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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. Juni 2016

Neue Entwicklungen in der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms

N.-S. Hegemann, M. Li, H. Ballhausen, U. Ganswindt, C. Belka, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie – Klinikum der Universität München, LMU.

Leitliniengerecht ist die Strahlentherapie eine der radikalen Prostatektomie gleichwertige Behandlungsoption des Prostatakarzinoms (1, 2). Die adjuvante Radiotherapie bei postoperativem PSA-Abfall unter die Nachweisgrenze führt eindeutig zur Erhöhung der lokalen Kontrollraten, reduziert die sekundäre Metastasierungsrate, und verbessert das Überleben in zumindest einer Studie (3-7). Zusätzlich stellt die perkutane Strahlentherapie bislang die einzige kurative Option in der Situation des biochemischen und klinischen Rezidivs dar (8). Im Rahmen des vorliegenden Übersichtsartikels sollen relevante Neuerungen im Bereich der klinischen Studienlage, aber auch aktuelle technische Weiterentwicklungen vorgestellt werden.
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Moderate Hypofraktionierung und Radiochirurgie

Zumindest ein Teil der Patienten sieht die vergleichsweise langen Behandlungszeiten bei einer perkutanen Strahlentherapie als nachteilig an. Ebenfalls wird insbesondere in angelsächsischen Ländern aus gesundheitsökonomischen Gründen versucht, die Behandlungszeiten und damit die Anzahl der Fraktionen zu reduzieren. Die relativ geringen alpha/beta-Werte beim Prostatakarzinom – die jedoch weiterhin sehr umstritten sind – lassen ein solches Vorgehen auch aus onkologischer Sicht als sinnvoll erscheinen (9). Im Zusammenhang mit diesen sogenannten hypofraktionierten Protokollen können zwei globale Vorgehensweisen unterschieden werden: Auf der einen Seiten existieren moderat hypofraktionierte Protokolle, bei denen die Einzeldosis nur gering über die üblichen 2 Gy erhöht ist – auf der anderen Seite werden Protokolle geprüft, bei denen in wenigen sehr hohen Einzelfraktionen die Behandlung erfolgt. Im Prinzip sind jegliche Erhöhungen der Einzeldosis insbesondere in Hinblick auf die Nebenwirkungshäufigkeit und -schwere als kritisch anzusehen. Im Zusammenhang mit hypofraktionierten Studien liegen zumindest zwei Studien vor, die eine erhöhte Nebenwirkungsrate bei unveränderter Tumorkontrolle nahelegen (10, 11). Aluwini et al. konnten dies für die moderate Hypofraktionierung (19 Fraktionen mit einer Einzeldosis von 3,4 Gy mit 3 Bestrahlungen pro Woche) in einer aktuellen Phase-III-Studie mit insgesamt 820 Patienten im Vergleich zur Normofraktionierung (39 Fraktionen mit einer Einzeldosis von 2,0 Gy und 5 Bestrahlungen pro Woche) zeigen (10): In ihrer Arbeit war die urogenitale und gastrointestinale Spättoxizität in der Gruppe der Patienten mit Hypofraktionierung höher als in der Gruppe der normofraktionierten Patienten. Ähnlich kam es in der RTOG-Studie bei 1.115 Patienten mit Niedrigrisiko-Prostatakarzinom (randomisiert zwischen konventioneller Bestrahlung (73,8 Gy in 41 Fraktionen) versus hypofraktionierte Bestrahlung (70,0 Gy in 28 Fraktionen) nach 5,8 Jahren Follow-up zu einer Zunahme der gastrointestinalen und urogenitalen Nebenwirkungen in der Gruppe der Patienten mit hypofraktionierter Bestrahlung. Die Tumorkontrolle war gleich in beiden Gruppen. Im Gegensatz dazu zeigte sich in der britischen CHHiP-Studie die frühe Toxizität nicht erhöht (12).

In der Zusammenfassung kann somit zum jetzigen Zeitpunkt ein Einsatz moderat hypofraktionierter Protokolle außerhalb von Studien aufgrund der divergierenden Datenlage nicht empfohlen werden.

