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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. November 2016

Neue Entwicklungen in der medikamentösen Therapie des Nierenzellkarzinoms

J. Bedke, Universität Tübingen.

Zehn Jahre Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) mit zielgerichteten Medikamenten! Eine Dekade ist vergangen, seitdem erstmals 2006 mit den ersten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) Sorafenib und Sunitinib die ersten beiden Medikamente zur Behandlung von Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom zugelassen wurden. Die spezifische Hemmung des vascular endothelial growth factor (VEGF)-Rezeptor-Signalwegs und die spätere Hemmung der „mammalian target of rapamycin“ (mTOR)-Signalkaskade durch die Inhibitoren führte zu einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens. VEGF ist beim mRCC eines der Zielmoleküle, die die Angiogenese und auch die Tumorprogression steuern. Basierend auf diesen Ergebnissen eines fundierten Verständnisses der Biologie des Nierenzellkarzinoms und seiner Metastasenentwicklung konnten zielgerichtete Substanzen entwickelt werden, die die an der Progression des mRCC beteiligten Signalwege inhibieren.
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Die bis 2006 angewendete unspezifische Immuntherapie mit den Zytokinen Interleukin-2 (Il-2) und Interferon-alpha (IFN-a), welche für viele Jahre der Standard in der Behandlung des mRCC war, wurde durch TKIs und mTOR-Inhibitoren abgelöst. Diese werden heute weltweit als Standards in der Erst- und Zweitlinientherapie in den Guidelines der Fachgesellschaften empfohlen. Vor allem die geringe Ansprechrate der Zytokin-Therapie von ca. 13% (komplette und partielle Remission) im Vergleich zu den TKIs führte zu der entsprechenden Therapieveränderung (1). Alle neuen Medikamente werden bis zur Tumorprogression verabreicht, die fast unausweichlich bei allen mRCC-Patienten aufgrund von intrinsischen oder erworbenen extrinsischen Chemoresistenzen auftritt. Die verfügbaren therapeutischen Optionen sind palliativer Natur; eine definitive Heilung kann nur selten erreicht werden. Ziel der Therapien ist eine Krankheitsstabilisierung oder ein Zurückdrängen mit einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS).

Aufgrund der Erfolge zielgerichteter Therapien kann ein langer Krankheitsverlauf mit einem OS von im Mittel 29-32 Monaten erreicht werden. In bestimmten Subgruppen wird von Überlebenszeiten von über 40 Monaten und länger berichtet. Für die Behandlung des mRCC standen bis April 2016 mit Sorafenib, Sunitinib, Axitinib und Pazopanib, vier TKIs, mit Bevacizumab ein VEGF-gerichteter Antikörper und mit Temsirolimus und Everolimus zwei mTOR-Inhibitoren zur Verfügung. Mit Axitinib zur Zweitlinienbehandlung erfolgte im Jahr 2012 die vorerst letzte neue Zulassung.

Lange Zeit erschien es so, als ob für die zielgerichtete Therapie des mRCC die aktuellen Therapiemöglichkeiten durch eine Tyrosinkinase-Inhibition ausgereizt wären, bis vor Kurzem mit Cabozantinib und Lenvatinib in der Kombination mit Everolimus zwei neue Substanzen im September 2016 eine Zulassung zur Zweitlinienbehandlung metastasierter RCC-Patienten bekamen. Auch die ersten positiven Studiendaten einer adjuvanten Sunitinib-Behandlung bei High-risk-RCC-Patienten, die vor Kurzem auf dem ESMO 2016 vorgestellt und mittlerweile publiziert wurden, zeigen das noch nicht ausgeschöpfte Potenzial einer TKI-Behandlung auf (2). Im April 2016 erfolgte ebenfalls die Zulassung des Checkpoint-Inhibitors Nivolumab zur Zweitlinienbehandlung des RCC, so dass aktuell 10 Medikamente für die Behandlung zur Verfügung stehen, wovon auf die aktuellen Neuzulassungen näher eingegangen werden soll.


