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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2013

Neue Behandlungsmethoden bei Metastasen der Wirbelsäule

I. J. Diel1, P. Feyer2, F. Jacob3, C. Kasperk4, R. Kayser5, M. Rudert6, E. Sperk7, J. P. Schenkengel8, D. Schoeffel9, M. Schultheiß10, <

Bei Wirbelsäulenmetastasen müssen Komplikationen durch Frakturen oder Kompressionen des Rückenmarks vermieden werden. Durch neue Erkenntnisse der Interaktionen zwischen Tumor und Knochen stehen Substanzen zur Verfügung, die Skelettkomplikationen von Tumoren hemmen können. Mit der Strahlentherapie können ossäre Metastasen und durch sie verursachte Schmerzen behandelt und der Knochen stabilisiert werden. In vielen Fällen wird eine operative Stabilisierung notwendig sein, wobei hier der am wenigsten belastende Eingriff gewählt werden muss. Die Ballon-Kyphoplastie hat seit Jahren auch in der Therapie von Wirbelsäulenmetastasen einen hohen Stellenwert. Das Risiko der Tumorzellverschleppung bei operativen Eingriffen ist nicht endgültig geklärt, spielt aber in der Palliativsituation der Skelettmetastasierung meist eine untergeordnete Rolle. Die Kombination einer Stabilisierung des betroffenen Wirbelkörpers mittels Ballon-Kyphoplastie und einer intraoperativen intravertebralen Bestrahlung (Kypho-IORT) ist eine innovative Methode, die neben der umgehenden Belastbarkeit des Wirbelkörpers auch den Wirbelkörper bezüglich der Tumorzellen sterilisiert und somit auch einer Tumorzellverschleppung vorbeugt. Bisher wurde die Kypho-IORT nur in einem einzigen Studienzentrum eingesetzt; kürzlich konnte gezeigt werden, dass das Verfahren auch für einen erfolgreichen Routineeinsatz bei ausgewählten Patienten geeignet ist.

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Metastasierung ins Skelett - eine Palliativsituation

Ungefähr ein Drittel der onkologischen Patienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung Skelettmetastasen. Die Hälfte dieser Metastasen ist in der Wirbelsäule lokalisiert. Dies bedeutet, dass in Deutschland jährlich mit 50.000 Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen gerechnet werden muss. Von diesen sind ca. 10.000 Patienten frakturgefährdet oder haben bereits eine pathologische Wirbelkörperfraktur erlitten.

Die Überlebenszeit von Patienten mit malignen Tumoren hat sich durch neue Therapieoptionen verlängert; damit finden sich mehr Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Somit steigt auch der Anteil von Patienten mit Knochenmetastasen an (1).

Knochenmetastasen treten am häufigsten (65-80%) beim metastasierten Mamma- und Prostatakarzinom auf (2, 3). Liegen Knochenmetastasen vor, wird eine palliative Behandlungssituation angenommen. Die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt 7-9 Monate (4).
Akut klinisch relevant werden Skelettmetastasen durch das Auftreten sog. skelettaler Komplikationen (SRE, skeletal related events). Dazu zählen pathologische Frakturen, die Notwendigkeit einer operativen Intervention, die schmerzbedingte Notwendigkeit einer Radiatio, Kompressionssyndrome von Rückenmark und peripheren Nerven sowie - inzwischen selten geworden - eine Hyperkalzämie. Wichtigstes Behandlungsziel ist die Verhinderung derartiger SRE und die Verbesserung der Lebensqualität sowie eine Lebensverlängerung. Selbst wenn eine Therapie das Überleben nicht verlängert, so kann sie doch sinnvoll sein, wenn dadurch die Lebensqualität der verbliebenen Lebenszeit verbessert wird.

Knochen und Tumor

Der Weg zur Metastasierung erfordert eine epithelial-mesenchymale Transition. Dies bedeutet, dass die Tumorzelle aus dem bisherigen Zellverband herausgelöst wird, in eine neue Umgebung migriert und sich dort ansiedelt. Der Tumor entwickelt dabei Überlebensstrategien wie die Instrumentalisierung von Osteoklasten, um für seine eigene Expansion Raum zu schaffen. Zu diesen Mechanismen gehört die Aktivierung von Osteoklasten über das RANKL-System und die Induktion neuer Blutgefäße durch Produktion von Wachstumsfaktoren.

Der Knochen bietet eine einzigartige Umgebung für eine Metastasierung. Dabei verändern die Tumorzellen die Mikro-Umgebung während der Invasion der Tumorzellen, indem sie Osteoklasten, Osteoblasten, Immunzellen, Blutgefäße und die Knochenmatrix modulieren (5, 6). Bei den beschriebenen Interaktionen spricht man auch von einem "malignen Dialog" zwischen Tumorzelle und Knochen.

Aus der Regulation des Knochenauf- und -abbaus ergeben sich viele neue Erkenntnisse, die auch Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie bieten. Das RANKL/OPG-System hat zur Zulassung von Denosumab geführt; Ansatzpunkte künftiger Therapien sind das Sklerostin-System und das Activin/Myostatin-System. Diese Signalwege spielen eine Rolle beim physiologischen Knochenumbau, aber auch bei der Osteoporose und in der Knochenbruchheilung; darüber hinaus sind sie wichtig bei der Ausbreitung von Metastasen und können therapeutisch beeinflusst werden.