In gleicher Weise stellt sich die Frage, inwieweit ein hypofraktioniertes Vorgehen auch postoperativ bei Patienten mit Indikation zur adjuvanten oder Salvage-Strahlentherapie bei biochemischem Rezidiv möglich ist. Innerhalb der Phase-II-Studie PRIAMOS 1 sind Patienten mittels hypofraktionierter Bestrahlung der Prostataloge (Gesamtdosis 54,0 Gy in 18 Fraktionen) mit/ohne der Bestrahlung der Lymphabflusswege behandelt worden (13). In dieser Arbeit zeigte sich keine Akuttoxizität von Grad 3, sowie insgesamt nur eine moderate Zunahme an gastrointestinalen und urogenitalen Akuttoxizitäten von Grad 1 und 2. Ebenfalls für die postoperative hypofraktionierte Bestrahlung im Bereich der Prostataloge stehen Langzeitergebnisse noch aus, so dass auch hier eine Behandlung mittels Hypofraktionierung nur innerhalb von Studien erfolgen sollte.

Wie bereits dargestellt, werden neben der moderaten Hypofraktionierung stark hypofraktionierte Konzepte geprüft. Diese werden technisch bislang häufig unter der Verwendung einer Cyberknife-Plattform untersucht, sind aber technisch sicherlich nicht an eine solche Plattform gebunden. Die momentane Datenlage basiert auf wenigen monozentrischen Analysen, bei denen sehr hohe Einzeldosen unter aufwändiger Bildführung appliziert wurden. In diesem Zusammenhang wurden besonders von der Arbeitsgruppe um Katz zwischen 2006 und 2009 insgesamt 515 Patienten mit einem klinisch lokalisierten Niedrig-, Intermediär- oder Hochrisiko-Prostatakarzinom mittels stereotaktischer Radiochirurgie behandelt (14). Die Patienten erhielten 35-36,25 Gy in 5 Fraktionen. Das biochemisch rezidivfreie Überleben war nach 7 Jahren sehr gut, kein Patient wies eine akute Toxizität von Grad 3 oder 4 auf und weniger als 5% der Patienten hatten eine akute urogenitale oder gastrointestinale Toxizität von Grad 2. Das Auftreten von Spätnebenwirkungen wurde als sehr gering berichtet. Auf den ersten Blick legen diese Daten nahe, dass die stereotaktische Radiotherapie mit hohen Einzeldosen in Hinblick auf die Akuttoxizität weitgehend sicher ist und mit einer hohen biochemischen Kontrolle einhergeht. Allerdings ist die Zahl der behandelten Patienten extrem gering und ein erheblicher Bias bei der Selektion nicht auszuschließen. Aktuell ist die Rekrutierung der Phase-II-Studie RTOG 0938, in welcher Patienten mit primären Prostatakarzinom zwischen 36,25 Gy in 5 Fraktionen versus 51,65 Gy in 12 Fraktionen randomisiert worden sind, mit 255 Patienten beendet; die Ergebnisse dieser Studie bleiben abzuwarten (15).

Aufgrund der geringen Patientenzahlen, der kurzen Nachbeobachtungszeiten, des möglichen Selektionsbias bei der Auswahl der Patienten und der Tatsache, dass in Studien mit milder Hypofraktionierung bereits erhöhte Nebenwirkungsraten beschrieben werden, muss von einem routinemäßigen Einsatz von hypofraktionierten Protokollen außerhalb von Studien dringend abgeraten werden.


Salvage- vs. adjuvante Radiotherapie

Neben dem Einsatz der Strahlentherapie in der Primärsituation spielt die Strahlentherapie als einzige kurative Option in Adjuvanz- oder insbesondere Salvage-Situationen eine Rolle. Beim Prostatakarzinom etabliert sich – im Unterschied zur Situation bei fast allen anderen Tumorerkrankungen – aufgrund der langsamen Progredienz der Erkrankung und des Vorhandenseins eines Markers eine abweichende Strategie in Bezug auf den Einsatz von adjuvanten Maßnahmen. Im Bestreben, eine Übertherapie durch eine breite Anwendung der adjuvanten Strahlentherapie zu vermeiden, wird vielfach eine abwartende Vorgehensweise mit der Option der „Early Salvage“ gewählt. Leider fehlen die wissenschaftlichen Beweise für die Tragfähigkeit dieses Vorgehens bis heute. Insbesondere sind kaum harte Grenzwerte für einen „PSA Cut-Off“ definiert, noch existieren gute Definitionen für Hochrisikokollektive, bei denen besser doch ein frühes adjuvantes Vorgehen gewählt werden sollte, da ein PSA-Rezidiv hochwahrscheinlich ist.