METEOR – Cabozantinib Phase-III-Studie

Cabozantinib ist ein TKI, der neben den VEGF-Rezeptoren auch ein Inhibitionsspektrum der Kinasen MET und AXL aufweist. Insbesondere letzteren wird eine Bedeutung bei der Resistenzentwicklung des RCC zugeschrieben, dabei kommt es durch die Inaktivierung des von-Hippel-Lindau-Gens (VHL) zur MET- und AXL-Hochregulation. In der Phase-III-Studie METEOR wurden 658 Patienten nach VEGFR-gerichteter Therapie 1:1 zwischen der Behandlung mit Cabozantinib (60 mg 1x pro Tag) und Everolimus (10 mg 1x pro Tag) randomisiert (3). Der primäre Endpunkt des PFS war mit 7,4 Monaten im Cabozantinib-Arm verglichen mit 3,8 Monaten im Everolimus-Arm (HR=0,58; 95% KI 0,45-0,75; p<0,001) signifikant verlängert. Die objektiven Ansprechraten betrugen 21% zu 5% (Cabozantinib vs. Everolimus), und die initiale Interimsanalyse des OS ergab für diesen sekundären Endpunkt eine 33%ige Verbesserung für mit Cabozantinib behandelte Patienten (HR=0,67; 95% KI 0,51-0,89; p=0,005). Bestätigt wurde der OS-Vorteil in der finalen Analyse mit einem medianen OS von 21,4 Monaten (95% KI 18,7-n.e.) mit Cabozantinib zu 16,5 Monaten (95% KI 14,7-18,8) mit Everolimus (HR=0,66; 95% KI 0,53-0,83; p=0,00026) (4). Diese Studienergebnisse führten zur Zulassung durch die EMA für die Behandlung von Patienten nach VEGFR-Vortherapie. In weiteren Subgruppenanalysen bestätigte sich der Vorteil von Cabozantinib gegenüber dem Vergleichsarm mit Everolimus in dieser Studie. Ein klarer Patientenvorteil für eine spezielle Subgruppe konnte nicht identifiziert werden, auch scheint die Vortherapie mit Sunitinib oder Pazopanib in der Erstlinienbehandlung keinen Einfluss auf das PFS unter Cabozantinib zu haben. Leider ließen die immunhistochemischen Untersuchungen des MET-Status keine Patientenstratifizierung zu, so dass für die Therapie des mRCC weiterhin ein valider Biomarker fehlt. Da es sich bei Cabozantinib um einen TKI handelt, wurden entsprechend TKI-typische Nebenwirkungen beschrieben. Die Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen gemessen nach CTCAE betrug 68%, davon traten am häufigsten Diarrhoe (11%), Bluthochdruck (15%), Fatigue (9%) und Hand-Fuß-Syndrom (8%) auf.


Lenvatinib plus Everolimus Phase-II-Studie

Mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erfolgte im Jahr 2016 die dritte Zulassung eines neuen Medikaments zur Behandlung von mRCC-Patienten nach VEGFR-Vortherapie. Lenvatinib ist ebenfalls ein oraler TKI, der neben dem VEGFR-Inhibitionsspektrum auch die TKIs FGFR1-4, PDGFRα, RET und KIT inhibiert. Bislang war Lenvatinib nur für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen, basierend auf den Daten einer Phase-II-Studie erfolgte im September 2016 die Zulassungserweiterung. In dieser 3-armigen Phase-II-Studie mit 153 mRCC-Patienten erfolgte die Behandlung nach Vorbehandlung in einer 1:1:1- Randomisierung zu Lenvatinib (24 mg/Tag), Everolimus (10 mg/Tag) und der Kombination von Lenvatinib plus Everolimus (18 mg/Tag und 5 mg/Tag) (5). Die initiale Investigatoranalyse der radiologischen Bildgebung ergab ein signifikant verlängertes PFS für die Kombinationsbehandlung von Lenvatinib und Everolimus vs. Everolimus mit einem medianen PFS von 14,6 Monaten (95% KI 5,9-20,1) vs. 5,5 Monate (95% KI 3,5-7,1; HR=0,40, 95% KI 0,24-0,68; p=0,0005). Der Vergleich der Kombination zu Lenvatinib alleine (7,4 Monate; 95% KI 5,6-10,2; HR=0,66, 95% KI 0,30-1,10; p=0,12) erbrachte keinen signifikanten Unterschied, jedoch führte die alleinige Lenvatinib-Behandlung zu einem verlängerten PFS im Vergleich zu Everolimus (HR=0,61, 95% KI 0,38-0,98; p=0,048). Diese Ergebnisse wurden durch ein späteres unabhängiges Review der radiologischen Bilder bestätigt, wobei das mediane PFS für die Kombination mit 12,9 Monaten leicht niedriger ausfiel (6). Die Ansprechraten betrugen für die Kombination 35% für eine komplette oder partielle Remission, die Rate der Krankheitsstabilisierung lag bei 47%. Bei den Nebenwirkungen wurden TKI-typische Nebenwirkungen berichtet. Die Grad-3/4-Rate betrug 71% bei den Patienten mit der Kombinationsbehandlung (u.a. Diarrhoe (20%), Fatigue (14%), Übelkeit (8%), Erbrechen (6%), Bluthochdruck (14%) und Obstipation (37%)). Zusammenfassend ist die Kombination von Lenvatinib und Everolimus die erste erfolgreiche Kombinationsbehandlung beim mRCC. Vorherige Kombinationen waren oftmals aufgrund der nicht verbesserten Wirkung im Vergleich zur Monosubstanz auch aufgrund einer additiven Toxizität nicht erfolgreich.