Bei der Metastasierung lösen sich Zellen des Primärtumors und werden über Blutgefäße in gut durchblutete Gewebe transportiert. Dort setzen sie sich durch Adhäsion und Extravasation in der neuen Umgebung fest ("Homing"). Sie bilden zunächst Mikrometastasen, von denen viele als "dormant cells" am Ort der Ansiedlung inaktiv verbleiben; nur wenige können umgehend oder später zu Skelettmetastasen wachsen (3).

Hemmstoffe der Skelettmetastasierung

Erstmals beschrieb Stephen Paget, Sohn des berühmten Chirurgen/Pathologen und Namensgebers des M. Paget, 1889 in seiner "Seeds and Soil"-Theorie eine unterschiedliche Manifestation metastatischer Tumorzellen je nach dem Umgebungsmilieu des betreffenden Gewebes (7). 1984 zeigte Diel in Tiermodellen den Einfluss des Knochenstoffwechsels auf die Wahrscheinlichkeit einer Skelettmetastasierung (8, 9): Durch die Gabe von 1,25(OH)-Vitamin D3, durch eine Urämie oder durch ein lokales Trauma konnte bei Ratten die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung erhöht werden.

Der Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark ist ein negativer prädiktiver Faktor für das rezidivfreie Überleben beim Mammakarzinom (10). Das Auftreten einer Skelettmetastasierung beim Mammakarzinom kann durch Zugabe von Clodronat (1.600 mg tägl. über 2 Jahre) um die Hälfte verringert werden, was das Überleben signifikant verbessert (11). Auch weitere Studien kamen konsistent zu dem Ergebnis, dass durch hochdosierte Bisphosphonate (Clodronat, Ibandronat, Zoledronat etc.) bei postmenopausalen Frauen die Metastasierungsrate ins Skelett, das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessert werden können (z.B. (12)).

Schmerztherapie bei Skelettmetastasen

Zur Behandlung krebsbedingter Knochenschmerzen werden in erster Linie Analgetika eingesetzt. Neben Opiaten sind NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika) aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirkung fast obligat, wenn keine Kontraindikationen (insbesondere Niereninsuffizienz) bestehen. Trotzdem sprechen die Schmerzen auf die analgetische Therapie oft nur unzureichend an (13, 14). Begründet wird dies u.a. damit, dass Knochenmetastasen und primäre Knochentumoren schmerzverstärkende Faktoren wie NGF (nerve growth factor) und Endothelin-1 sezernieren können. Zudem kann der Tumor selbst durch sein expansives Wachstum neuronale Strukturen komprimieren und dadurch Schmerzen auslösen.

Osteoklastenhemmer wie die Bisphosphonate oder Denosumab können - neben der oben beschriebenen Wirkung auf die Metastasierung - die Schmerzsymptomatik erheblich bessern (15, 16) und gelten deshalb heute als Standard. Im Tierexperiment konnte durch die Gabe von Denosumab - wie zuvor auch unter Bisphosphonaten - eine Hemmung der Aktivierung von Schmerzfasern und schmerzbedingter Verhaltensänderungen gezeigt werden. Ein weiterer Therapie-Standard stellt bei strahlensensiblen Metastasen die Strahlentherapie dar, die in vielen Fällen auch bei asymptomatischen Läsionen mit dem Ziel der Verhinderung von SRE eingesetzt werden kann. Bei disseminierter ossärer Metastasierung kann eine Radio-nuklidbehandlung, z.B. mit Strontium, Samarium oder Radium durchgeführt werden. Zwar hat diese meist nur einen geringen Tumor-inhibierenden Effekt, aber eine wesentliche Wirkung auf die Schmerzen (17).

Multimodale Therapie

Bei lokaler Begrenzung, insbesondere aber auch bei Frakturen und bei Frakturgefährdung, muss eine operative Therapie erwogen werden. Hier gilt das Motto: "safe, short und simple" (18). Minimal-invasive Eingriffe sind den offenen Operationen vorzuziehen. Eine Strahlentherapie hat das Ziel der Schmerzbekämpfung und führt nach entsprechender Latenzzeit auch zu einer Rekalzifizierung und Stabilisierung osteolytischer Läsionen.

Die modernen Bestrahlungsverfahren führen zu guten Resultaten bei minimaler Beeinträchtigung der Patienten. Ein großer Fortschritt ist auch von einer Verbreitung der Kypho-IORT zu erwarten, die ein stabilisierendes minimal-invasives Operationsverfahren mit der lokalen Bestrahlung der Läsion kombiniert.

Der behandelnde Arzt sollte die zur Verfügung stehenden Behandlungsmodalitäten kennen; über das individuelle Vorgehen sollte im interdisziplinären Dialog entschieden werden, z.B. in einer interdisziplinären Tumorkonferenz.

