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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. April 2014

Neue Konzepte zu Behandlung und Prävention Hypothalamische Adipositas bei Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter

H. Müller, Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde, Hämatologie/Onkologie, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Oldenburg, Medizinischer Campus Universität Oldenburg

Kraniopharyngeome sind seltene embryonale Mittellinienfehlbildungen mit raumforderndem Charakter. Bei häufig langer Anamnesedauer sind Leitsymptome der Erkrankung: Sehstörungen, Kopfschmerzen, Wachstumsstörungen und Polyurie/Polydypsie (Diabetes insipidus neurohormonalis). Der Versuch einer kompletten Resektion unter Wahrung der optischen und hypothalamisch-hypophysären Funktion stellt die Therapie der ersten Wahl bei günstiger Lokalisation des Fehlbildungstumors dar. Bei ungünstiger Lokalisation (Hypothalamusbeteiligung) wird eine begrenzte Resektion mit anschließender Strahlentherapie empfohlen. Bei hoher Überlebensrate (93%) wird die Lebensqualität der Patienten insbesondere durch eine hypothalamische Adipositas beeinträchtigt. Die Therapieoptionen zur Behandlung der hypothalamischen Adipositas sind eingeschränkt, so dass der Prävention therapiebedingter hypothalamischer Läsionen eine besondere Bedeutung zukommt.

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In der Bundesrepublik Deutschland erkranken ca. 35 Kinder und Jugendliche pro Jahr an einem Kraniopharyngeom (1). Die Diagnose wird trotz jahrelanger Beschwerden oft erst spät gestellt. Bei insgesamt hoher Überlebensrate der Patienten (93%) verursacht dieser niedrig-gradig maligne Tumor durch seine anatomische Nähe zu Sehnerv, Hypothalamus und Hirnanhangsdrüse häufig gravierende Spätfolgen und eine ausgeprägte Einschränkung der Lebensqualität (Abb. 1), wobei der hypothalamischen Adipositas hierbei eine besondere Bedeutung zukommt (2). Die therapeutischen Optionen zur Behandlung der hypothalamischen Adipositas sind limitiert, so dass die Prävention hypothalamischer Spätfolgen zur Verbesserung der Prognose der Patienten im Mittelpunkt steht. Durch neue strahlentherapeutische und neurochirurgische Behandlungsstrategien sowie Nachsorgekonzepte wurden in der Vergangenheit Fortschritte in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom erzielt (3).

Epidemiologie und Pathologie

Das Kraniopharyngeom ist ein nicht-glialer, intrakranieller, embryonaler Fehlbildungstumor, der mit einer Inzidenz von 0,5-2/106/Jahr auftritt, wobei 30 bis 50% der Fälle im Kindes- und Jugendalter manifest werden (4). Am Deutschen Kinderkrebsregister werden - entsprechend internationalen Richtlinien - Kraniopharyngeome systematisch erfasst. Im Zeitraum von 1980 bis 2007 wurden insgesamt 496 Patienten erfasst, die an einem Kraniopharyngeom im Alter < 15 Jahre (Geschlechterverhältnis 1:1) erkrankten. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten (1980-2007) berechneten sich auf 97% nach 3 Jahren Nachbeobachtung, 96% nach 5 Jahren und 93% nach 10 Jahren Nachbeobachtung. Patienten, die in den 80er Jahren erkrankten, hatten eine niedrigere 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit als Patienten, die in den 90er Jahren diagnostiziert wurden (91% versus 98%).

Klinische Symptomatik

Das klinische Bild bei Erstdiagnose wird häufig von unspezifischen Symptomen gesteigerten intrakraniellen Drucks (Kopfschmerzen, morgendliches Nüchternerbrechen) dominiert. Weitere Leitsymptome sind Sehstörungen (62-84%) und endokrine Ausfälle (52-87%). Hormonelle Ausfälle betreffen die hypothalamisch-hypophysären Achsen für Wachstumshormon (75%), Gonadotropine (40%), ACTH (25%) und TSH (25%). Ein Diabetes insipidus neurohormonalis besteht präoperativ bei 17% der betroffenen Patienten. Die Auswertung der Vorgeschichten von Kraniopharyngeompatienten zeigt eine lange Anam-nesedauer von im Median 12 Monaten (0,03 bis 96 Monate). Eine Analyse der anthropometrischen Daten aus Vorsorgeuntersuchungen von 90 Kindern mit Kraniopharyngeom ergab, dass eine pathologisch erniedrigte Wachstumsrate bereits am Ende des ersten Lebensjahres als Frühsymptom nachweisbar war, während eine Gewichtszunahme als Spätsymptom kurz vor Diagnose des Kraniopharyngeoms auftrat (5).

