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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Neue Entwicklungen in der Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

In der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) konnten in den letzten 10 Jahren wichtige Fortschritte erreicht werden. Die medikamentöse Therapie erfolgt mittlerweile fast ausschließlich mit zielgerichteten Wirkstoffen. In der Erstlinientherapie können damit mediane Überlebenszeiten von mehr als 2 Jahren erreicht werden. Einhergehend mit der verbesserten Prognose gewinnen Zweit- und neuerdings auch Drittlinientherapien immer mehr an Bedeutung. Mit der Zulassung von Nivolumab, Cabozantinib sowie Lenvatinib in Kombination mit Everolimus wurde das Therapiespektrum in der Zweitlinie des mRCC vor kurzem zusätzlich erweitert. Erstmals stehen nun eine Immuntherapie und eine Kombination von zwei zielgerichteten Substanzen zur Verfügung.
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Mit den Neuzulassungen sind insgesamt 8 Substanzen in der Zweitlinie verfügbar. Axitinib, Pazopanib und Sorafenib können nach Zytokinversagen eingesetzt werden, Axitinib, Everolimus, Nivolumab, Cabozantinib und Lenvatinib in Kombination mit Everolimus nach Versagen einer gegen den vascular endothelial growth factor (VEGF)-Signalweg gerichteten Therapie [1-9]. Nach Temsirolimus können laut S3-Leitlinie Axitinib, Pazopanib, Sorafenib und Sunitinib geeignete Optionen sein [10].

Erste Immuntherapie beim mRCC: Nivolumab

Mit dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab steht eine Immuntherapie für die Behandlung des mRCC zur Verfügung. Es handelt sich um einen Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor (programmed death-1 receptor) auf T-Zellen bindet und damit zu einer Immunantwort gegen Tumorzellen führt.

Nivolumab wurde in der offenen, randomisierten Phase-III-Studie CheckMate 025 im Vergleich mit Everolimus bei 821 Patienten mit fortgeschrittenem, klarzelligem Nierenzellkarzinom (RCC) nach mindestens einer Vortherapie mit einem Angiogeneseinhibitor untersucht [7]. Verabreicht wurde entweder Nivolumab 3 mg/kg KG i.v. alle 2 Wochen oder Everolimus 10 mg täglich oral. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte umfassten u.a. Ansprechrate (ORR: bestes Ansprechen; komplette oder partielle Remission) und progressionsfreies Überleben (PFS).

Bei allen Patienten war die Erkrankung metastasiert, 83% hatten mehr als 2 Metastasen. Bei 49% der Teilnehmer lag ein intermediäres MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)-Progressionsrisiko vor. Überwiegend waren die Patienten mit Sunitinib (59%) vorbehandelt worden. 24% hatten eine PD-L1-Expression ≥ 1%.

Es zeigte sich eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Nivolumab im Vergleich zu Everolimus (25,0 vs. 19,6 Monate; HR=0,73; 98,5%-KI: 0,57-0,93; p=0,002). Dieser Vorteil zeigte sich unabhängig von der PD-L1-Expression.

Während im Nivolumab-Arm 25% der Patienten auf die Therapie ansprachen, waren es in der Everolimus-Gruppe 5% (Odds Ratio: 5,98; 95%-KI: 3,68-9,72; p<0,001). Unter der Immuntherapie hatten 24% eine partielle und 1% der Patienten eine komplette Remission, unter Everolimus waren es 5% bzw. < 1%. Für das PFS zeigte sich kein statistisch signfikanter Unterschied zwischen den Therapien (4,6 vs. 4,4 Monate; HR=0,88; 95%-KI: 0,75-1,03; p=0,11).

Mit Nivolumab verbesserte sich zudem die Lebensqualität sowohl im Therapieverlauf als auch im Vergleich mit Everolimus signifikant [7, 11]. Die Erhebung erfolgte mithilfe des Fragebogens Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS), der 9 symptomspezifische Fragen umfasst.

Nebenwirkungen von Grad 3-4 traten unter Nivolumab bei 19% der Patienten auf im Vergleich zu 37% mit Everolimus. Unter der Immuntherapie betraf dies vor allem Fatigue (2%). Im Prüfarm brachen 8% und im Everolimus-Arm 13% der Patienten die Therapie aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen ab.
 

Abb. 1: Gesamtüberleben unter Nivolumab (mod. nach [7]). NE=not estimable
Abb. 1: Gesamtüberleben unter Nivolumab (mod. nach [7]). NE=not estimable
 
Abb. 2: Progressionsfreies Überleben mit Lenvatinib plus Everolimus (mod. nach [9]).
Abb. 2: Progressionsfreies Ãœberleben mit Lenvatinib plus Everolimus (mod. nach [9]).


