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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Februar 2015

Neue Indikationen für Regorafenib, Sorafenib und Radium-223 schließen Therapielücken

Die Bayer-Wirkstoffe Regorafenib, Sorafenib und Radium-223 sind als neue Therapieoptionen für Entitäten zugelassen worden, für die dringend neue Medikamente bzw. eine Erweiterung der bisher bestehenden Therapielinien notwendig waren. Die in den Zulassungsstudien gezeigte Wirksamkeit und Sicherheit bestätigen sich auch im klinischen Alltag, so das Fazit der Experten in einem Symposium und Pressegespräch im Rahmen des DGHO 2014 in Hamburg.

GIST: Regorafenib als dritter TKI der neue Goldstandard

"In den aktuellen ESMO-Guidelines ist Regorafenib (Stivarga®) nach der Zulassung in Europa bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) der Goldstandard als dritte Linie nach Versagen von Imatinib und Sunitinib bzw., wenn diese nicht zum Einsatz kommen können", sagte PD Dr. Peter Reichardt, Berlin-Buch. In der GRID-Studie (1) konnte mit Regorafenib ein um 73% gesenktes Progressions-/Mortalitätsrisiko gegenüber Placebo gezeigt werden.

Er betonte, dass man bei Wirkprinzipien wie der Multikinaseinhibition statt von Nebenwirkungen eher von in diesem Fall nicht erwünschten Wirkungen sprechen müsse: die Hypothyreose unter TKI sei bei GIST eine unerwünschte Wirkung, andererseits habe diese Wirkung dazu geführt, dass Regorafenib in der Indikation Schilddrüsenkarzinom überhaupt zum Einsatz kam. Und die Weißfärbung der Haare unter Sunitinib zeige, dass diese Haarfarben-definierende Kinase erfolgreich gehemmt werde, der TKI also wirke. Wichtig sei es allerdings, dies mit dem Patienten genau zu besprechen und ihm zu sagen, dass es zu Blutdruckanstieg, Diarrhoe oder Hand-Fuß-Syndrom kommen könne. "Unerwünschte Wirkungen treten in der Regel zu Beginn der Therapie auf und lassen sich heute, wo man Erfahrungen mit den Substanzen hat, gut beherrschen", sagte er. Für den Einsatz von Regorafenib gebe es dazu keine Unterschiede im Handling, "denn die GIST-Patienten hatten bereits TKI-Therapien und sind damit vertraut."

Die zugelassene Startdosis von 160 mg solle eingehalten werden. Wenn im Verlauf der Therapie dann Dosisanpassungen notwendig würden, habe dies keinen Einfluss auf das Outcome. Vielmehr erhalte der Patient die für ihn ideale Dosis, welche optimale Tumorkontrolle und Verträglichkeit ermögliche - und die er bei der halben Startdosis nicht erhalten hätte, betonte Reichardt.

Die bei GIST auftretenden Erstmutationen, entweder KIT (in 80% der Fälle), PDGFRalpha (10%) oder ein komplexer Mutations-Typ, sind Imatinib-sensibel. "Zweitmutationen, die sich nach median 2 Jahren im Exon 13, 14 oder 17 entwickeln, sind hingegen Imatinib-resistent. Die Zweitlinie mit Sunitinib läuft in der Regel 6 Monate, danach wird der Tumor genetisch meist so instabil, dass der Krankeitsverlauf sich immer weiter beschleunigt. Regorafenib wirkt bei allen GIST-Subtypen gleichermaßen. Mit der Zulassung für die Drittlinie wurde daher mit Regorafenib eine wichtige Therapielücke geschlossen", so Reichardt.

