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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Februar 2015

Neoadjuvante/adjuvante Strahlentherapie beim Weichteilsarkom

F. Roeder, Klinik und Poliklinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München & Abteilung für Molekulare Radioonkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg.

Weichteilsarkome repräsentieren etwa 1% der soliden malignen Tumoren im Erwachsenenalter (1) und gehören damit zu den seltenen malignen Erkrankungen. Sie stellen mit mehr als 50 Subentitäten eine histologisch heterogene Gruppe dar (1). Abzugrenzen sind hiervon v.a. Knochensarkome (z.B. Osteosarkom), typische Sarkome des Kindes- und Jugendalters (z.B. Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom) sowie sarkomähnliche Entitäten (z.B. Desmoide). Am häufigsten treten Weichteilsarkome im Bereich der Extremitäten und des Körperstammes auf (55%), gefolgt vom viszeralen/retroperitonealen Raum (35%) und der Kopf-Hals-Region (10%) (1). Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind histologisches Grading, Tumorgröße, Bezug zur Faszie (oberflächlich vs. tief), und (zu erwartender) Resektionsrand (2, 3). Insbesondere höhergradige Weichteilsarkome weisen sowohl ein nicht unerhebliches Lokalrezidivrisiko als auch Fernmetastasenrisiko auf und sollten daher möglichst in multimodalen Therapiekonzepten behandelt werden. Da hierbei in zunehmendem Maße neoadjuvante Ansätze in den Vordergrund rücken, kommt der initialen Diagnostik bereits im Verdachtsfall eine immer größere Bedeutung zu. Aus Sicht des Radioonkologen sind dabei neben der histologischen Sicherung eine adäquate Darstellung der präoperativen Tumorausdehnung mittels MRT und ein ausreichendes Staging zum Ausschluss von Fernmetastasen zu fordern. Aufgrund der relativen Seltenheit und Heterogenität der Weichteilsarkome sowie der zunehmenden Komplexität der diagnostischen und therapeutischen Strategien erscheint die frühzeitige Einbindung eines spezialisierten Zentrums sinnvoll. Da die Tumorlokalisation im Hinblick auf die radioonkologischen Strategien von Bedeutung sein kann, werden diese im Folgenden nach Lokalisation getrennt betrachtet.

Extremitäten- und Körperstammsarkom

Seit Rosenberg et al. 1982 (4) in einer randomisierten Studie zeigen konnten, dass die Kombination aus weiter Exzision und postoperativer Strahlentherapie einer Amputation beim höhergradigen Weichteilsarkom gleichwertig ist, hat sich dieser Therapieansatz als lokaltherapeutischer Standard von Weichteilsarkomen etabliert. Yang et al. (5) konnten in einer weiteren randomisierten Studie bestätigen, dass die Addition einer postoperativen Strahlentherapie zur weiten Exzision die lokale Kontrolle sowohl für höhergradige (10-Jahres-Lokalkontrolle 78% vs. 100%) als auch niedriggradige (10-Jahres-Lokalkontrolle 62% vs. 96%) Weichteilsarkome signifikant erhöht. Allerdings fand sich kein signifikanter Überlebensvorteil und eine erhöhte Rate an Spätnebenwirkungen (eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, Ödeme) im Radiotherapiearm. Diese Ergebnisse wurden zwischenzeitlich in einer Vielzahl von prospektiven und retrospektiven Analysen reproduziert (6), so dass eine Verbesserung der lokalen Kontrolle durch eine additive Radiotherapie heute als unstrittig gelten darf, während ein Überlebensvorteil bisher nicht gesichert werden konnte. Koshy et al. beschrieben allerdings kürzlich in einer Register-Analyse unter Einschluss von fast 7.000 Patienten überraschenderweise einen Überlebensvorteil (3-Jahres-Überleben 63% vs. 73%) zugunsten einer additiven Radiotherapie beim höhergradigen Weichteilsarkom (7). Allerdings kann aufgrund der Art der Analyse ein Selektionsbias nicht ausgeschlossen werden, so dass dieses Ergebnis mit Vorsicht bewertet werden muss.

