kurzem wurde Olaparib (LynparzaTM) zur Erhaltungstherapie von Patientinnen mit einem BRCA-mutierten high grade serösen, epithelialen Ovarial-, Eileiter oder primären Peritonealkarzinom im platinsensiblen Rezidiv, die auf eine platinbasierte Chemotherapie vollständig oder teilweise ansprechen, die Zulassung von der Europäischen Kommission erteilt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Dr. Bischoff, Olaparib wird nun also in Kürze zur Verfügung stehen. Was bedeutet das für den Zeitpunkt einer BRCA-Mutationstestung bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom?

Bischoff:
Diese positive Empfehlung der EMA basiert auf den Ergebnissen einer klinischen Phase-II-Studie (9), in der Patientinnen mit platin-sensitivem Rezidiv eines high grade serösen Ovarialkarzinoms von einer Erhaltungstherapie mit Olaparib ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Placebo hatten. Das bedeutet, 1) die Patientinnen mussten zuvor auf eine Chemotherapie angesprochen haben, erst dann wurde Olaparib als Erhaltungstherapie eingesetzt, 2) das letzte Rezidiv musste - unabhängig von der Anzahl vorheriger Therapielinien - platinsensitiv gewesen sein und 3) die Patientin muss noch in Remission sein. Der Test auf Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2 ist also nur sinnvoll bei der Rezidiv-Patientin, die auf eine platinhaltige Chemotherapie angesprochen hat und aktuell in Remission ist. Das kann sich um eine relativ kurze Zeitspanne handeln, wenn sie schon mehrere Therapielinien zuvor erhalten hat. Wenn die Patientin BRCA-positiv getestet wurde und in der Zwischenzeit ein Rezidiv erlitten hat, ist man gebunden, die nächste Chemotherapie durchzuführen und zu hoffen, dass sie darauf anspricht, damit man ihr im nächsten Schritt Olaparib verordnen kann. Doch diese Situation wird nicht so stehenbleiben. Die Entwicklung geht weiter. Olaparib wird in der Therapielinie weiter nach vorne rücken. Der nächste Schritt sind Kombinationstherapien mit Olaparib und hierzu laufen auch schon Studien.

JOURNAL ONKOLOGIE: Es kommen sowohl Keimbahnmutationen als auch somatische Mutationen vor, was bedeutet das für die Testung? Hat das eine Auswirkung auf die Therapie?

Bischoff:
Beim Ovarialkarzinom wurden etwa 20% somatische BRCA-Mutationen nachgewiesen, die der Tumor sekundär entwickelt hat. Im Umkehrschluss bedeutet das, dass es sich bei etwa 80% um Keimbahnmutationen handelt. Keimbahnmutationen können im Blut nachgewiesen werden. Da aber auch somatische Mutationen vorliegen, sollte am Tumorgewebe getestet werden. Frisches Tumorgewebe aus dem Rezidivtumor zu gewinnen ist kaum möglich, so dass das Primärtumorgewebe dazu verwendet wird. An der Mutation selbst - das heißt am Mutationslokus oder an der Deletion - ist kaum zu erkennen, ob es sich um eine Keimbahn- oder somatische Mutation handelt.

Das BRCA-Gen ist sehr komplex, so dass auch die Testung selbst noch fehleranfällig ist, wobei die Qualität zunimmt, wenn der Test an Referenzzentren durchgeführt wird. Das Ergebnis liegt nach etwa drei Wochen vor. Für die Olaparib-Therapie ist es nicht von Bedeutung, welche Art der Mutation vorliegt. Eine Rolle spielt die BRCA-Mutation aber für die genetische Beratung. Das ist ein Alleinstellungsmerkmal bei dieser zielgerichteten Therapie. Da eine Keimbahnmutation vorliegen kann, sollte die humangenetische Beratung empfohlen werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Sie sprachen von Kombinationstherapien, was ist hier zu erwarten?