In dem Bereich der medikamentösen Therapie wird der Einsatz der Bisphosphonate bei Skelettmetastasen als Meilenstein angesehen. Durch sie kann eine Fehlfunktion und Apoptose der Osteoklasten induziert werden. Seit 1 Jahr steht der Onkologie Denosumab zur Verfügung, das über eine Hemmung des RANKL-Systems die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten hemmt. In Vergleichsstudien konnte - bei Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom - eine Überlegenheit von Denosumab gegenüber dem Bisphosphonat Zoledronat sowohl bezüglich der Verhinderung von SRE (19) als auch bezüglich der Schmerzhemmung (20) gezeigt werden.

Bisphosphonate und Denosumab bergen jedoch das Risiko von Nekrosen des Kieferknochens (21). Dies hat dazu geführt, dass einige Zahnärzte vom Einsatz dieser Substanzen abraten. Kiefernekrosen treten in der Onkologie zwar wesentlich häufiger auf als in der Therapie der Osteoporose. Durch eine gute Mundhygiene und durch prophylaktische antibiotische Abdeckung bei zahnärztlichen Eingriffen können aber viele Kiefernekrosen verhindert werden. In jedem Fall gilt es, die Vorteile einer Osteoklasten-hemmenden Therapie gegenüber den möglichen Risiken abzuwägen.

Bildgebung bei Wirbelsäulenmetastasen

Neben dem konventionellen Röntgen gehören heute auch CT und MRT (Computer- und Magnetresonanztomographie) zu den Routineuntersuchungen bei Erkrankungen des Skeletts. Ganzkörper-CT und -MRT sind als Übersichtsverfahren hilfreich. Zum Auffinden maligner Läsionen (nicht einsetzbar bei ausschließlich osteolytischen Läsionen) hat sich die Szintigraphie bewährt, die gleichzeitig einen Stoffwechselaspekt des Knochens zeigt.

Die PET (Positronen-Emissions-Tomographie) stellt die Stoffwechselaktivität von Läsionen dar und ist deshalb ein exzellentes, aber aufwändiges Verfahren zur Darstellung von Entzündungen, Tumoren und Metastasen. Bei Kombination des PET mit einem CT (PET-CT) oder dem MRT (PET-MRT) verbessert sich die Detailerkennbarkeit erheblich. Aufgrund der Kosten sind diese beiden Verfahren aber nur in wenigen ausgewählten Fragestellungen erstattungsfähig.

In einer prospektiven Studie der Universitätsklinik Freiburg (22) wurde die Detektion von Skelettmetastasen untersucht. Eine Untersuchungsgruppe wurde mit Ganzkörper-MRT und -Szintigraphie, die andere Gruppe mit Ganzkörper-MRT und -PET untersucht. Im PET fanden sich 2 Metastasen (3%), die im MRT negativ gewesen waren, im MRT dagegen 7 Metastasen, die im PET nicht gefunden wurden. Die übrige Metastasendetektion war identisch. V.a. im Bereich der Wirbelsäule war das MRT die überlegene Methode.

Ein besonderes Problem stellt die Bildgebung beim Multiplen Myelom (MM) dar (23). Während die fokalen und die kombinierten Läsionen gut abgrenzbar sind, entgehen v.a. die diffusen und die "Salt and Pepper"-Muster einer Erkennung im MRT.

Zusammenfassend ist das MRT im Hinblick auf die Darstellung von Wirbelsäulenmetastasen die sensitivste Methode. Das konventionelle Röntgen zeigt nur ausgeprägte Destruktionen und Frakturen. Die Szintigraphie ist eine gute Methode, um einen Überblick zu erlangen und dann weitere Methoden gezielt einzusetzen. Das MS-CT (Multislice-CT) ist eine wichtige Methode, um das Ausmaß der knöchernen Läsionen, v.a. im Hinblick auf die Stabilität, beurteilen zu können. Das PET-CT ist sicherlich ein Schritt in die richtige Richtung.

Ballonkyphoplastie bei Wirbelkörperosteolysen und MM

Bei der konventionellen Ballon-Kyphoplastie wird zunächst ein Zugang in den Wirbelkörper geschaffen. Der Wirbelkörper wird durch Einführen und Entfalten eines Ballons in eine physiologische Form gebracht. Nach Entfernen des Ballons wird die präformierte Höhle mit Knochenzement aufgefüllt (Abb. 1). Dadurch erreicht man unabhängig von der Ursache der Wirbelkörperfraktur eine fast unmittelbare Schmerzlinderung, eine mechanische Stabilisierung des gebrochenen Wirbelkörpers und, bei frischen Frakturen, zusätzlich eine Wiederaufrichtung.
 

Abb. 1: Ballon-Kyphoplastie mehrerer Wirbelkörper bei einem Patienten mit Multiplem Myelom (Bild zur Verfügung gestellt von C. Kasperk, Heidelberg).
 