Eine weitere Registerstudie lieferte hingegen wertvolle Erkenntnisse hinsichtlich des Ausmaßes des Lokalkontrollvorteils durch eine additive Radiotherapie in Abhängigkeit prognostischer Faktoren. Jebsen et al. konnten in einer Analyse des skandinavischen Sarkomregisters unter Einschluss von 1.093 Patienten klar belegen, dass alle Subgruppen hinsichtlich der lokalen Kontrolle von einer additiven Radiotherapie signifikant profitieren, der absolute Vorteil jedoch klinisch nicht immer relevant sein muss (3). Hierbei zeigte sich ein mit steigender Risikokonstellation kontinuierlich zunehmender Vorteil, wobei insbesondere das Vorliegen eines höhergradigen Sarkoms, ein knapper/positiver Resektionsrand sowie ein tiefer Sitz von Bedeutung waren (Abb. 1).

 

Abb. 1: Lokalkontrollraten mit/ohne additive Radiotherapie (RT) in verschiedenen Subgruppen des Extremitätensarkoms (nach (3)).
 

Letztlich können auf Basis dieser und ähnlicher Arbeiten im Einklang mit internationalen Leitlinien (1, 2) folgende Empfehlungen zur Indikation bzgl. einer additiven Radiotherapie beim Weichteilsarkom der Extremitäten in Kombination mit einer weiten Exzision gegeben werden:
- höhergradiges Weichteilsarkom (G2/G3 nach FNCLCC)
- niedriggradiges Sarkom mit knappem/positivem Absetzungsrand (insb. bei Größe > 5 cm)
- Rezidivsituation (ohne vorangegangene Radiotherapie).

Dabei bleibt die Indikationsstellung zunächst einmal unabhängig vom intendierten Zeitpunkt der Radiotherapie. Während lange Zeit der postoperative Einsatz als Standard galt, rückt die neoadjuvante Radiotherapie aufgrund einiger wesentlicher Vorteile (siehe auch Abschnitt retroperitoneales Sarkom) zunehmend in den Vordergrund. Diese bestehen beim Extremitätensarkom neben einer vereinfachten Zielvolumendefinition v.a. in der reduzierbaren Dosis und Feldgröße mit nachfolgend verringerter Spättoxizität. So konnten O’Sullivan et al. (8) in einer randomisierten Studie an 190 Patienten belegen, dass eine präoperative Radiotherapie mit 50 Gy (und ggf. einem postoperativen Boost bei positiven Rändern) im Vergleich zu einer postoperativen Radiotherapie mit 66-70 Gy in keinem Endpunkt zu einem unterschiedlichen onkologischen Ergebnis führt, jedoch mit einer signifikant verringerten Rate an höhergradigen Fibrosen und einer deutlichen Verminderung von Ödembildung und Beweglichkeitseinschränkungen einhergeht (9). Diese Spätnebenwirkungen korrelierten dabei mit der Feldgröße, welche im präoperativen Arm erwartungsgemäß signifikant geringer war. Als nachteilig für den präoperativen Ansatz müssen jedoch die signifikant erhöhte Rate an Wundheilungsstörungen (35% vs. 17%) sowie die Notwendigkeit der histologischen Sicherung genannt werden. Die prinzipiellen Vor- und Nachteile der präoperativen Radiotherapie konnten inzwischen in einer Vielzahl weiterer Analysen im Wesentlichen bestätigt werden (6). Grundsätzlich sind damit beim Extremitätensarkom beide Ansätze möglich und sollten im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden. Hierbei können auch die vorhandenen Möglichkeiten zur Beherrschung von Wundheilungsstörungen (z.B. plastische Wunddeckung) eine Rolle spielen.