Sorafenib beim RAI-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinom

"Nach über 40 Jahren hat die EMA mit Sorafenib (Nexavar®) eine neue Therapie für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom (DTC) zugelassen", sagte Prof. Markus Luster, Marburg. Das DTC umfasst papilläre (87%) und follikuläre Schilddrüsenkarzinome sowie das Hürthle-Zell-Adenom. Nach der OP erhalten die Patienten eine Radiojodtherapie (RAI) sowie T3/T4-Substitution. Werden die Patienten RAI-refraktär und haben Fernmetastasen, ist die Prognose schlecht, sagte Luster. Die DECISION-Studie (2) ermöglichte RAI-refraktären DTC-Patienten mit Sorafenib ein progressionsfreies Überleben von 10,8 Monaten vs. 5,8 Monate unter Placebo, bei 12,2% Ansprechen (vs. 0,5%). Besonders Patienten mit Lungenmetastasen sprachen gut auf Sorafenib an. Für das Gesamt-
überleben gab es einen positiven Trend, der jedoch wegen des Cross-Over-Effekts nach Progress nicht signifikant war. "Die RAI wird bis zum Progress beibehalten, danach ist der richtige Zeitpunkt für Sorafenib", schloss Luster.

HCC

BCLC-C mit gutem PS profitieren/ BCLC-B laufen nicht schlechter als unter TACE

"Sorafenib ist die einzige zugelassene systemische Therapie beim Hepatozellulären Karzinom", sagte Prof. Tom Ganten, Heidelberg, der Analysedaten der prospektiven nicht-interventionellen Studie INSIGHT (3) mit 170 teilnehmenden Zentren in Deutschland und Österreich zur Sicherheit von Sorafenib bei HCC-Patienten (n=782) vorstellte. Nach der BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium)-Stadien-einteilung sollten Patienten im Stadium C (fortgeschrittene Erkrankung, portale Invasion, Performance Status 1-2, kein potenziell kurativer Ansatz mit TACE möglich) die systemische Therapie mit Sorafenib erhalten, da für diese Patienten die gute Wirksamkeit und Sicherheit bereits in der Zulassungsstudie SHARP (4) gezeigt worden war. Das mediane Gesamtüberleben der Patienten mit BCLC-C betrug 13,6 Monate. In INSIGHT wurden auch Stadien A und B behandelt, wenn sich beispielsweise eine TACE nicht durchführen ließ, und es wurden sogar Patienten im Stadium D behandelt. Daher ergab sich insgesamt für alle Stadien A bis D ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von 14,8 Monaten. Das mOS in Stadium B lag bei 19,5 Monaten, in Stadium A bei 29,1 Monaten und in Stadium D bei 3,1 Monaten.

"Die Überlebensdaten des BCLC-B waren nicht schlechter als unter TACE", sagte Ganten. Die BCLC-Stadien A bis C schließen Patienten mit Child-Pugh-Score A (5-6 Punkte) und B (7-9 Punkte) ein, womit der Grad der Leberzirrhose angegeben wird. Patienten mit guter Leberfunktion (Child-Pugh A) erreichten ein mOS von 24,5 Monaten im intermediären und 16,8 Monate im fortgeschrittenen Stadium. Aber selbst einige Patienten mit einer mäßigen Leberfunktion (Child-Pugh B7/B8) profitieren von der Therapie mit Sorafenib: das mOS lag bei 8,1 bzw. 9,4 Monaten.

Auch ältere Patienten hatten einen Benefit von der Sorafenib-Therapie: ≥ 65 Jahre 14,5 vs. 16,8 Monate bei Patienten < 65 Jahre (p=0,56). Das Sicherheitsprofil entsprach dem der Phase-III-Studien.

"Gerade anhand der Patienten mit Child-Pugh B lässt sich illustrieren, wie unterschiedlich diese Patienten sind. Hier sollte nicht nur die Punktezahl entscheiden, sondern es müssen andere Kriterien wie Vorhandensein von Aszites, Müdigkeit etc. für die Entscheidung herangezogen werden, ob sie für eine Systemtherapie in Frage kommen."