Das MM ist eine Erkrankung des älteren Menschen; nur 2% der betroffenen Patienten sind jünger als 40 Jahre. Westeuropa gehört mit einer Inzidenz von 2,7% bei Frauen und 4,0% bei Männern zu den Regionen mit der höchsten Inzidenz und Mortalität. Wie bei der Osteoporose, bei der eine verminderte Knochenfestigkeit zur Fraktur führt, ist auch beim MM, bei der Mastozytose und bei osteolytischen Metastasen die Wahrscheinlichkeit einer Wirbelkörperfraktur erhöht. Therapieziel beim Auftreten eines Myelomherdes oder einer Osteolyse der Wirbelsäule ist eine Verbesserung der Lebensqualität durch Beherrschung der Schmerzen, Erreichen einer lokalen Stabilisierung und Erhaltung der Mobilität.

In der Heidelberger Myelomstudie (24) zeigte sich eine Überlegenheit bezüglich der Schmerzstärke und der Mobilität desjenigen Behandlungsarmes, in dem die Patienten neben der Standardtherapie mit einer Ballon-Kyphoplastie behandelt wurden. Wie bei allen onkologischen Patienten mit Wirbelkörpermetastasen sollte die Indikation zu einer Ballon-Kyphoplastie im interdisziplinären Konsens getroffen werden. Im "Heidelberger Konzept" wird dies in vorbildlicher interdisziplinärer Zusammenarbeit realisiert.

In Heidelberg sind inzwischen 30% der Patienten, die sich einer Ballon-Kyphoplastie unterziehen, onkologische Patienten. Die Heidelberger Ärzte sehen als Indikation für die Durchführung dieser Methode die schmerzhafte oder progrediente Wirbelkörperfraktur, entweder als osteoporotische Sinterungsfraktur oder als pathologische Fraktur bei Malignomen. Bei Malignomen besteht darüber hinaus eine Indikation bei schmerzhaften oder stabilitätsgefährdenden Wirbelkörperläsionen durch Metastasen oder durch ein MM. Kontraindikationen sind die allgemeinen Kontraindikationen einer Ballon-Kyphoplastie wie Plattwirbel, Gerinnungsstörungen etc. Bei onkologischen Patienten sind zusätzliche Kontraindikationen eine Hinterkantenlyse, die Beteiligung des Pedikels mit Fraktur oder Osteolyse und ein Tumoreinbruch in den Spinalkanal.

In der Onkologie hat die Ballon-Kyphoplastie seit der CAFE-Studie einen festen Stellenwert (25). Sie ist v.a. in der Lage, bei minimaler Belastung des Patienten dessen Mobilität zu erhalten bzw. wiederherzustellen. Allerdings hat die Kyphoplastie keinen Antitumoreffekt. Deshalb sollte unmittelbar im Anschluss eine perkutane Strahlenbehandlung erfolgen.

Kypho-IORT - eine sinnvolle Kombination

Die Kypho-IORT ist die Kombination einer Stabilisierung des betroffenen Wirbelkörpers mittels Kyphoplastie und einer intraoperativen Bestrahlung (Abb. 2). Dabei wird das Verfahren der konventionellen Ballon-Kyphoplastie durch eine intravertebrale Bestrahlung nach dem Schaffen des Zugangs ergänzt. Die Bestrahlung wird also nicht perkutan, sondern als lokale Bestrahlung durch eine Strahlungsquelle intraläsional durchgeführt. Dies führt zu einer hohen lokalen Strahlendosis in der Metastase mit Schonung strahlensensibler Strukturen in der Umgebung; ein weiterer Vorteil ist die Vermeidung von Verzögerungen bis zur Bestrahlung nach der minimal-invasiven Intervention. Möglich wurde das Verfahren durch die Verfügbarkeit intraläsionaler Bestrahlungsverfahren, die inzwischen flächendeckend in der Mammachirurgie zur Verfügung stehen.
 

Abb. 2: Ausstattung des Operationsgebietes bei Kypho-IORT (Bild zur Verfügung gestellt von E. Sperk, Mannheim).
 

Bei symptomatischen Wirbelkörpermetastasen war früher regelhaft eine (offene) operative Therapie notwendig, um einerseits die Schmerzen zu beherrschen und andererseits die Mobilität wiederzuerlangen. In einer Interventionsstudie bei Wirbelsäulenmetastasen konnten 60% der Patienten, die vor dem Eingriff nicht gehfähig waren, nach der Operation wieder gehen (26). Allerdings wird die Überlebenszeit durch die operativen Interventionen bei Wirbelsäulenmetastasen nicht verbessert (27). Durch eine Strahlentherapie von meist 2-4 Wochen Dauer kann hingegen die Überlebenszeit verbessert werden (28).

Die alleinige Ballon-Kyphoplastie kann bei symptomatischen Wirbelkörpermetastasen in 84% eine Schmerzlinderung bewirken. Eine Strahlentherapie führt zur Schmerzlinderung und Rekalzifizierung der Läsionen. Dabei wird durch höhere Einzeldosierungen eine schnellere Schmerzlinderung erreicht (29).

Durch die Kombination einer Ballon-Kyphoplastie mit einer Strahlentherapie werden die Vorteile beider Methoden vereint: Schnelle Stabilisierung des Wirbelkörpers unter Sterilisierung der Metastase, Reduktion der Gesamtbehandlungszeit und bestmögliche Schonung der Risikogewebe wie des Rückenmarks. Durch das Intrabeam-System (30) kann eine lokale Strahlungsquelle in den Wirbelkörper platziert werden (31). Die Schmerzstärke kann durch die Kypho-IORT drastisch reduziert werden (32, 33).