Zur Zielvolumendefinition und zur Dosisverschreibung existieren mehrere Konsensusempfehlungen (10, 11). Die Zielvolumendefinition sollte auf Basis eines MRTs erfolgen. Bei der präoperativen Therapie entspricht das GTV der Ausdehnung der Läsion in der T1-Sequenz. Das CTV wird durch Addition eines 1,5 cm breiten axialen und eines 3-4 cm langen longitudinalen Saumes gebildet. Es kann an anatomischen Grenzen (z.B. Knochen, nicht-infiltrierter Faszie) eingeschränkt werden, soll aber evtl. vorhandenes Ödem (in T2-Wichtung) enthalten. Zur Konstruktion des PTVs wird ein institutionell (in Abhängigkeit der vorhandenen Bildführung) unterschiedlicher Saum von 0,5-1 cm empfohlen. Bei der postoperativen Therapie werden 2 Phasen unterschieden. Für die erste Phase ist zur Definition des CTVs die Konturierung des chirurgischen Bettes mit einem axialen Saum von 1,5 cm und einem longitudinalen Saum von 4 cm empfohlen. Wiederum kann das CTV an anatomischen Grenzen eingeschränkt werden, sollte jedoch die Narbe komplett enthalten. Die PTV-Erweiterung entspricht der präoperativen Therapie. Anschließend erfolgt (falls kein alternatives Boostverfahren durchgeführt wurde) eine 2. Phase, bei der das CTV um jeweils 2 cm in longitudinaler Richtung gekürzt wird. In jedem Fall sollte die Aussparung von mindestens einem Drittel der Zirkumferenz zur Verringerung des Lymphödemrisikos angestrebt werden.

Die empfohlene Dosis bei präoperativer Radiotherapie beträgt 50 Gy in konventioneller Fraktionierung (1,8-2 Gy pro Tag). Sie kann (v.a. bei positiven Resektionsgrenzen) durch einen intra- oder postoperativen Boost (mittels IOERT, Brachytherapie oder perkutan) ergänzt werden. Typische Dosen liegen hierfür bei 10-20 Gy. Der Wert einer solchen Boostaufsättigung insbesondere auf perkutanem Weg wird jedoch zunehmend in Frage gestellt (12). Für die postoperative Radiotherapie wird für die 1. Phase ebenfalls eine Dosis von 50 Gy in konventioneller Fraktionierung empfohlen. Die Dosis der 2. Phase richtet sich im Wesentlichen nach dem Resektionsrand. Allgemein werden 10-16 Gy bei R0, 16-18 Gy bei R1 und 20-26 Gy bei R2-Situation empfohlen (1), falls nicht ein intra- oder postoperativer Boost mittels IOERT oder Brachytherapie erfolgt ist. Mehrere Arbeiten konnten belegen, dass im postoperativen Setting eine Dosis-Wirkungsbeziehung sowohl hinsichtlich der lokalen Kontrolle als auch der Spättoxizität besteht (13), so dass die Verordnung der Dosis im Einzelfall zwischen diesen beiden Endpunkten abgewogen werden muss.

Die Bestrahlungstechnik hat sich in den letzten Jahren stetig fortentwickelt. Neben dem langjährigen Standardverfahren, der sog. 3D-konformalen Radiotherapie mit Photonen, finden inzwischen sowohl verbesserte Photonentechniken wie intensitätsmodulierte Verfahren (IMRT, VMAT, Tomotherapie) und bildgeführte Techniken (IGRT) als auch neue Strahlqualitäten wie Partikeltherapie (Protonen, Kohlenstoffionen) und alternative Boostverfahren wie z.B. die intraoperative Radiotherapie mittels Elektronen (IOERT) oder Brachytherapie zunehmend Eingang in die Behandlung der Erwachsenensarkome und werden daher in einem eigenen Abschnitt am Ende näher beschrieben.