Therapiestrategien

Der Versuch einer kompletten Resektion unter Wahrung der hypothalamisch-hypophysären und optischen Funktion stellt die Therapie der ersten Wahl bei günstiger Lokalisation dar (6). Bei ungünstiger Lokalisation insbesondere bei Hypothalamusbeteiligung wird eine begrenzte Resektion mit anschließender Strahlentherapie empfohlen. Eine hohe Rezidivrate nach kompletter Resektion und eine hohe Progressionsrate nach inkompletter Resektion konnten in einer prospektiven Studie nachgewiesen werden (7) (Abb. 2). Mittels postoperativer Radiotherapie lässt sich die Progressionsrate (71-90%) des Resttumors auf 21% senken (8, 9).

Spätfolgen und Prognose

Neuropsychologische Defizite

Das Vorliegen einer Hypothalamusbeteiligung bei Kraniopharyngeompatienten wird mit Störungen der Gedächtnisleistung, Verhaltensauffälligkeiten sowie emotionaler Labilität in Zusammenhang gebracht (10). Longitudinale Untersuchungen zur Entwicklung der funktionellen Kapazität zeigen deutliche Defizite in Abhängigkeit von der Tumorgröße und Hypothalamusbeteiligung.

Endokrine Ausfälle

Unabhängig vom Resektionsgrad ist bereits in den ersten Tagen nach Operation in der überwiegenden Zahl der Fälle (85-95%) mit hypothalamisch-hypophysären Ausfällen bis hin zum Panhypopituitarismus zu rechnen. Eine Restitutio ad integrum präoperativ bestehender hormoneller Ausfälle wird nach Kraniopharyngeomresektion nur in Ausnahmefällen beobachtet (11). Ein non-reversibler Diabetes insipidus tritt in 80-93% der Fälle nach kompletter Resektion auf (29), ein Wachstumshormonmangel in 75% der Fälle. Die Sicherheit und Effektivität der Substitution mit Wachstumshormonen ist dokumentiert (9).

Hypothalamisch bedingte Adipositas

Eine hypothalamisch bedingte Adipositas wird bei 40-50% der Kraniopharyngeompatienten beobachtet (5, 12). Störungen hypothalamischer Strukturen, insbesondere Alterationen im Bereich des ventromedialen Hypothalamus durch den Tumor werden als wesentliche pathogenetische Faktoren für Hyperphagie und Adipositas diskutiert. De Vile et al. (13) stuften den Grad der Hypothalamusbeteiligung mit Hilfe bildgebender Verfahren ein. Der Body-Mass-Index (BMI) betroffener Patienten war umso höher, je ausgeprägter die hypothalamische Schädigung sich darstellte.