Zum Thema „Adjuvanz“ liegen drei große randomisierte Studien (EORTC 22911, SWOG 8794 und ARO 96-02) vor (3-7). Allen drei Studien ist gemeinsam, dass durch die adjuvante Radiotherapie eine Verbesserung des biochemisch rezidivfreien Überlebens erreicht wurde. In der Studie mit der längsten Nachbeobachtungszeit (SWOG) konnte sogar eine hochsignifikante Verbesserung des Gesamt- und des metastasenfreien Überlebens nachgewiesen werden. Daher soll laut der deutschen S3-Leitlinie Patienten mit lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom pT3 (a/b) pN0 mit/ohne positivem Schnittrand die adjuvante Radiotherapie angeboten werden, und Patienten mit pT2-Tumoren und positivem Schnittrand kann laut der deutschen S3-Leitlinie die adjuvante Radiotherapie empfohlen werden (1). Im Gegensatz zu den Empfehlungen der S3-Leitlinie wird erfahrungsgemäß nur ein sehr kleiner Teil der Patienten (auch mit einer R1-Resektion) über die bestehende Option zur frühen adjuvanten Strahlentherapie aufgeklärt. In der Folge – insbesondere bei schlechter Compliance – wird die Indikation zur „Salvage“-Strahlentherapie immer wieder erst bei relativ hohen PSA-Werten gestellt. Anhand einer von uns retrospektiv aufgearbeiteten Kohorte mit 94 Patienten mit pT3a pN0/Nx R1 Prostatakarzinom und Z.n. radikaler Prostatovesikulektomie von 2005 bis 2009 lässt sich die Versorgungsrealität hinsichtlich des Einsatzes der adjvuanten versus Salvage-Radiotherapie in Deutschland nachvollziehen: Nur 20% der Patienten erhielten eine adjuvante Radiotherapie, insgesamt erhielten aber innerhalb der 80 Monate Follow-up 60 Patienten (63,8%) eine Bestrahlung. Als Ursache kann angenommen werden, dass die Rate biochemischer Rezidive vielfach unterschätzt wird (16).

In einer großen gepoolten Analyse von 7 deutschen Zentren zeigte sich, dass bei 536 Patienten nach radikaler Prostatektomie und Tumorstadium pT3a pN0/Nx R1 ein biochemisches Rezidiv innerhalb von 5 Jahren bei einem Gleason-Score 6 mit 26%, bei einem Gleason-Score 7a mit 30%, bei einem Gleason-Score 7b mit 62% und bei einem Gleason-Score 8-10 mit 49% auftrat (17). Der Gleason-Score zeigte sich in dieser Arbeit als einziger prognostischer Faktor für das Auftreten eines biochemischen Rezidivs. Ab einem Gleason-Score von 7b entwickelten deutlich mehr als 30% der Patienten ein vergleichsweise schnelles biochemisches Rezidiv. Bei pT2-Tumoren ergab sich ein ähnliches Bild (18): 48 Monate nach R1-Resektion ergab sich eine Rezidivfreiheit von 72% bei einem Gleason-Score von 7a, lediglich 54% bei einem Gleason-Score von 7b und nur noch 32% bei einem Gleason-Score oberhalb von 7b. Insbesondere beim häufig als unproblematisch angesehen Befund pT2 R1 zeigt sich, dass bereits bei einem Gleason-Score von 7b ein sehr großer Teil der Patienten eine „Salvage“-Maßnahme benötigt.