Zunehmend muss die additive Radiotherapie auch in den Kontext multimodaler Therapieregime eingepasst werden. Die optimale Behandlungsstrategie ist dabei weder hinsichtlich der eingesetzten Modalitäten noch deren zeitlicher Sequenz abschließend geklärt. In Anlehnung an die etablierten multimodalen Konzepte bei Knochen bzw. kindlichen Sarkomen werden die systemtherapeutischen Komponenten dabei zunehmend in die Neoadjuvans verlegt. Die Radiotherapie kann hierbei simultan, interdigitierend oder sequentiell eingesetzt werden. So berichten beispielsweise Edmonson et al. (14) von einer Phase-II-Studie, bei der im Anschluss an eine Induktions-CHT (IMAP) eine simultane Radiochemotherapie (45 Gy + MAP) gefolgt von OP mit IOERT durchgeführt wurde. Es ergab sich ein vielversprechendes Ergebnis mit einer lokalen Kontrolle von 90% bei einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 80%, allerdings unter Inkaufnahme erheblicher Toxizitäten (Grad 3-5 > 80%). Ein interdigitierendes Konzept kam beispielsweise im Rahmen zweier Phase-II-Studien zum Einsatz: hierbei wurden 3 Zyklen einer neoadjuvanten CHT (MAID) durch 2 Bestrahlungsserien von je 22 Gy unterbrochen. Bei der initial unizentrischen Erprobung in einer Institution mit ausgewiesener Sarkomexpertise (15) konnten damit hervorragende onkologische Ergebnisse (5-Jahres-Lokalkontrolle 92%, 5-Jahres-Gesamtüberleben 87%) bei noch tolerabler Toxizität erzielt werden, welche einer historischen Kontrolle überlegen waren. Im Gegensatz dazu ergab die multizentrische Anwendung eines ähnlichen Schemas jedoch ein onkologisch deutlich ungünstigeres Ergebnis (5-Jahres-Lokalkontrollrate 78%, 5-Jahres-Gesamtüberleben 71%) bei kaum noch akzeptabler Toxizität (16). In weiteren Studien kamen rein sequentielle Ansätze zur Anwendung: Eine unizentrische Phase-II-Studie evaluierte die Sequenz aus neoadjuvanter CHT (EIA), Operation, IOERT, post-operativer RT und adjuvanter CHT (17). Damit konnte zumindest beim Extremitätensarkom ein hervorragendes lokales Ergebnis (5-Jahres-Lokalkontrollrate 97%, 5-Jahres-OS 79%) mit deutlich geringerer Toxizität als bei den zuvor genannten Ansätzen erreicht werden (18). Ein weiteres Beispiel ist die im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie der EORTC untersuchte Sequenz aus neoadjuvanter Chemotherapie (EIA) +/- Hyperthermie gefolgt von Operation und ggf. additiver Radiotherapie sowie anschließender Fortsetzung der CHT (19). Es ergab sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des lokal-progressionsfreien Überlebens und konsekutiv auch des krankheitsfreien Überlebens im Hyperthermiearm (4-Jahres-LPFS (Extremität): 82%, 4-Jahres-DFS, 49%, 4-Jahres-OS: 67%), welcher sich jedoch am ausgeprägtesten in der Gruppe der (mehrheitlich nichtbestrahlten) Nicht-Extremitätensarkome manifestierte. Aufgrund der mangelnden Standardisierung der Radiotherapie gestaltet sich eine definitive Beurteilung der Effektivität dieser Kombination gegenüber rein lokaltherapeutischen Ansätzen schwierig. Jedoch war die beobachtete Toxizität verglichen mit den simultan/interdigitierend durchgeführten Ansätzen deutlich geringer ausgeprägt. Diese erscheinen insgesamt möglicherweise etwas effektiver, sequentielle Ansätze weisen jedoch in der Regel deutlich günstigere Toxizitätsprofile auf. Die Indikation zur multimodalen Therapie einschließlich der Komponenten und ihrer zeitlichen Sequenz sollte daher individuell unter Berücksichtigung des jeweiligen Risikoprofils und der Komorbiditäten des Patienten im interdisziplinären Konsens erfolgen.