mCRPC: Radium-223 vor Docetaxel einsetzen

"Für das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) hat sich in der gerade aktualisierten Leitlinie (5) einiges geändert, nachdem nun auch über 12 Monate Praxiserfahrung mit dem Alphastrahler vorliegen", sagte Prof. Kurt Miller, Berlin. "Radium-223 (Xofigo®) ist weiter nach vorne gerückt an zweite bzw. dritte Stelle. Radium-223 ist das einzige Radionuklid, das einen OS-Vorteil gezeigt hat." Dieser lag in der ALSYMPCA-Studie (6) bei 3,6 Monaten (14,9 vs. 11,3 Monate), so Miller. "Wenn nach der ersten Therapielinie mit Abirateron die Entscheidung zur Zweitlinie ansteht, sollte man über den Einsatz von Radium-223 nachdenken: wenn nur Knochenmetastasen vorliegen, setze ich es ein, ansonsten bekommt der Patient Docetaxel. Radium-223 soll nicht zu spät eingesetzt werden, daher sollte man es möglichst vor Docetaxel bringen". Radium-223 bringt einen deutlichen OS-Vorteil - im Gegensatz zu alleiniger Bisphosphonat-Therapie, doch sei es wichtig, zusätzlich zu Radium-223 ein osteoprotektives Medikament einzusetzen: "Wenn Bisphosphonate oder Denosumab dazu gegeben werden, verlängert sich zusätzlich die Zeit bis zum Auftreten von Skelettkomplikationen", schloss Miller.

Sequenztherapien

mRCC: Über 65-Jährige profitieren von Sorafenib zu Beginn

Beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC), bei dem die Debatte um die optimale Sequenz der TKI-Abfolge geführt wird, hat sich in der SWITCH-1-Studie (7) für die Altersgruppe der über 65-Jährigen ein OS-Vorteil von 11,7 Monaten (31,5 Monate für Sorafenib-Sunitinib vs. 19,8 Monate Su-So) zugunsten eines Starts mit Sorafenib gezeigt - in der Gruppe der unter 65-Jährigen dagegen hat der Beginn mit Sunitinib einen Vorteil. Prof. Norbert Marschner, Freiburg, betonte, dass dies wegen der geringen Fallzahl in der Studie zwar keine unmittelbare Änderung im Behandlungsalgorithmus zur Folge hätte, doch dass "die Ärzte damit ein weiteres Entscheidungskriterium an die Hand bekommen."

Nach Progress unter FOLFOX und FOLFIRI/Aflibercept ist Regorafenib beste Substanz

Auch beim metastasierten Kolorektalkarzinom geht es um die optimale Sequenz. Das Weiterführen einer antiangiogenen Therapie sei sinnvoll und wichtig (8), sagte Prof. Dirk Arnold, Freiburg. Bei Krankheitsprogress unter der Erstlinie treten entweder scheinbar eradizierte Tumorzellen erneut auf, oder es sind weitere spezifische Mutationen entstanden, die gegen die Erstlinie resistent sind. Regorafenib hat in der CORRECT-Studie (9) das Mortalitätsrisiko um 23% reduziert. "Nach Vortherapie mit Chemotherapie und Progress unter FOLFIRI/Aflibercept ist Regorafenib sicher die beste Substanz", sagte Arnold. "Es macht aber auch als vierte Linie noch Sinn, wobei man es dann mit schwerkranken, Therapie-erschöpften Patienten zu tun hat, die erstmals mit einem TKI konfrontiert werden - im Vergleich zu GIST-Patienten, die ausschließlich mit TKIs behandelt werden - und das Profil der unerwünschten Wirkungen dann sehr ausgeprägt sein kann. In dritter oder zweiter Linie ist die Therapieverträglichkeit deutlich besser", betonte er.

ab

Bayer-Symposium und Pressegespräch: "Erweiterung der Therapieoptionen: vom Alphastrahler bis Small Molecules", 12.10.2014, im Rahmen der DGHO-Jahrestagung, Hamburg

Literaturhinweise:
(1) Demetri GD et al. Lancet 2013; 381(9863): 295-302.
(2) Brose M et al. Lancet 2014; 384(9940):319-328.
(3) Ganten TM et al. ESMO 2014; Poster #55459.
(4) Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008; 359(4): 378-90.
(5) Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Langversion 3.0 - 2. Aktualisierung - September 2014 (Kapitel 6.4).
(6) Parker C et al. N Engl J Med. 2013; 369:213-223.
(7) Goebell P et al. J Clin Oncol. 2014; 32:5s, (suppl; abstr 4567).
(8) van Cutsem E et al. Ann Oncol. 2014.
(9) Grothey A et al. Lancet 2013; 381:303-12.

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