Multikinase-Inhibition mit Cabozantinib

Cabozantinib ist ein Tyrosinkinasehemmer (TKI), der sich gegen MET, VEGFR und AXL richtet. Alle diese Zielstrukturen spielen eine Rolle in der Pathobiologie des mRCC bzw. bei der Entwicklung von Resistenzen gegenüber antiangiogenen Therapien.

Cabozantinib wurde in der offenen, randomisierten Phase-III-Studie METEOR geprüft. Eingeschlossen wurden 658 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligen RCC mit Progression nach einer antiangiogenen Therapie. Sie erhielten entweder Cabozantinib 60 mg täglich oder Everolimus 10 mg pro Tag oral. Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte das Gesamtüberleben und die Gesamtansprechrate (ORR) [8].

Die Patienten hatten überwiegend ein günstiges oder ein intermediäres MSKCC-Progressionsrisiko. Alle waren mit mindestens einem VEGFR-Inhibitor vorbehandelt worden, zumeist mit Sunitinib. Wie viele Patienten Metastasen hatten, wurde nicht berichtet.

In der Intent-to-treat-Population mit 375 Patienten verlängerte der Multikinase-Inhibitor gegenüber Everolimus das PFS signifikant von 3,8 auf 7,4 Monate (HR=0,58; 95%-KI: 0,45-0,75; p<0,001). Die ORR betrug 21% vs. 5% (p<0,001) zugunsten von Cabozantinib. Bei 62% der Patienten in beiden Studienarmen war eine Krankheitsstabilisierung das beste Ansprechen. Die finale Analyse des Gesamtüberlebens zeigte bei 658 auswertbaren Patienten mit 21,4 vs. 16,5 Monaten eine signifikante Verlängerung durch Cabozantinib (HR=0,66; 95%-KI: 0,53-0,83; p=0,0003) [12].

Die Vorteile bezüglich PFS und Gesamtüberleben waren unabhängig vom MSKCC-Progressionsrisiko, von der Anzahl der antiangiogenen Vortherapien, der Metastasenlokalisation sowie vom MET-Status des Tumors [12, 13].

Unerwünschte Ereignisse von Grad 3-4 traten bei 68% der Cabozantinib- und 58% der Everolimus-Patienten auf. Unter dem TKI waren dies am häufigsten Bluthochdruck (15%), Diarrhoe (11%) und Fatigue (9%). Die häufigsten Gründe für eine Reduktion der Cabozantinib-Dosis waren Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom und Fatigue. Die Raten an Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse war vergleichbar (9% vs. 10%).

Erste wirksame Kombinationstherapie: Lenvatinib + Everolimus

Lenvatinib ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der gleichzeitig die Aktivität des VEGFR, des Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR), von RET, KIT und des thrombozytären Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR) inhibiert.

Lenvatinib wurde in Kombination mit Everolimus in der 3-armigen globalen, multizentrischen, offenen Phase-II-Studie 205 jeweils mit Lenvatinib und Everolimus als Monotherapie verglichen. Eingeschlossen waren 153 Patienten mit einem klarzelligen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten RCC mit einem Progress unter oder nach antiangiogener Erstlinientherapie [9].

Die Teilnehmer erhielten randomisiert entweder Lenvatinib (18 mg/Tag) plus Everolimus (5 mg/Tag) jeweils oral oder Lenvatinib (24 mg/Tag) oder Everolimus (10 mg/Tag). Primärer Endpunkt war das PFS. Sekundäre Endpunkte beinhalteten ORR und das Gesamtüberleben.

Bei 24% der Teilnehmer lag ein günstiges, bei 38% ein intermediäres MSKCC-Progressionsrisiko vor. Alle Teilnehmer hatten Metastasen, die Rate an Patienten mit mehr als 3 Metastasen war in den Monotherapie-Armen (54% bzw. 60%) höher als im Kombinationsarm (35%). Häufigste Erstlinientherapie war Sunitinib (65%).

Die Kombinationstherapie führte im Vergleich mit Everolimus zu einer signifikanten Verlängerung des PFS von 5,5 auf 14,6 Monate (HR=0,40; 95%-KI: 0,24-0,68; p=0,0005) [9]. Der Vorteil war unabhängig von der MSKCC-Risikogruppe, der initialen Tumorgröße und der Metastasenlokalisation [14].

Die ORR betrug 43% im Kombinationsarm (2% komplette und 41% partielle Remissionen) und 6% (ausschließlich partielle Remissionen) im Everolimus-Arm (RR=7,2; 95%-KI: 2,3-22,5; p<0,0001) [9].