Zusammenfassend ist die Kombination aus extremitätenerhaltender weiter Exzision und additiver Radiotherapie als Therapiestandard beim Extremitätensarkom der Erwachsenen anzusehen. Hiermit können in typischen Kollektiven 5-Jahres-Lokalkontrollraten von ≥ 90% erreicht werden. Eine additive Radiotherapie erhöht in allen Subgruppen signifikant die lokale Kontrolle und ist insbesondere bei Vorliegen eines höhergradigen Sarkoms, bei knappen oder positiven Absetzungsrändern und in der Rezidivsituation indiziert. Ob der Einsatz präoperativ oder postoperativ erfolgt, hat nach gegenwärtigem Kenntnisstand keinen wesentlichen Einfluss auf das onkologische Ergebnis. Hinsichtlich des Funktionserhalts bietet der neoadjuvante Ansatz aufgrund der geringeren Spätkomplikationsrate Vorteile, es ist jedoch mit einer erhöhten Wundheilungsstörungsrate zu rechnen. Insbesondere in Hochrisikosituationen sollte sowohl die Einbindung in multimodale Therapiekonzepte als auch die Verwendung moderner Bestrahlungstechniken und/oder alternativer Boostverfahren erwogen werden.

Retroperitoneales Sarkom

Retroperitoneale Sarkome unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht von Extremitätensarkomen. Aufgrund ihrer teils erheblichen Größe, der vielfältigen Lagebeziehungen zu lebenswichtigen Strukturen sowie der fehlenden Abgrenzbarkeit anatomischer Kompartimente sind weite Resektionsränder nur selten zu erreichen. Dies führt zu einer deutlich erhöhten Lokalrezidivrate und einem verringerten Überleben im Vergleich zu Sarkomen anderer Lokalisationen (20). Im Gegensatz zum Extremitätensarkom stellen Lokalrezidive die häufigste Progressionsmanifestation und die wesentliche Ursache der krankheitsspezifischen Mortalität dar (21). Diese Faktoren bilden grundsätzlich eine klare Rationale für den Einsatz einer additiven Radiotherapie. In Analogie zum Extremitätensarkom, bei dem der absolute Lokalkontrollvorteil mit knapperen Resektionsgrenzen ansteigt (3), sollte der Vorteil einer zusätzlichen Radiotherapie beim retoperitonealen Sarkom noch ausgeprägter sein. Es existieren jedoch kaum abgeschlossene randomisierte Studien, die eine Überlegenheit der additiven Radiotherapie zweifelsfrei belegen. Retrospektive Vergleiche deuten jedoch auf eine deutlich verbesserte lokale Kontrolle und ein teilweise verbessertes Überleben hin (22-24). Im Gegensatz zum Extremitätensarkom ist die Einstrahlung adäquater Dosen (> 60 Gy) aufgrund der Größe der notwendigen Volumina und der Nähe strahlensensibler Strukturen im Retroperitoneum zumindest bei postoperativem Einsatz allerdings häufig limitiert. Deshalb nehmen neoadjuvante radiotherapeutische Strategien, moderne Bestrahlungsverfahren sowie alternative Boosttechniken beim retroperitonealen Sarkom einen noch größeren Stellenwert ein als bei Sarkomen anderer Lokalisationen.

Insbesondere die neoadjuvante Radiotherapie bietet beim retroperitonealen Sarkom gegenüber der postoperativen Bestrahlung klare Vorteile:
- vereinfachte Zielvolumendefinition
- standardisierbare knappe Sicherheitssäume in alle Richtungen
- weitgehende Verdrängung angrenzender Risikostrukturen aus dem Bestrahlungsvolumen durch den in situ befindlichen Tumor (sog. spacer Funktion)
- geringere Dosis (aufgrund der besseren Oxygenierung)
- präoperative Zelldevitalisierung (geringeres Risiko für Zellverschleppung)
- Fibrosierung und Zunahme der Pseudokapsel
- Tumorschrumpfung (bei strahlensensiblen Subtypen wie z.B. dem myxoiden Liposarkom)