Modulation von Immuncheckpoints

Aktuell erfährt die Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms eine Renaissance und befindet sich im Wandel von der Zytokin-Ära hin zur spezifischen Immuntherapie mit der zielgerichteten Aktivierung des Immunsystems gegen die Tumorzellen, aber auch einer therapeutischen Beeinflussung des Tumor-Microenvironments (7). Grundlage hierfür ist die Erkenntnis, dass das Immunsystem zielgerichtet gegen sog. Tumor-assoziierte Antigene (TAA) aktiviert werden kann, die dann von den zytotoxischen T-Zellen erkannt werden, und die spezifische Beeinflussung sog. Immuncheckpoints in der Aktivierung von T-Zellen. Das Resultat dieser immunonkologischen Therapie ist eine zielgerichtete Aktivierung des Immunsystems (8).

Die Hauptfunktion aktivierter T-Zellen ist die Elimination von Pathogenen und Tumorzellen, jedoch führt eine überschießende Immunantwort zur Ausbildung von Autoimmunerkrankungen. In der Biologie der T-Zell-aktivierung ist daher eine detaillierte und sensitive Regulation des T-Zell-Aktivierungsstatus wichtig, welches über die immunologischen Checkpoints erreicht wird. Die Ko-Rezeptoren regulieren die T-Zell-Aktivierung und erlauben so die Ausbildung einer „Eigen“-Toleranz. Damit das Immunsystem effektiv aktiviert werden kann, sind neben dem eigentlichen T-Zell-Rezeptor („signal-one“) zusätzliche Ko-Rezeptoren („signal-two“) von Bedeutung.


PD-1-/PD-L1-Achse

Programmed death 1 (PD-1) ist einer der Schlüsselrezeptoren in der Immuncheckpoint-Inhibition, der auf aktivierten T-Zellen als Resultat einer Antigenstimulation exprimiert wird und so eine überschießende Immunantwort verhindert. Die beiden Liganden PD-L1 (B7-H1) und PD-L2 (B7-DC) werden im Normalgewebe, aber auch im Tumorgewebe exprimiert, dabei scheint die Expression von PD-L1 im Tumorgewebe zu überwiegen.

Verschiedene PD-1-Antikörper wie Nivolumab (BMS-936558, Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumab (MK-3475, MSD), AMP-224 (MedImmune/AstraZeneca), Pidilizumab (CT-011, Curetech) und PD-L1-Antikörper wie BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), Atezolizumab (Genentech/Roche), MEDI4736 (Med-Immune/AstraZeneca) und Avelumab (MSB0010718C, MerckSerono) befinden sich aktuell in der präklinischen und klinischen Studienentwicklung für Patienten mit einem Nierenzellkarzinom.