Roth et al. (14) untersuchten die Serumleptinspiegel von Kraniopharyngeompatienten und fanden in Relation zum BMI signifikant erhöhte Leptinkonzentrationen bei Patienten mit suprasellärer Tumorausdehnung und Hypothalamusbeteiligung. Die fehlende Appetithemmung infolge einer Störung des Rückkopplungsprozesses zwischen dem in Fettzellen gebildeten Leptin und hypothalamischen Leptin-Rezeptoren wird postuliert. Bei vergleichbarer Kalorienaufnahme boten Kraniopharyngeompatienten ein deutlich reduziertes körperliches Aktivitätsniveau in accelerometrischen Untersuchungen (15). Eine ausgeprägte Tagesmüdigkeit mit Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus wurde bei adipösen Kraniopharyngeompatienten nachgewiesen (16). Tagesmüdigkeit und Adipositas der Patienten korrelierten mit niedrigen nächtlichen Melatoninspiegeln. Als pathogenetischer Mechanismus wird eine Störung der hypothalamischen Regulation der Melatoninrhythmik bei suprasellärem Kraniopharyngeom diskutiert. Patienten mit ausgeprägter Tagesmüdigkeit boten in der Polysomnographie typische Befunde einer sekundären Narkolepsie und profitierten von einer Behandlung mit zentralen Stimulantien (17). Dies bestätigten Berichte über den günstigen Einfluss einer medikamentösen Therapie mit zentralen Stimulantien auf die Gewichtsentwicklung von adipösen Kraniopharyngeompatienten (18, 19). Lustig et al. (20) postulierten eine hypothalamische Enthemmung vagaler Efferenzen als Ursache einer gesteigerten Beta-Zellstimulation mit Hyperinsulinismus als Ursache der Adipositas. Die pathogenetische Relevanz von Störungen im Bereich des zentralen Vago- bzw. Sympathikotonus wird unterstrichen durch Berichte über eine erniedrigte Ausscheidung von Katecholaminmetaboliten bei adipösen Kraniopharyngeompatienten (21).

 

Abb. 1: Gewichtsentwicklung in Abhängigkeit von der Lokalisation des Kraniopharyngeoms. Bei beiden Patientinnen gelang eine komplette Resektion. Die Patientin aus Abb. 1b entwickelte eine ausgeprägte Adipositas bei Hypothalamusbeteiligung (Abb. 1c). Die Patientin aus Abb. 1a bot im MRT bei Diagnose eine selläre Raumforderung (Abb. 1d) und post-OP eine normale Gewichtsentwicklung. Reproduziert mit Genehmigung des SPRINGER Verlags.
 

Metabolische Mechanismen

Trotz eindeutiger Zusammenhänge zwischen Adipositas und hypothalamischer Beteiligung des Kraniopharyngeoms (22, 23) ist die Pathogenese insbesondere der kardiovaskulären Komplikationen der betroffenen Patienten nicht eindeutig geklärt. Es ist wahrscheinlich, dass bei suprasellärer Ausdehnung des Tumors die hypothalamische Funktion beeinträchtigt wird. Die hypothalamische Regulation spielt eine wichtige Rolle in der Stabilisierung des internen Milieus durch Synchronisation circadianer Rhythmen. Die entscheidende Bedeutung des autonomen Nervensystems für metabolische Regulationsprozesse wird durch neuere Publikationen unterstrichen. Fettgewebe ist dicht innerviert von sympathischen Nervenfasern, die Lipolysevorgänge regulieren. Weiterhin wird die Lipolyse auch von parasympathischen Nervenfasern im Fettgewebe kontrolliert, die ihren Ursprung in den Neuronen des periventrikulären und suprachiasmatischen Nucleus (SCN) haben. In Anbetracht der hohen Rate suprasellärer Läsionen kann postuliert werden, dass ein Kraniopharyngeom sowie dessen Behandlungsfolgen eine Schädigung des SCN zur Folge haben. Diese Schädigung führt zu einer Regulationsstörung des Tag-Nacht-Rhythmus und begleitend zu Änderungen der Stoffwechsellage.

Medikamentöse Therapie der hypothalamischen Adipositas

Der Großteil der Patienten mit hypothalamischer Adipositas entwickelt eine hinsichtlich konventioneller Life-style-Modifikationen meist therapierefraktäre, morbide Adipositas. Medikamentösen Therapieansätzen fehlt meist der Wirksamkeitsnachweis durch kontrollierte Studien.

Patienten mit hypothalamischer Adipositas bieten häufig eine Störung der sympatho-adrenalen Aktivität mit Reduktion der Katecholamine, was u.a. mit einer eingeschränkten hormonellen Reaktion auf eine Hypoglykämie assoziiert ist. Therapieversuche mit zentralen Stimulantien basieren auf dieser Beobachtung (19). Eine medikamentöse Therapie mit Dextro-Amphetamin über eine Dauer von 24 Monaten bewirkte eine verminderte Gewichtszunahme, Stabilisierung des BMI-Verlaufs und Steigerung des körperlichen Aktivitätsniveaus (19). Auch Therapien mit einer kürzeren Dauer zeigten eine subjektive Verbesserung der Tagesmüdigkeit (24).