In Mannheim wurde nun die "Proof of concept"-Studie zur Kypho-IORT abgeschlossen (31). Eine Dosis-Eskalationsstudie zur Testung der maximal tolerablen intravertebralen Strahlendosis steht kurz vor dem Abschluss. Diese Studie schloss insgesamt 18 Patienten ein. Pro Dosisstufe wurden 3 bis 6 Patienten therapiert. Zielparameter war die Verträglichkeit der einzelnen Dosierungen, Sekundärparameter war die Wirksamkeit. Untersucht wurden auch die Schmerzen. Bereits am ersten Tag nach der Kypho-IORT war die Schmerzstärke bei 83% der Patienten erheblich reduziert. Nebenwirkungen traten bisher nicht auf, ebenso wurden bisher keine Lokalrezidive dokumentiert. 1 Patient ist an viszeralen Metastasen verstorben.

Eine Phase-III-Studie zur Kypho-IORT mit dem Hauptzielparameter "Schmerzreduktion um VAS > 3 (von 10) am ersten postoperativen Tag" ist geplant. Die Studie wird nach endgültiger Beendigung der Dosis-Eskalationsstudie voraussichtlich im Frühsommer 2013 beginnen.

Kypho-IORT - als Routinemethode tauglich?

Die Mannheimer Gruppe hat Pionierarbeit auf dem Gebiet der Kypho-IORT geleistet. Es ergab sich dabei aber die Frage, ob die Kypho-IORT ein experimentelles Verfahren ist, das mit einem hohen technischen Aufwand von hochspezialisierten Ärzten betrieben werden muss, oder ob es sich um eine Methode handelt, die auch im onkologischen Routinebetrieb eingesetzt werden kann.

An der Universitätsklinik Greifswald wurde, basierend auf den Mannheimer Erfahrungen, die Kypho-IORT unter Führung von R. Kayser eingeführt. Zunächst waren administrative Hürden zu überwinden, wie die Zulassung der lokalen Durchführung des Verfahrens durch das Bundesamt für Strahlenschutz, die Zulassung des lokalen Operationssaales für die Strahlentherapie und die Einholung eines Ethikvotums der Landesärztekammer. Der zweite Schritt war die Identifizierung geeigneter Patienten, bei denen das innovative Verfahren einen Vorteil gegenüber der konventionellen Therapie bietet. Technisch möglich ist das Verfahren über einen transpedikulären Zugang lumbal und thorakal bis zu Th8; bei den darüber liegenden Segmenten kann es über einen extrapedikulären Zugang durchgeführt werden. Begrenzt wird das Intrabeam-System durch die Länge des Applikators von 94 mm. Dies stellt bei sehr adipösen Patienten ein Hindernis aufgrund des zu dicken Weichteilmantels dar.

Präoperativ sollte der Patient über das Verfahren, aber auch über eine eventuelle Erweiterung des Eingriffes zu einer offenen Intervention bei technischen Problemen, insbesondere bei einem zu dicken Weichteilmantel, aufgeklärt werden. Bei der interdisziplinären Indikationsstellung zur Kypho-IORT müssen die lokalen Mitarbeiter bezüglich ihrer Rolle bei der Kypho-IORT informiert und geschult sein, so z.B. die anästhesiologischen Partner.

Die Einführung eines innovativen Verfahrens bedingt weitere organisatorische Umstellungen. So muss für die Zeit des Eingriffes nicht nur der zugelassene Operationssaal, sondern auch das IORT-Gerät verfügbar sein. Natürlich muss auch das übrige Inventar, das Kyphoplastie-Set, die sterile Einführungshülse, ein 5-mm-Bohrer, ein Sieb für ein eventuelles offenes Vorgehen und ein Sieb für eine Metallentfernung vorbereitet sein. Dann kann der Eingriff erfolgen, wobei das intraoperative Handling, insbesondere das Einführen des Applikators, einiger Übung bedarf. Hier zahlt sich eine intensive Schulung in Vorbereitungsseminaren aus.

Bevor auch möglicherweise komplikationsträchtige Patienten angegangen werden, sollten Patienten identifiziert und behandelt werden, bei denen möglichst keine weiteren Probleme zu erwarten sind. Ein idealer Kandidat wäre ein nicht zu adipöser Patient mit drohender Wirbelkörperinstabilität und intakter Hinterkante, bei dem der Eingriff einseitig durchgeführt wird; die Lokalisation sollte nicht höher als Th8 sein und - wegen des Weichteilmantels - nicht den L3 betreffen.

In Greifswald konnte man inzwischen mit Erfolg Erfahrungen sammeln und ist dort der Meinung, dass das Verfahren zur Anwendung in weiteren Zentren geeignet ist.

Risiko der Tumorzellverschleppung

Wie auch bei anderen invasiven Interventionen wird bei der Ballon-Kyphoplastie diskutiert, ob eine Tumorzellverschleppung mit der Folge einer Aussaat maligner Zellen durch den Eingriff möglich ist, und ob damit eine Gefährdung des Patienten verbunden sein könnte.