Checkpoint-Inhibition mit dem PD-1-Antikörper Nivolumab

Nivolumab ist ein vollhumanisierter anti-PD1-Antikörper, der für die Behandlung von mRCC-Patienten nach einer Vortherapie im April dieses Jahres zugelassen wurde. In einer Phase-I-Studie an 296 Patienten mit soliden Tumoren konnte erstmals eine anti-Tumor-Effektivität gezeigt werden. In dieser Studie betrug die Startdosis 1 mg/kg und wurde auf 3 bzw. 10 mg/kg erhöht. In der Subgruppe der mRCC wurden 33 Patienten mit Nivolumab 1 und 10 mg/kg Körpergewicht behandelt. Die objektive Ansprechrate betrug 24% (4 von 17 Patienten) bei der Dosis von 1 mg/kg und 31% (5 von 6 Patienten) bei der 10 mg/kg Körpergewichtsdosis. 5 der 8 Patienten zeigten eine Tumorantwort von mehr als 1 Jahr unter der Nivolumab-Therapie. Eine stabile Krankheitssituation (definiert als Stabilität > 6 Monate) wurde bei weiteren 9 (27%) Patienten beobachtet (9).


CheckMate -025 – Nivolumab Phase-III-Studie

Basierend auf diesen Phase-I- und -II-Daten erfolgte die Behandlung mit Nivolumab bei mRCC-Patienten in der Zweitlinie nach vorheriger TKI-Therapie (CheckMate -025, Nivolumab vs. Everolimus, NCT01668784). Die Ergebnisse der CheckMate -025-Studie wurden auf dem ESMO-Kongress 2015 vorgestellt und zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert (10). Der primäre Endpunkt einer Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Nivolumab-Therapie wurde erreicht (Nivolumab: 25,0 vs. Everolimus: 19,6 Monate, p=0,002), was die Grundlage für die Zulassung darstellte. Der sekundäre Endpunkt des PFS war zwischen den Behandlungsarmen nicht signifikant unterschiedlich (Nivolumab: 4,6 vs. Everolimus: 4,4 Monate; p=0,11). In der nachfolgenden Subgruppenanalyse ergab sich ein überwiegender Vorteil für mit Nivolumab behandelte Patienten, welche vor allem bei Patienten in der MSKCC „intermediate“- oder „poor-risk“-Gruppe hervortrat. Ein Therapieansprechen auf Nivolumab wurde bei 103 (25%) Patienten beobachtet, dieses zeigte sich mit einem medianen Zeitraum von 3,5 Monaten relativ rasch. Ein mehr als 12 Monate anhaltendes Therapieansprechen wurde in dieser Subgruppe bei 32 (31%) Patienten beobachtet. Derzeit sind leider noch keine Daten aus dieser Phase-III-Studie zu der Rate derjenigen Patienten, welche ein Langzeitansprechen haben, publiziert. Auch auf dem diesjährigen ASCO-Meeting erfolgte hierzu kein Update, obwohl Ergebnisse zu einem Langzeitansprechen aus den Patientenkollektiven der erfolgten Phase-I- und -II-Studien vorgestellt wurden. Für diese Patienten lag das 4-Jahres-OS zwischen 29 und 38% (11). In der Interpretation ist dabei zu berücksichtigen, dass es sich um Patienten handelt, die zum Teil schon mehrere Vortherapien vor der Nivolumab-Behandlung erhielten, so dass ein positiver Bias dieser Patientengruppe nicht ausgeschlossen werden kann.


PD-1-/PD-L1- Kombinationsstudien

Derzeit sind mehrere Erstlinienstudien in der Kombination von PD-1-/PD-L1-Antikörpern in der klinischen Untersuchung. Die ersten Ergebnisse dürften aus der CheckMate -214-Studie erwartet werden, bei der Nivolumab mit einem weiteren Checkpoint-Inhibitor, dem Ipilimumab, kombiniert wird. Dabei werden Nivolumab (3 mg/kg) und Ipilimumab (1 mg/kg) für die Erstlinienbehandlung bei mRCC-Patienten mit einer Sunitinib-Monotherapie verglichen (CheckMate -214, NCT02231749). Die Rekrutierung dieser Studie endete im Sommer 2015 (Tab. 1).