 

Abb. 2: Kaplan-Mayer-Analyse zur 3-Jahre ereignisfreien Überlebenswahrscheinlichkeit (EFS) der 117 Patienten, die in KRANIOPHARYNGEOM 2000 prospektiv verfolgt wurden. Dargestellt wird die EFS in Abhängigkeit vom operativen Resektionsgrad.
 

Häufig liegt bei Patienten mit hypothalamischer Adipositas eine gesteigerte vagale Aktivität vor, die von einer parasympathischen Dominanz des autonomen Nervensystems mit Müdigkeit, Bradykardie und Temperaturregulationsstörungen begleitet wird (25). Parasympathische Stimulation bewirkt eine fixierte Insulinhypersekretion mittels Aktivierung der Beta-Zellen und fördert die Fettbildung. Das Somatostatin-Analogon Octreotide bewirkt eine Hemmung der Insulinsekretion. Lustig et al. konnten in einer doppeltblind randomisierten Untersuchung von Kindern mit hypothalamischer Adipositas eine verminderte Gewichtszunahme unter Therapie mit Octreotide nachweisen (20). In einer Folgestudie wurde Octreotide LAR bei 60 Patienten mit hypothalamischer Adipositas infolge kranialer Operationen eingesetzt (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00076362). Die sechsmonatige Therapie mit Octreotide hatte in dieser Untersuchung keine signifikanten Effekte auf die BMI-Entwicklung. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für Gallensteine vorzeitig abgebrochen. Beide Untersuchungen unterscheiden sich hinsichtlich des Zeitpunkts des Therapiebeginns. Patienten mit einer hypothalamischen Adipositas bieten die größte Gewichtszunahme in den ersten Monaten nach der hypothalamischen Schädigung. Lustig et al. (20) setzten die Octreotidtherapie frühzeitig nach Auftreten der hypothalamischen Adipositas ein, während die Octreotide-LAR-Studie Patienten mit hypothalamischer Adipositas erst in einem späteren Stadium der Entwicklung der hypothalamischen Adipositas untersuchte. Diese methodischen Unterschiede erschweren den Vergleich beider Studien hinsichtlich des therapeutischen Effektes von Octreotide bei hypothalamischer Adipositas.

Patienten mit hypothalamischer Adipositas entwickeln im Rahmen der hypophysären Insuffizienz häufig einen Wachstumshormonmangel. Mehrere Studien untersuchten den Effekt einer Wachstumshormonsubstitution auf die Gewichtsentwicklung, ohne dass eine signifikante Beeinflussung der hypothalamischen Adipositas nachgewiesen werden konnte (26).

Trotz zahlreicher, z.T. vielversprechender Therapieansätze ist derzeit keine geprüfte, wirksame medikamentöse Therapie der hypothalamischen Adipositas verfügbar. Dem Zeitpunkt des Therapiebeginns kommt eine besondere Relevanz für zukünftige Untersuchungen zur Effektivität medikamentöser Therapieoptionen bei hypothalamischer Adipositas zu. Eine möglichst frühzeitige Initiierung therapeutischer Maßnahmen erscheint in Anbetracht bislang publizierter Erfahrungen empfehlenswert. Aufgrund der multifaktoriellen Pathogenese der hypothalamischen Adipositas erscheinen Kombinationsstrategien, die unterschiedliche Ansatzpunkte berücksichtigen, empfehlenswert.

Bariatrische Eingriffe

Bariatrische Eingriffe stellen eine wirksame und verträgliche therapeutische Option zur Behandlung der morbiden Adipositas dar. Erste Erfahrungen mit bariatrischen Eingriffen bei Kraniopharyngeompatienten mit hypothalamischer Adipositas zeigten eine gute Verträglichkeit und einen gewichtsreduzierenden Effekt bei vier Patienten, die mit einem flexiblen Magenband (LAGB) operativ versorgt wurden (27). Im Langzeitverlauf war allerdings kein signifikanter gewichtsreduzierender Effekt des LAGB im untersuchten Kollektiv nachweisbar (28). Non-reversible bariatrische Therapieoptionen (Magenbypass) werden aufgrund ethischer und rechtlicher Bedenken bei Kindern und Jugendlichen kontrovers diskutiert.