Dazu gibt es keine Untersuchungen, jedoch können die Daten, die anhand von Biopsien beim Mammakarzinom erhoben wurden, herangezogen werden. Ein 26 Arbeiten umfassendes Review zu diesem Thema, darunter auch Studien der Arbeitsgruppen um Michalopoulos und Janssens, kommt zu vier Kernaussagen (34-38):
- Eine Tumorbiopsie kann Ausgangspunkt für eine Tumorzellverschleppung sein. Dies ist histologisch nachweisbar.
- Im zeitlichen Verlauf nach einer Tumorbiopsie nimmt die Zahl der verschleppten Zellen ab; das lässt den Schluss zu, dass die durch die Biopsie verschleppten Tumorzellen i.d.R. nicht lebensfähig sind.
- Ein klinisches Rezidiv aufgrund einer Biopsie ist selten. Ein Zusammenhang ist allerdings auch nur schwer nachweisbar.
- Es gibt Hinweise, dass Vakuumbiopsien eine Tumorzellverschleppung bei Biopsie vermindern.

Zahlen zur Häufigkeit einer malignen Tumorzellverschleppung durch eine Biopsie liefert eine US-amerikanische Arbeitsgruppe (39). Die Autoren haben 2 Fälle einer malignen Tumorzellverschleppung dokumentiert und diese mit den stattgehabten 1.644 Biopsien und 298 entdeckten Brustkrebsfällen abgeglichen, die im gleichen Jahr an dem betreffenden Brustzentrum erfolgten. Eine maligne Tumorzellverschleppung wird in dieser monozentrischen Studie mit einer Inzidenz von 7 von 1.000 diagnostizierten Brustkrebsfällen angegeben.

Wichtiger als die Frage, ob eine Verschleppung von Tumorzellen durch die Ballon-Kyphoplastie möglich ist, ist die Relevanz einer solchen Tumorzellaussaat. Beim MM ist - aufgrund des primär generalisierten Charakters der Erkrankung - die Fragestellung wahrscheinlich nicht relevant. Bei soliden Tumoren ist eine potenzielle Tumorzellaussaat offenbar ohne Bedeutung für das Gesamtüberleben. Denn in einem Review von Tunn und Dürr (40) zu Weichteilsarkomen wird aufgezeigt, dass bei eingetretenen Frakturen die Überlebenszeit verkürzt ist, dass bei operativer Frakturstabilisierung das Überleben aber verlängert wird. Der Überlebensvorteil scheint in Zusammenhang mit der Vermeidung von Immobilität zu stehen.

Durch den wenig belastenden Eingriff der Ballon-Kyphoplastie kann, neben der verbesserten Lebensqualität, die Mobilität wiederhergestellt werden. Ein weiteres Ziel der Ballon-Kyphoplastie ist die Symptomkontrolle bei drohenden oder eingetretenen Frakturen. Somit wäre die Frage einer möglichen Tumorzellaussaat allenfalls dann relevant, wenn ein kurativer Therapieansatz möglich wäre. In einer solchen Situation kann durch weitere Maßnahmen wie Down-Regulation des Knochenstoffwechsels (Bisphosphonate, Denosumab) oder durch eine präoperative oder unmittelbar postoperative Bestrahlung (idealerweise durch eine Kypho-IORT) versucht werden, eine Tumorzellverschleppung zu vermeiden. In der wesentlich häufigeren Palliativsituation ist die biologische Wertigkeit einer Tumorzellverschleppung als gering anzusehen. Bei Einsatz einer Kypho-IORT besteht mutmaßlich gar kein Risiko einer Tumorzellaussaat.

Supportivmedizin - unverzichtbar in der Onkologie

Die Beeinträchtigungen durch ein Tumorleiden und durch die Therapie betreffen alle Lebensbereiche, u.a. die Arbeitsfähigkeit (37%), die Fähigkeit, das Leben zu genießen (30%) und das Sexualleben (30%) (41). Eine Tumortherapie kann Haarausfall, Übelkeit und Schlafstörungen verursachen (42). Während jüngere Patienten (18-35 Jahre) v.a. unter therapiebedingter Übelkeit (54%) litten (bei den über 74-Jährigen waren es nur noch 18%), klagten alle Altersgruppen über Fatigue (chronische Müdigkeit) (Tab. 1).
 

Tab. 1: Häufige Nebenwirkungen der Tumortherapie (42).
 

Die EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) formulierte die folgende Definition: "Supportive Behandlungsmaßnahmen für Krebspatienten umfassen das multi-professionelle Bemühen um die individuellen allumfassenden physischen, psychosozialen, spirituellen und kulturellen Bedürfnisse und sollten zu jedem Zeitpunkt der Krankheit für Patienten allen Alters und unabhängig von der gegenwärtigen Behandlungsintention der gegen die Krankheit gerichteten Maßnahmen verfügbar sein" (43). Zur Ermöglichung dieses Zieles wurde die MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) (www.mascc.org) gegründet. Diese aktualisierte 2009 die Definition der Supportivmedizin: "Die Supportivtherapie umfasst die Prävention und das Management von unerwünschten Wirkungen einer Tumorerkrankung und der onkologischen Therapie über den gesamten Zeitraum der Erkrankung hinweg und bedeutet auch die Verbesserung der Rehabilitation und des Überlebens". Der Slogan der MASCC lautet: "Supportive Care makes excellent Cancer Care possible."