Bischoff:
Es gibt bereits Ergebnisse zur dualen Blockade mit dem PARP-Inhibitor Olaparib und dem VEGFR1,2,3-Inhibitor Cediranib bei Patientinnen mit einem platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv aus einer Phase-II-Studie, die letztes Jahr auf dem ASCO vorgestellt wurde (10). Verglichen wurde die Kombination mit einer Olaparib-Monotherapie. Die Patientinnen hatten mehrere Vortherapien und mehr als die Hälfte eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation. Bei Patientinnen unter der Kombinationstherapie konnte ein medianes Überleben von 17,7 Monaten erreicht werden gegenüber 9 Monaten unter Olaparib-Monotherapie. Diese Studie weist auf einen synergistischen Effekt der VEGF- und der PARP-Inhibition hin, wie zuvor schon in präklinischen Studien gezeigt.

Das progressionsfreie Überleben lag in der gleichen Größenordnung wie es mit einer VEGF-Inhibition und einer platinhaltigen Chemotherapie erreicht wird, die wir in der Therapie des Ovarialkarzinoms einsetzen. Auch hier gibt es eine synergistische Wirkung.

JOURNAL ONKOLOGIE: Bedeutet dies, dass die PARP-Inhibition auch bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation einen Stellenwert hat?

Bischoff: Die VEGF-Inhibition scheint den BRCA-Defekt nachzuahmen, d.h. sie induziert per se eine DNA-Reparaturdefizienz infolge der Downregulation besagter Gene. Durch Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 besteht bereits ein defekter DNA-Reparaturmechanismus, den der Tumor noch kompensieren kann. Die PARP-Inhibitoren hemmen weitere DNA-Reparaturenzyme und wirken bei einer bestehenden BRCA-Mutation, da der Tumor dann dieses Ausmaß an DNA-Reparaturdefekt nicht mehr kompensieren kann. Bei Tumoren, die den BRCA-Defekt nicht aufweisen, "spielt die VEGF-Hemmung dem PARP-Inhibitor in die Hände". Auch Platin-Analoga gehören zur Gruppe der DNA-schädigenden Medikamente. Daher ergänzen sich VEGF- und PARP-Inhibition sowie auch Platin-Therapie und PARP-Inhibition. Die BRCAness ist demnach für eine Wirkung der PARP-Inhibitoren nicht unbedingt notwendig.

Vielen Dank für das Gespräch!


 

 

PD Dr. med. Joachim Bischoff

Klinische Studienzentrale des Städtischen Klinikums Dessau
Frauenheilkunde
Auenweg 38
06847 Dessau-Roßlau

Tel.: 0340/5013658
E-Mail: joachim.bischoff@klinikum-dessau.de



Abstract

J. Bischoff, MVZ des Städtischen Klinikums Dessau

Recently, Olaparib has been approved as a maintenance therapy in platin-sensitive, recurrent ovarian cancer after completion of a salvage chemotherapy. Use of this 1st in class agent should be restricted to BRCA mutation carrier according to the currently available data. Inhibition of PARP by these drugs leads to the accumulation of double-stranded DNA breaks that cannot be accurately repaired, resulting in synthetic lethality in cells that are deficient in homologous recombination (11). As a consequence Olaparib showed significant clinical activities based on such a molecular guided route of patient selection, leading to an improvement of RFS of 6,9 months compared to placebo in a randomized phase II trial. Moreover, the PARPi was well tolerated in a heavily pretreated collective of women. Nausea, vomiting and fatigue were identified as key toxicities in this registration trial. Bevaciuzmab has been integrated in sequential treatment of advanced ovarian cancer pre-exposure with antiangiogenic agents and represents no exclusion critica for the use of Olaparib.

Keywords: Olaparib, BRCA mutation, PARP inhibitor



Literaturhinweise:
(1) Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC, Ledermann JA. Ovarian cancer. Lancet 2014; 384(9951):1376-88.
(2) Burger RA, Sill MW, Monk BJ, Greer BE, Sorosky JI. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007; 25: 5165-71.
(3) Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5180-86.
(4) Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005; 434: 917-21.
(5) Walsh T, Casadei S, Lee MK, et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identifi ed by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 18032-37.
(6) Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 376: 245-51.
(7) Gelmon KA, Tischkowitz M, Mackay H, et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol 2011; 12: 852-61.
(8) Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366: 1382-92.
(9) Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 852-61.
(10) Liu JF, et al. J Clin Oncol 2014, 32:5s (suppl; abstr. LBA5500).
(11) Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised Phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15:1207-14.

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