Das Gesamtüberleben lag im Prüfarm bei 25,5 Monaten gegenüber 15,4 Monaten unter Everolimus (HR=0,51; 95%-KI: 0,30-0,88; p=0,024 – Datenschnitt Dezember 2014) [9]). Nach einem Jahr lebten noch 75% der Patienten im Kombinationsarm und 62% in der Everolimus-Gruppe [9].

Unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4 traten bei 71% der Kombinations-patienten und bei 50% im Everolimus-Arm auf. Häufigste Nebenwirkungen von Grad 3 unter Lenvatinib plus Everolimus waren Diarrhoe, Fatigue/Asthenie und Bluthochdruck. 24% der Patienten im Kombinationsarm und 12% im Everolimus-Arm brachen die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab [9].

Fazit

Derzeit stehen beim mRCC 5 Therapieoptionen zur Verfügung, die nach Versagen einer gegen VEGF gerichteten Therapie eingesetzt werden können. Nivolumab und Cabozantinib wurden bereits in die aktuellen Empfehlungen der EAU-Guideline aufgenommen [15]. Die Kombination Lenvatinib plus Everolimus wird in der aktuellen NCCN-Guideline als Zweitlinientherapie empfohlen [16]. Da Nivolumab, Cabozantinib und die Kombination Lenvatinib plus Everolimus in den Zulassungsstudien jeweils wirksamer waren als eine Everolimus-Monotherapie, steht der bisherige Standard mit Everolimus auf dem Prüfstand. Axitinib hat vor allem bei Zytokin-vorbehandelten Patienten einen deutlichen PFS-Vorteil gezeigt, sodass es in dieser Situation eher als Option der zweiten Wahl angesehen werden kann. Die individuelle Therapieentscheidung muss jedoch letztlich immer anhand individueller Patientencharakteristika und -präferenzen und unter Berücksichtigung des Toxizitätsprofils der jeweiligen Substanzen getroffen werden.



 
Prof. Dr. med. Jürgen E. Gschwend Prof. Dr. med. Jürgen E. Gschwend

Urologische Klinik und Poliklinik
Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Ismaninger Strasse 22
81675 München

Tel.: 089/4140 2520 -2522
E-Mail: juergen.gschwend@tum.de











 
ABSTRACT

J. Gschwend, Urologische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
 

Substantial achievements have been made in the treatment of advanced renal cell carcinoma in the past years. Due to effective firstline options second-line therapy becomes increasingly important. To date Axitinib, Pazopanib and Sorafenib could be applied after cytokine-failure. Axitinib and Everolimus are treatment options after failure of VEGF-targeted therapy. In addition, three new treatment options have been approved recently: Nivolumab, Cabozantinib and Lenvatinib in combination with Everolimus. Here we report the data and discuss clinical practice implications.
 

Keywords: kidney cancer, metastatic, secondline treatment, immunotherapy
Literatur:
(1) Rini B. Axitinib versus sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results of phase III AXIS trial. J Clin Oncol 2011; 29.
(2) Sternberg CN et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28(6):1061-1068.
(3) Escudier B et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007; 356(2):125-34.
4) Motzer RJ et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116(18): 4256-65.
(5) Rosenberg J et al. Sunitinib therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: updated results of two phase II trials and prognostic factor analysis for survival. J Clin Oncol 2007;25: abstr 5095.
(6) George D et al. Sunitinib in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Eur J Cancer 2007;5:304s.
(7) Motzer RJ et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803-13.
(8) Choueiri TK et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814-23.
(9) Motzer R et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473-82.
(10) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms, Langversion 1.0, 2015, AWMF Registernummer: 043/017OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html (Zugriff: 01.08.2016).
(11) Cella D et al. Quality of life (QoL) and overall survival (OS) in patients (pts) with advanced clear-cell renal cell carcinoma (aRCC) treated with nivolumab (NIVI) vs. everolimus (EVE) in the phase III CheckMate 025 study. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4549).
(12) Choueiri TK et al. Overall survival (OS) in METEOR, a randomized phase 3 trial of cabozantinib (Cabo) versus everolimus (Eve) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC). ASCO Annual Meeting 2016, Chicago, Abstr. 4506, Oral Abstract Session, Genitourinary (Nonprostate) Cancer.
(13) Escudier B et al. Efficacy of cabozantinib (C) vs everolimus (E) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) and bone metastases (mets) from the phase III METEOR study. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 4558).
(14) Hutson TE et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 4553).
(15) Powels T et al. Updated EAU Guidelines for Clear Cell Renal Cancer Patients Who Fail VEGF Targeted Therapy. Eur Urol 2016; 69(1):4-6.
(16) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Kidney Cancer, Version 3.2016; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site (Zugriff: 20.07.2016).
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