Weitere Phase-III-Studien in der Erstlinienbehandlung kombinieren einen TKI mit einem PD-L1-Antikörper (Axitinib + Avelumab, NCT02684006), mit einem PD-1-Antikörper (Lenvatinib + Pembrolizmab, NCT02811861) oder wie in der Studie IMmotion151 (NCT02420821) den VEGF-Antikörper Bevacizumab mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab (vs. Sunitinib) (Tab. 1).

 

Tab. 1: Aktuelle Phase-III-Studien Firstline RCC mit Checkpoint-Inhibitoren nach www.clinicaltrials.gov, Stand Sept. 2016.
Tab. 1: Aktuelle Phase-III-Studien Firstline RCC mit Checkpoint-Inhibitoren nach www.clinicaltrials.gov, Stand Sept. 2016.



Bislang kein Durchbruch für die Vakzinierung

IMA901 (Immatics) besteht aus 9 synthetischen Peptiden, die für TAA kodieren. 68 Patienten wurden im Rahmen einer Phase-I/II-Studie mit dem Impfstoff IMA901 behandelt; alle mRCC-Patienten hatten bereits eine Vortherapie bekommen. Zusätzlich zur Vakzinierung erfolgte die Einmalgabe von niedrigdosiertem Cyclophosphamid (300 mg/m2) zur Modulation des Immunsystems in Kombination mit GM-CSF (75 µg). Interessanterweise unterschied sich das PFS zwischen den Gruppen mit und ohne Cyclophosphamid-Vorbehandlung nicht, wohingegen mit Cyclophosphamid behandelte Patienten einen deutlichen Trend zur Verlängerung des OS aufzeigten (23,5 vs. 14,8 Monate, HR=0,57; p=0,090; NCT00523159). Der stärkste Effekt wurde bei den Patienten beobachtet, die Cyclophosphamid erhielten und eine starke Immunantwort gegen die TAA ausbildeten. Aufgrund dieser positiven Ergebnisse wurde IMA901 in der Phase-III-Studie IMPRINT in der Kombination mit Sunitinib untersucht (NCT01265901). Die Auswahl von Sunitinib als Kombinationspräparat mit IMA901 erfolgte aufgrund vorbestehender positiver Untersuchungsergebnisse von mit Sunitinib behandelten Patienten. In diesen Studien führte die Sunitinib-Behandlung zu einer Verringerung der Anzahl der regulatorischen T-Zellen und einer Verstärkung der Th1-vermittelten Immunantwort (12). Die Ergebnisse der IMPRINT-Studie, welche negativ ausfielen, wurden letztes Jahr auf dem ESMO-Kongress vorgestellt. Der primäre Endpunkt der OS-Verlängerung wurde nicht erreicht (HR=1,34, p=0,08; IMA901 + Sunitinib: 33,1 Monate vs. Sunitinib: n.r.), ebenso ergab sich für das PFS im „independent review“ kein signifikanter Unterschied zwischen IMA901 + Sunitib vs. Sunitinib als alleiniger Therapie (15,1 Monate vs. 15,1 Monate) (13, 14). Ursächlich für dieses Ergebnis könnte eine verminderte Immunantwort der Vakzine in der Kombination mit Sunitinib sein.

 
Tab. 2: Übersicht über aktuelle Erstlinientherapie-Studien bei Patienten mit einem mRCC in der Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.
Tab. 2: Übersicht über aktuelle Erstlinientherapie-Studien bei Patienten mit einem mRCC in der Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.



Adjuvante Therapie bei High-risk-RCC-Patienten

Die operative Entfernung ist der Goldstandard zur Heilung der Patienten mit einem lokalisierten oder lokal fortgeschrittenen Nierentumor (15). Dennoch kommt es bei bis zu 30% der Patienten, die sich in einem Hochrisikostadium befinden, zu einem Rezidiv (16). Eine molekulare Analyse erlaubt neben der klassischen TNM-Einteilung eine immer weiter verfeinerte Stratifizierung des Rückfallsrisikos. Dennoch gab es bislang trotz mehrerer großer Phase-III-Studien keine etablierte adjuvante Therapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen, aber nicht metastasierten Nierenzellkarzinompatienten. Studien mit einer unspezifischen Immuntherapie mit den Zytokinen IL-2 oder IFN-a verliefen negativ, ebenso Studien zur zielgerichteten Immuntherapie mittels Vakzinierung oder Antikörper-gerichteter Therapie gegen das Molekül Carboanhydrase IX. Eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) oder des Gesamtüberlebens konnte nicht erreicht werden (15).