Die Supportivtherapie ist somit Bestandteil aller Phasen der Tumorerkrankung. Zu ihren Aufgaben gehören die Prophylaxe, das Erkennen und die Behandlung von Toxizitäten der Chemotherapie und der Strahlentherapie. Sie sollte mit dem Patienten und seinen Angehörigen abgestimmt und in die Gesamttherapie integriert sein (44). Integraler Bestandteil der Supportivtherapie ist eine psychologische Unterstützung. Wichtig ist, mit dem Patienten zu besprechen, was er selbst tun kann, und ihn in wichtige Entscheidungen mit einzubeziehen (45), um die Grenzsituation zu bewältigen.

Tumorpatienten verstehen unter Lebensqualität die Fähigkeit, eigene Wünsche und Bedürfnisse adäquat befriedigen zu können. Dem entgegen stehen z.T. wirtschaftliche Interessen, wie z.B. die erlösorientierte Situation der Krankenhäuser und Praxen. Neue Therapieoptionen sind dazu geeignet, die Lebensqualität von Tumorpatienten zu verbessern. Auch die Supportivtherapie hat von den neuen Entwicklungen in der Onkologie profitiert (Tab. 2).
 

Tab. 2: Neue Therapieoptionen verbessern die Lebensqualität der Patienten mit Knochenmetastasen. SRE=skelettale Komplikationen.
 

Fatigue - ein ungelöstes Problem

Fatigue stellt sich als wesentliches und z.T. noch ungelöstes Problem in der Krebstherapie dar. Das Gefühl: "Ich will, aber ich kann nicht" beschreibt die Situation besser als die formalen medizinischen Definitionen. Das Fatigue-Syndrom entsteht multifaktoriell im Rahmen der jeweiligen Tumorentität mit den Tumor-bezogenen Symptomen, Organinsuffizienzen sowie der Tumortherapie mit ihren Nebenwirkungen. Ganz wesentlich sind aber auch die psychischen Belastungen und sozialen Probleme des Patienten im Rahmen der Tumorerkrankung.

Typische Symptome des Fatigue-Syndroms sind: Müdigkeit, Konzentrationsschwäche, Asthenie, erhöhte Infektanfälligkeit, Schlafstörungen, Angstzustände, Depressionen, Kopfschmerzen, innere Unruhe und sexuelle Unlust. Das häufig auftretende (60-80% der Betroffenen) akute Fatigue-Syndrom wird hauptsächlich als Therapiefolge gesehen und ist meist 3 Monate nach Abschluss der Therapie überwunden. Belastender ist das chronische Fatigue-Syndrom (30-40% der Betroffenen), das auch noch Jahre nach der Therapie persistieren kann. Untrennbar mit dem Fatigue-Syndrom verbunden sind dessen psychosoziale Komponenten und Auswirkungen.

Das Ausmaß der Fatigue steigt mit der Zahl der Nebenwirkungen, unter denen der Patienten leidet. Tritt nur eine Nebenwirkung auf, dann geben 77% der Patienten keine oder nur eine leichte Fatigue an. Bei 7 Nebenwirkungen klagen schon über 90% der Betroffenen über mäßige oder starke Fatigue und bei 12 und mehr Nebenwirkungen leiden alle Patienten unter mäßiger oder schwerer Fatigue.

Die Notwendigkeit, die Fatigue-Symptomatik zu behandeln, wird von Ärzten und ihren Patienten ganz unterschiedlich eingeschätzt: Während sich 41% der Patienten eine Behandlung ihrer Fatigue wünschen, halten dies nur 5% der behandelnden Ärzte für notwendig. Bei der Schmerzbehandlung besteht eine umgekehrte Diskrepanz: 34% der Patienten wünschen sich eine Schmerztherapie, aber 94% ihrer Ärzte halten das für indiziert. Diese Diskrepanzen zeigen eine unterschiedliche Erwartungshaltung bei Ärzten und Betroffenen und machen deutlich, dass die Therapeuten die Wünsche und Nöte ihrer Patienten oft nicht ausreichend ernstnehmen oder nicht verstehen.

Mögliche Behandlungsmethoden der Fatigue sind einerseits eine Substitutionstherapie (z.B. bei Hypothyreose, Eisenmangel) oder ein Ausgleich einer Anämie, z.B. durch rekombinantes Erythropoietin. Kortikosteroide und Stimulanzien oder Antidepressiva sind weitere medikamentöse Behandlungsansätze. Ebenso wichtig sind aber die nicht-medikamentösen Maßnahmen wie ausgewogene Ernährung, leichte körperliche Aktivität, der Ausgleich von Schlafstörungen und eine psychische Betreuung. Von Bedeutung ist auch der Erhalt der Mobilität der Patienten.