Vor allem die weitgehende Verdrängung angrenzender Risikoorgane (z.B. Dünndarm), die in der postoperativen Situation sonst die ehemalige Tumorregion weitgehend ausfüllen, und die niedrigere Gesamtdosis führen zu einer deutlich geringeren Dosisbelastung der Normalgewebsstrukturen und machen damit eine adäquate Bestrahlung in vielen Fällen überhaupt erst möglich (Abb. 2). Der Einsatz moderner Bestrahlungstechniken (IMRT, IGRT) ermöglicht eine noch genauere Anpassung des Hochdosisbereichs an das Zielvolumen und trägt damit zur Reduktion des Nebenwirkungsrisikos bei. Zusätzlich können alternative Boostverfahren (z.B. IOERT, Abb. 3) zur weiteren Dosiseskalation eingesetzt werden, ohne die Nebenwirkungsrate wesentlich zu steigern.
 

Abb. 2: IMRT-Plan für eine neoadjuvante Radiotherapie eines ausgedehnten retroperitonealen Sarkoms (nach (32)).

 

Abb. 3: Beispiel für eine intraoperative Radiotherapie mit Elektronen beim retroperitonealen Sarkom (links: Situs nach Resektion, Mitte: Applikator in RT-Position, rechts: Beschleuniger im OP).
 

Eine Reihe von neueren prospektiven und retrospektiven Arbeiten bestätigt, dass durch die Kombination von neoadjuvanter Radiotherapie, erweiterter Chirurgie und ggf. zusätzlichem Einsatz alternativer Boost-verfahren hohe Lokalkontrollraten (5-Jahres-Lokalkontrolle 60-72%) mit konsekutiv guten Überlebensraten bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil auch in Hochrisikokollektiven erzielt werden können (25-32) (Abb. 4). So berichteten Pawlik et al. (25) von einer kombinierten Analyse zweier prospektiver Studien, bei denen eine neoadjuvante Radiotherapie zum Einsatz kam. Von den 57 operierten Patienten konnte bei 54 eine makroskopisch komplette Resektion erreicht werden. 32 Patienten erhielten einen zusätzlichen Boost mittels IOERT oder Brachytherapie. Die 5-Jahres-Lokalkontrollrate nach makroskopisch kompletter Resektion lag bei 60%, das 5-Jahres-Überleben bei 61%. Diese Ergebnisse werden durch eine aktuelle Interimsanalyse einer Phase-II-Studie aus Heidelberg bestätigt, welche die Kombination aus neoadjuvanter IMRT (50-56 Gy), Operation und IOERT (10-12 Gy) untersucht (32). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten lagen die geschätzte 5-Jahres-Lokalkontrolle bei 72% und das geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberleben bei 74% bei akzeptabler postoperativer Komplikationsrate und gering ausgeprägten Akut- und Spätnebenwirkungen. Bartlett et al. (33) konnten in einer großen retrospektiven Serie zusätzlich belegen, dass eine präoperative Radiotherapie gegenüber einer alleinigen Resektion nicht mit einer vermehrten postoperativen Morbidität oder Mortalität einhergeht. Obwohl mit einer endgültigen Klärung der vermuteten Überlegenheit einer neoadjuvanten Radiotherapie gegenüber alleiniger Operation letztlich frühestens nach Abschluss der derzeit laufenden randomisierten EORTC 62092 Phase-III-Studie (STRASS-Studie) zu rechnen ist, hat dieses Konzept bereits Einzug in internationale Leitlinien gefunden (1).
 

Abb. 4: Serien mit neoadjuvanter Radiotherapie beim retroperitonealen Sarkom.
pro.: prospektive Studie, komb.: kombinierte Analyse, subgr.: Subgruppenanalyse, interim: Interim-Analyse, n: Zahl der Patienten, f/u: mediane Nachbeobachtungszeit, prä RT: Anteil der Pat. mit Komplettierung der präoperativen RT, GTR: Anteil der Pat. mit makroskopisch kompletter Resektion, Boost: Anteil der Pat. mit zusätzlichem Boost via IORT oder Brachytherapy, d: dosiseskalierte präoperative Therapie, LC: lokale Kontrolle, OS: Gesamtüberleben, *: bei makroskopisch komplett resezierten Pat., cr: absolute Rate, 2jr: 2-Jahresrate, 3jr: 3-Jahresrate.
 