Allerdings muss festgehalten werden, dass die Balance zwischen Übertherapie und Unterbehandlung weiterhin in einem komplexen Spannungsfeld steht: Dem sehr klaren onkologischen Nutzen der frühen adjuvanten Radiotherapie steht beim älteren Patienten möglicherweise eine erhöhte Morbidität gegenüber (7). Diesem Aspekt wird man in zukünftigen Studien und durch ein optimales (kleines) Zielvolumen Rechnung tragen müssen. Da es sich bei o.g. Studie um eine nicht geplante späte Analyse handelt, ist es momentan schwierig, die Kausalität der Zusammenhänge zu klären.

Wie bereits erwähnt, existiert in Deutschland eine deutliche Tendenz zur Salvage-Radiotherapie, sprich der Einleitung einer Radiotherapie erst beim biochemischen Rezidiv bei Patienten mit postoperativem PSA-Abfall unter die Nachweisgrenze. Allerdings liegen die Daten der laufenden prospektiven Studien zu diesem Thema noch nicht vor (Vergleich adjuvante Radiotherapie versus Salvage-Radiotherapie, z.B. RADICALS). Lediglich auf der Basis von retrospektiven Beobachtungsstudien kann abgeschätzt werden, dass die Salvage-Radiotherapie insbesondere bei niedrigen PSA-Werten eine sehr gute lokale Tumorkontrolle erreicht und außerdem das Risiko einer Fernmetastasierung reduziert wird (8, 19-21). Daher soll laut der deutschen S3-Leitlinie Patienten mit Indikation zur adjuvanten Radiotherapie als alternative Option die Salvage-Radiotherapie, also die perkutane Radiotherapie der Prostataloge bei PSA-Anstieg aus dem definierten Nullbereich genannt werden (1). Wichtig ist in diesem Zusammenhang aber eindeutig, dass die Salvage-Radiotherapie bei möglichst niedrigen PSA-Werten durchgeführt werden sollte, da dann durch die Bestrahlung der Prostataloge die besten Ergebnisse erreicht werden können. Insbesondere durch die heutzutage vorhandenen hoch auflösenden PSA-Tests kann frühzeitig ein PSA-Anstieg detektiert werden. Siegmann et al. sind der Frage nach dem optimalen Zeitpunkt für die Salvage-Radiotherapie nachgegangen und haben festgestellt, dass in ihrer Kohorte von 301 Prostatakarzinom-Patienten die beste biochemische Kontrolle bei PSA-Werten vor Strahlentherapie von ≤ 0,28 ng/ml gesehen wurde (22). Weitere Faktoren, die für ein lokales Rezidiv und nicht für eine bereits auftretende Fernmetastasierung sprechen, sind eine PSA-Verdopplungszeit von > 10 Monaten nach radikaler Prostatektomie, ein Gleason-Score 4-7 und das Vorliegen einer R1-Resektion bei Operation (21). Aufgrund des Erfordernisses einer regelmäßigen PSA-Kontrolle sollte sie Patienten mit hoher Compliance vorbehalten sein und man sollte im Hinterkopf behalten, dass ein Aufschub der Radiotherapie bei Patienten mit Hochrisiko-Prostatakarzinom potentiell mit der Gefahr des Auftretens einer Fernmetastasierung verbunden ist (23). Hochproblematisch erscheinen in diesem Zusammenhang Vorgehensweisen, bei denen bis zum bildgebenden Nachweis des Tumors unabhängig vom PSA-Spiegel gewartet wird (PSMA-PET, Cholin-PET etc.) in der Argumentation, dass nur so ein Rezidiv sicher getroffen werden könnte.

In der Zusammenfassung kann man folgende Punkte festhalten: Jüngere Patienten mit Gleason-Score 7b und höher haben insbesondere bei klarer R1-Resektion eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit für ein biochemisches Rezidiv. Aus den Studien lässt sich ableiten, dass auch diese Patienten einen hohen Nutzen durch die lokale Tumorkontrolle haben werden. In dieser Gruppe sollte somit deutlich mehr an eine echte Adjuvanz gedacht werden. Die Option „Early Salvage“ ist nur dann eine onkologisch sichere Vorgehensweise, wenn ein hohe Compliance besteht und sichergestellt ist, dass die Strahlentherapie bei niedrigen PSA-Werten stattfindet.