Prävention der hypothalamischen Adipositas

Neuere Untersuchungen belegen eindeutig den Zusammenhang zwischen hypothalamischer Adipositas und dem Grad der hypothalamischen Beteiligung bzw. therapiebedingten Läsionen der posterioren hypothalamischen Areale bei Kraniopharyngeom (29-31).

Boop (32) und Sanford (33) fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen Langzeitprognose und Erfahrung des Neurochirurgen in der Behandlung von Kraniopharyngeompatienten. Neuere Studien zeigen, dass die operative Therapiestrategie in großen neurochirurgischen Zentren weniger radikal mit weniger kompletten Resektionen und postoperativen hypothalamischen Läsionen im Vergleich zur operativen Strategie in den mittelgroßen und kleinen Zentren sich darstellte. Langzeitkomplikationen wie Adipositas, traten häufiger bei Patienten auf, die in Zentren mit geringerer Erfahrung und radikaleren operativen Strategien behandelt wurden (30, 34). Insofern erscheint es zur Prävention hypothalamischer Spätfolgen empfehlenswert, Kraniopharyngeompatienten nur von multidisziplinären Teams mit ausreichender Erfahrung behandeln zu lassen.

 

Abb. 3: Studiendesign der randomisierten, multizentrischen Untersuchung von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom (KRANIOPHARYNGEOM 2007).
 

Schlussfolgerungen

Trotz zahlreicher Therapieansätze muss betont werden, dass derzeit keine anerkannte, kontrolliert geprüfte, medikamentöse Therapie für eine hypothalamische Adipositas von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom existiert. Der Prävention therapiebedingter hypothalamischer Läsionen kommt insofern eine wichtige Bedeutung zu.

Ein radikales operatives Vorgehen wird bei hypothalamischer Beteiligung nicht empfohlen. Nach inkompletter Resektion sollte aufgrund der hohen Progressionsrate eine lokale, externe Strahlentherapie erfolgen. Der geeignete Zeitpunkt für die Strahlentherapie nach inkompletter Resektion wird derzeit im Rahmen der randomisierten Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 untersucht (1) (Abb. 3).Die Behandlung und Nachsorge sollte in spezialisierten Zentren durch ein erfahrenes multidisziplinäres Team erfolgen.
 

 

 

 

Prof. Dr. Hermann L. Müller

Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde, Hämatologie/Onkologie,
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Klinikum Oldenburg,
Medizinischer Campus Universität Oldenburg
Rahel-Straus-Strasse 10
26133 Oldenburg

Tel.: 0441/403 20 13
Fax: 0441/403 28 87
E-Mail: mueller.hermann@klinikum-oldenburg.de
Homepage: www.kraniopharyngeom.net



Abstract

H. Müller, Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde, Hämatologie/Onkologie, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Oldenburg, Medizinischer Campus Universität Oldenburg

Childhood craniopharyngiomas (CP) are sellar embryogenic malformations of low-grade histological malignancy and low incidence. Despite high survival rates (92%), the quality of survival is frequently impaired due to sequelae caused by hypothalamic obesity. Recent reports have indicated that the degree of obesity of affected patients is positively correlated with the degree and extent of hypothalamic damage. Therefore, CP can be considered as a paradigmatic disease, reflecting challenges in diagnostic and treatment of hypothalamic obesity. Despite the availability of promising therapeutic approaches, it must be emphasized that there is currently no pharmacological therapy for hypothalamic obesity in CP that has been shown to be effective in controlled studies. Surgical strategies to preserve hypothalamic integrity are mandatory for the prevention of hypothalamic obesity.

Keywords: Craniopharyngioma, hypothalamus, obesity, brain tumor



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Die Studie KRANIOPHARYNGEOM 2000/2007 wird von der Deutschen Kinderkrebsstiftung unterstützt.
 

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