Die Zulassung der TKIs in der metastasierten Situation führte auch zu der Initiierung mehrerer Phase-III-Studien, bei denen TKIs in der adjuvanten Behandlung eingesetzt wurden. Bislang lagen keine positiven Daten zu dieser adjuvanten Therapie nach erfolgter chirurgischer Entfernung des Primarius vor. Die erste Studie von der Arbeitsgruppe Haas et al. (ASSURE; NCT00326898) verglich Sorafenib und Sunitinib vs. Placebo bei Patienten mit einem intermediate und High-risk-RCC entsprechend dem UCLA-Staging-System. Es konnten Patienten mit allen RCC-Subtypen behandelt werden, eine Einschränkung auf den klarzelligen Subtyp erfolgte in dieser Studie nicht (17, 18).

Der primäre Endpunkt der Studie mit einem medianen DFS von 5,8 Jahren (Sunitinib; HR=1,02, 97,5% KI 0,85-1,23, p=0,8038), 6,1 Jahren (Sorafenib; HR=0,97, 97,5% KI 0,80-1,17, p=0,7184) und 6,6 Jahren (Placebo) unterschied sich zwischen den Gruppen nicht. Die Autoren schlussfolgerten aus diesen Ergebnissen, dass eine anti-angiogene Therapie in der adjuvanten Behandlung des RCC nicht sinnvoll ist, möglicherwiese aufgrund der zugrunde liegenden Biologie des Krankheitsrückfalls beim RCC, die nicht mit dem Prinzip der Angiogenese assoziiert ist (17).

Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurden die Daten zur Behandlung von High-risk-RCC-Patienten nach erfolgter Nephrektomie vorgestellt. Die Arbeitsgruppe von Ravaud et al. publizierte diese Daten der Phase-III-Studie (S-TRAC; NCT00375674) im New England Journal of Medicine (2). In der Studie wurden Patienten mit einem klarzelligen RCC und hohem Rückfallrisiko (≥ T3 und/oder N1-2) behandelt. Der primäre Studienendpunkt des DFS, ausgewertet durch ein unabhängiges zentrales Review der radiologischen Bildgebung, ergab ein DFS von 59,3% vs. 51,3% unter Sunitinib vs. Placebo. Die 5-Jahres-spezifische Überlebensrate zeigte Rezidive bei 113 (33,6%) und 144 (47,1%) Patienten, mit einem medianen DFS von 6,8 (95% KI: 5,8-n.e.) vs. 5,6 (3,8-6,6) Jahren in der Sunitinib- vs. Placebo-Kohorte (2). Die S-TRAC-Studie ist somit die erste Phase-III-Studie, die bei einer adjuvanten TKI-Behandlung einen DFS-Vorteil zeigte. Vor dem Hintergrund der früheren negativen Studienergebnisse anderer Phase-III-Studien sowie der negativen ASSURE-Daten ist nun die Frage, ob sich ein Paradigmenwechsel in der Behandlung des High-risk-RCC nach Nephrektomie andeutet.