Übelkeit und Erbrechen - oft unzureichend therapiert

Neben der Fatigue stehen Übelkeit und Erbrechen im Mittelpunkt der Nebenwirkungen einer Tumortherapie und werden von den Patienten am meisten gefürchtet. Dabei haben sich die Therapiemöglichkeiten hier erheblich verbessert.

Während früher Metoclopramid, eventuell unter Zugabe von Kortikosteroiden, eingesetzt wurde, aber nur in der Hälfte der Fälle die Symptomatik beherrschen konnte, verbesserte sich ab 1990 die Antiemese durch die Verfügbarkeit der 5-HT3 (5-Hydroxytryptophan-3)-Rezeptorantagonisten. Durch den Einsatz von NK1 (Neurokinin-1)-Rezeptorantagonisten können heute auch die zeitverzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen beherrscht werden. In der ANCHOR-Studie wurde die erwartete Übelkeit und Erbrechen mit der tatsächlich aufgetretenen verglichen. Dabei entsprach die tatsächliche akute Übelkeit und Erbrechen der Patienten in etwa derjenigen, die vom Arzt oder Pflegepersonal erwartet worden war; die tatsächliche verzögerte Übelkeit und Erbrechen waren hingegen etwa doppelt so stark wie vom medizinischen Personal erwartet (46).

Inzwischen gibt es internationale Leitlinien, die die onkologischen Therapieschemata entsprechend verwendeter Substanzen als minimal, gering, moderat oder hochgradig emetogen einstufen und prophylaktische anti-emetogene Therapierichtlinien vorgeben (47). Der Bekanntheitsgrad dieser Leitlinie ist aber selbst unter Onkologen gering. Während in den USA 60-70% der Onkologen angaben, die Leitlinie meistens oder häufig in ihrem Alltag anzuwenden, waren es in Europa nur 20-47%. Dementsprechend erfolgen die Maßnahmen bei emetogenen Chemotherapien meist nicht im Einklang mit den Leitlinien. Fabi zeigte, dass selbst bei hochgradig emetogenen Chemotherapien nur in 43% eine Antiemese entsprechend der Leitlinie erfolgt (48).

Fazit

Neue Behandlungsmethoden tragen wesentlich zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren bei. Es gilt, die modernen Möglichkeiten der Supportivtherapie einzusetzen und die Tumorerkrankung und die teilweise aggressiven Therapien für den Patienten erträglich zu machen.

Wesentlich erscheint es, die Mobilität des Patienten auch bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, und dazu gehören alle Patienten mit Wirbelkörpermetastasen, zu erhalten oder wieder zu erlangen. Dies ist durch minimal-invasive operative Eingriffe besser möglich als durch ausgedehnte Operationen. Die Ballon-Kyphoplastie kann viel zur Vermeidung von Immobilität bei geringer subjektiver Belastung des Patienten beitragen; in der Modifikation als Kypho-IORT kann sie zudem die lokale Elimination der Tumorzellen erreichen.

 

 

Dr. med. Dieter Schoeffel

Praxis für Rheumatologie und Schmerztherapie
Osteologisches Zentrum
Kaiserring 36
68161 Mannheim

Tel.: 0621/3974 5682
E-Mail: schoeffel@rheuma-mannheim.de
www.rheuma-mannheim.de



Abstract

I. J. Diel1, P. Feyer2, F. Jacob3, C. Kasperk4, R. Kayser5, M. Rudert6, E. Sperk7, J. P. Schenkengel8, D. Schoeffel9, M. Schultheiß10, 1Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie, Mannheim, 2Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie und Nuklearmedizin, Vivantes Klinikum Neukölln, Berlin, 3Orthopädisches Zentrum für Muskuloskelettale Forschung, Universität Würzburg, 4Sektion Osteologie Innere Medizin I, Universität Heidelberg, 5Wirbelsäulenchirurgie der Klinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Universitätsmedizin Greifswald, 6Orthopädisches Zentrum, Universität Würzburg, 7Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universitätsmedizin Mannheim, 8Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Klinikum Heidenheim, 9Praxis für Rheumatologie und Schmerztherapie Mannheim, 10Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Ulm.

Spinal metastases are frequently complicated by pain, vertebral fractures and neurological deficits. Current research concerning the interaction of bone and tumor cells has resulted in new substances to prevent skeletal related events. Radiotherapy may be beneficial to treat bone pain and to stabilize metastatic lesions. In many cases surgical interventions will be inevitable; surgery should be performed in accordance with the rule: safe, short and simple. Balloon kyphoplasty is a useful method to stabilize metastatic vertebral bodies immediately. The potential risk of tumor spread by balloon kyphoplasty of metastatic lesions of the vertebrae remains vague but in the context of metastatic disease this seems to be insignificant. A novel approach is Kypho-IORT (kyphoplasty plus intraoperative radiation therapy). Kypho-IORT results in immediate stability of the vertebral body, kills the tumor cells in the vertebra and so prevents tumor spread by the kyphoplasty procedure. Kypho-IORT has been studied in a single center; however recent results have proven that the procedure can be performed in routine treatment of patients with spinal metastases.

Keywords: spipnal metastases, skeletal related events, balloon kyphoplasty, Kypho-IORT



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