Technische Weiterentwicklungen in der Strahlentherapie

Wie in den vorangegangenen Abschnitten bereits erwähnt, ist die technisch optimale Durchführung der Therapie essentiell für die Tumorkontrolle aber v.a. auch die Reduktion von Nebenwirkungen. Aktuell ist die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) mit ihren Spielarten VMAT und Rapid-Arc technisch an vielen Standorten etabliert. Mit den Varianten VMAT und Rapid-Arc können die gleichen Dosisverteilungen wie bei einer klassischen IMRT in Bruchteilen der vormals nötigen Strahlzeit appliziert werden, ansonsten ergeben sich kaum dosimetrische Verbesserungen (24). Allerdings ergeben sich aus der technischen Möglichkeit, die Dosis quasi um einen Tumor oder ein tumortragendes Organ „herum zu malen“ und die Dosis in sehr kurzer Zeit abzustrahlen, völlig neue Herausforderungen im Bereich der Patientenlagerung und Lagerungskontrolle (Abb. 1).
 
Abb. 1: VMAT – Rotations-RT Prostataloge mit Dosisverteilung.
 Abb. 1: VMAT – Rotations-RT Prostataloge mit Dosisverteilung.


Für die Prostata und auch die Prostataloge nach OP kann man festhalten, dass es sich um eine sehr bewegliche anatomische Region handelt. Je nach Rektum- und Blasenfüllung sowie Spannung der Beckenbodenmuskulatur kann sich die Prostata bis zu 2 cm im kleinen Becken bewegen (25, 26). Nachdem über Jahre die Beweglichkeit des Organs über Sicherheitssäume kompensiert wurde, entwickeln sich sog. „Online“-Korrektursysteme aus dem Prototypenstadium heraus. Ein Vorgehen, bei dem jede Bewegung des Patienten und/oder des Tumorareals zu einer direkten Anpassung des Zielvolumens führt, stellt sicherlich das Optimum der bildgeführten Radiotherapie dar („image-guided radiotherapy – IGRT“).

Für die Bestrahlung der Prostata stellen röntgendichte Goldmarker, die vorher in die Prostata transrektal implantiert werden, als Surrogat für die Prostataposition beim Portal-Imaging oder dem ConeBeam-CT („CBCT“), ein klassischerweise akzeptiertes Vorgehen dar. Als Alternative lässt sich auch die Ultraschall-geführte Radiotherapie – eine neue, nicht-invasive Technik zur direkten Darstellung der Prostata – betrachten (Abb. 2 und 3): Es entfallen die invasive Implantation der Goldmarker sowie die zusätzliche Dosis durch röntgenologische Verifikationsaufnahmen. In einer Vergleichsstudie zwischen 3D-Ultraschall und Referenz-ConeBeam-CT als tägliche Lagerungskontrolle vor Bestrahlung bei Patienten mit definitiver Radiotherapie wurden lediglich sehr geringe Unterschiede ohne statistische Signifikanz beobachtet (27, 28). Die Präzision eines solchen Systems liegt bei etwa 1 mm und ist damit vergleichbar mit der Präzision des ConeBeam-CT-Systems (12). Der 4D-Ultraschall scheint somit die Durchführung einer täglichen Lagerungskontrolle mittels ConeBeam-CT ersetzen zu können (27, 28). Neben der Positionsänderung zwischen den verschiedenen Fraktionen kann die Prostata ihre Position auch unter der laufenden Bestrahlung verändern (29-31). Dies führt zu einer Verzerrung der Dosisverteilung trotz der Lagerungskorrektur zu Beginn der Bestrahlung. Eine zusätzliche Funktion des 4D-Ultraschalls ist die vorhandene Echtzeit-Überwachung der Prostataposition. Die technische Grundlage hierfür ist ein automatisches, Roboterarm-gesteuertes Ultraschall-Scanning, welches alle 2 Sekunden die Position der Prostata überprüft (Abb. 4). Damit können relevante Abweichungen der Prostata unter laufender Bestrahlung detektiert und korrigiert werden, was zu einer weiteren Optimierung der Präzision der Strahlentherapie führt.
 