Die ASSURE- und die S-TRAC-Studien zeigten beide völlig unterschiedliche Studienergebnisse. Einige Erklärungen werden von den Autoren um Ravaud et al. bereits diskutiert; so war in der ASSURE-Studie eine höhere Dosisreduktion im Vergleich zu den Patienten der S-TRAC-Studie möglich (25 mg vs. 37,5 mg). Auch die behandelten Patientenpopulationen (ASSURE: alle RCC-Entitäten; S-TRACT: nur klarzellige RCC) sowie die Beurteilung der Bildgebung (investigator dependent vs. centralized) war unterschiedlich (2). Da bekannt ist, dass eine höhere Sunitinib-Dosierung bei mRCC-Patienten auch zu einer besseren Tumorantwort führt, könnte hier bereits ein möglicher Erklärungsansatz liegen (19). Zusätzlich lag der Behandlungszeitraum, bedingt durch die Studiendurchführung, der Patienten in der S-TRAC-Studie später als in der ASSURE-Studie. Sicherlich hat sich das Management der Nebenwirkungen durch die zeitlich hinzugewonnene Erfahrung im Umgang mit TKIs in den vergangenen Jahren verbessert. Die Patientengruppen unterschieden sich im histologischen Subtyp. Jedoch ergab auch die Subgruppenanalyse der ASSURE-Daten keinen Vorteil für eine adjuvante Behandlung. Aktuell liegen mit beiden Studien kontroverse Ergebnisse vor und man darf auf die noch ausstehenden Gesamtüberlebensdaten der S-TRAC-Studie gespannt sein.

 
Abb. 1: 78-jährige Patientin mit einem synchron metastasierten Nierenzellkarzinom. Sichtbar ist der Tumor am Oberpol der linken Niere sowie eine Metastase im Pankreasschwanzbereich.
Abb. 1: 78-jährige Patientin mit einem synchron metastasierten Nierenzellkarzinom. Sichtbar ist der Tumor am Oberpol der linken Niere sowie eine Metastase im Pankreasschwanzbereich.



Fazit

Durch neue zielgerichtete Therapien, die den VEGF- und den mTOR-Signalweg inhibieren, konnte bei Patienten mit mRCC eine signifikante Verlängerung des PFS und OS im Vergleich zu den früheren Ergebnissen einer unspezifischen Immuntherapie mit Zytokinen erreicht werden. Für einzelne Patientengruppen – Good-Prognosis-Gruppe nach den Heng- bzw. Motzer-Kriterien – werden Überlebenszeiten von 40 Monaten und mehr berichtet. Es kann heute sowohl in der Erst- als auch der Zweitlinie von einer beginnenden Chronifizierung mit Stabilisierung der Erkrankung gesprochen werden. Insbesondere die Zulassung von 3 neuen Medikamenten im Jahr 2016 erweitert die Therapiemöglichkeiten auf nun 10 Substanzen für Patienten mit einem mRCC. Insbesondere neue TKIs mit leicht verändertem Wirkspektrum (Lenvatinib, Cabozantinib) sowie die völlig neue Substanzklasse der Checkpoint-Inhibitoren haben zu diesen verbesserten Ergebnissen geführt.


Interessenskonflikte: Beratungstätigkeiten, Vortragstätigkeiten oder Studienteilnahmen für Bayer, BMS, Eisai, GSK, Immatics, Novartis, Pfizer und Roche.


 
Prof. Dr. med. Jens Bedke Prof. Dr. med. Jens Bedke

Klinik für Urologie
Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen

Tel.: 07071/2980349
Fax: 07071/295092
E-Mail: jens.bedke@med.uni-tuebingen.de













 
ABSTRACT

J. Bedke, Universität Tübingen
 

Ten years of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) therapy with targeted drugs! A decade has passed since the first tyrosine kinase inhibitors (TKIs) sorafenib and sunitinib were approved as the first two drugs for the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma in 2006. The specific inhibition of the vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor signaling pathway and the subsequent inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) signal cascade by these inhibitors led to a clear extension of the progression-free and overall survival. In mRCC, VEGF is one of the target molecules which controls angiogenesis as well as tumor progression. Based on these results of a well-understood biology of the renal cell carcinoma and its development of metastases, targeted substances could be developed which inhibit the signaling pathways involved in the progression of mRCC.
 

Keywords: metastatic renal cell carcinoma, tyrosine kinase inhibitors, immune checkpoints, programmed death 1
 
Literatur:
(1) Coppin C, Porzsolt F, Awa A et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. The Cochrane database of systematic reviews. 2005(1):CD001425.
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(4) Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):917-27.
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(8) Bedke J, Gouttefangeas C, Singh-Jasuja H et al. Targeted therapy in renal cell carcinoma: moving from molecular agents to specific immunotherapy. World J Urol 2013.
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