Abb. 2: 4-dimensionales Ultraschall Clarity® System.
Abb. 2: 4-dimensionales Ultraschall Clarity System.

Abb. 3: 3-dimensionale Rekonstruktion und Fusion aus CT und Ultraschall.
Abb. 3: 3-dimensionale Rekonstruktion und Fusion aus CT und Ultraschall.
 
Abb. 4: Echtzeit-Überwachung der Prostatabewegung während der Bestrahlung durch 4D-Clarity® System.
Abb. 4: Echtzeit-Überwachung der Prostatabewegung während der Bestrahlung durch 4D-Clarity System.


Zusammenfassung

Strahlentherapie und radikale Prostatovesikulektomie sind die beiden etablierten therapeutischen Verfahren mit vergleichbarer, stadienabhängiger Tumorkontrolle in der Behandlung des primären Prostatakarzinoms. Aktuell besteht ein hohes Interesse an verkürzten strahlentherapeutischen Konzepten. Die vorliegenden Daten mahnen aber weiterhin zu sehr hoher Vorsicht. Hypofraktionierte Bestrahlungen sollten somit nur im Rahmen von prospektiven Studien erfolgen. Ferner besteht in Deutschland der Trend zur „Early-Salvage“-Radiotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit geringer Rate echter adjuvanter Behandlungen. Die vorhandenen retrospektiven Arbeiten zur Salvage-Radiotherapie lassen den Rückschluss zu, dass bei Durchführung der Bestrahlung beim biochemischen Rezidiv mit niedrigen PSA-Werten die Tumorkontrolle nicht kompromittiert ist. Dieses Vorgehen ist jedoch bislang nicht durch kontrollierte Studien abgesichert. Zusätzlich zeigen große gepoolte Analysen an deutschen Kohorten mit einer R1-Resektion, dass ab einem Gleason-Score von 7b und höher relativ hohe PSA-Rezidivraten in den ersten 48 Monaten auftreten. Hier sollte deutlich mehr an eine echt frühe Adjuvanz gedacht werden.

Technologisch sind insbesondere die intensitätsmodulierte Radiotherapie („IMRT“), die Volumen-intensitätsmodulierte Arc-Therapie („VMAT“) und die bildgestützte Bestrahlung („IGRT“) zu nennende Neuerungen, die eine sichere Dosisapplikation bei bestmöglicher Schonung der Risikoorgane zulassen.


 
Dr. med. Nina-Sophie Hegemann Dr. med. Nina-Sophie Hegemann
Assistenzärztin

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Klinikum der Universität München – LMU
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089/4400-73770
E-Mail: Nina-Sophie.Hegemann@med.uni-muenchen.de












 
ABSTRACT

N.-S. Hegemann, M. Li, H. Ballhausen, U. Ganswindt, C. Belka, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie – Klinikum der Universität München, LMU
 

Radiation therapy and radical prostatectomy are two established treatment options for prostate cancer with comparable outcome. The objective of this article is to summarize recent technological developments and standards of care regarding hypofractionated radiotherapy and adjuvant versus salvage radiotherapy. Intensity-modulated radiation therapy (“IMRT”), volumetric intensity modulated arc therapy (“VMAT”) and image-guided radiotherapy (“IGRT”) allow dose escalation with optimized dose distributions to the organs at risk. These technological advances are required for hypofractionated radiotherapy. Hypofractionated radiotherapy reduces overall treatment time of prostate cancer, but should only be applied within prospective trials due to a lack of data on long-term side effects. Three prospectively randomized trials have demonstrated an advantage for adjuvant radiotherapy of locally advanced prostate cancer compared to a wait-and-see policy. Salvage radiotherapy is assumed to be non-inferior to adjuvant radiotherapy, although to date, no prospective randomized trial comparing adjuvant to salvage radiotherapy has been conducted.
 

Keywords: prostate cancer, radiotherapy, intensity-modulated, image-guided, hypofractionation, salvage, adjuvant
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