Zunehmend rücken allerdings auch beim retroperitonealen Sarkom multimodale Ansätze unter Hinzunahme von Systemtherapie und/oder Hyperthermie in den Fokus. So konnten Pisters et al. (34) bereits 2003 im Rahmen einer Phase-I-Studie zeigen, dass eine simultane Radiochemotherapie mit Doxorubicin bis zu einer Gesamtdosis von 50,4 Gy mit noch akzeptabler Akuttoxizität sicher durchführbar ist. Gronchi et al. (35) berichteten kürzlich von einer multizentrischen Phase-I/II-Studie, in der eine Kombination aus 3 Zyklen Hochdosis-Ifosfamid mit einer parallel zum 2. Zyklus applizierten Radiotherapie bis 50,4 Gy untersucht wurde. Die geschätzte 5-Jahres-Lokalkontrollrate der 79 operierten Patienten lag bei 63%, das geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberleben bei 59%. Da allerdings fast ein Drittel der Patienten die geplante neoadjuvante Kombinationstherapie vorwiegend aufgrund hämatologischer Toxizität nicht zu Ende führen konnten, bleibt auch hier die Frage, ob nicht eine sequentielle Applikation der einzelnen Modalitäten zu ähnlichen Ergebnissen mit besserer Verträglichkeit führt.

Zusammenfassend bestehen auch in Abwesenheit abgeschlossener randomisierter Studien deutliche Hinweise auf eine Verbesserung der lokalen Kontrolle durch eine additive Radiotherapie beim retroperitonealen Sarkom. Insbesondere deren neodjuvanter Einsatz, möglichst unter Verwendung moderner Bestrahlungstechniken (IMRT, IGRT) ggf. in Kombination mit alternativen Boostverfahren (IOERT, Brachyhtherapie) resultiert in hohen Lokalkontroll- und Überlebensraten mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil und scheint einer postoperativen Bestrahlung überlegen. Die Ergebnisse der derzeit laufenden randomisierten EORTC-Studie sollten in Kürze zur Bestätigung dieses Konzepts herangezogen werden können, obgleich es bereits jetzt Eingang in internationale Leitlinien gefunden hat. Inwieweit multimodale Therapiekonzepte weitere Verbesserungen erbringen können, bleibt Gegenstand der Diskussion, allerdings beinhalten die bisherigen Ergebnisse Hinweise auf eine nicht unerhebliche Toxizität zumindest bei simultaner Applikation. Die Indikation zur multimodalen Therapie einschließlich der Therapieintensität und der zeitlichen Sequenz der einzelnen Therapiemodalitäten sollte daher individuell unter Berücksichtigung des jeweiligen Risikoprofils und der Komorbiditäten im interdisziplinären Konsens erfolgen.

Kopf-Hals-Sarkom

Nur etwa 5-10% der Weichteilsarkome befinden sich im Kopf-Hals-Bereich. In Abwesenheit prospektiver oder lokalisationsspezifischer Studien orientieren sich die Behandlungsempfehlungen weitgehend an den Extremitätensarkomen. Die wenigen größeren Serien zeigen eine Erhöhung der lokalen Kontrolle durch eine additive Radiotherapie gegenüber der alleinigen Operation (36, 37), wobei diese typischerweise postoperativ durchgeführt wurde. Insgesamt werden in der Literatur etwas geringere Lokalkontrollraten als beim Extremitätensarkom angegeben, was jedoch vermutlich eher auf die etwas eingeschränkteren chirurgischen Möglichkeiten mit höheren Raten an sehr knappen oder positiven Resektionsrändern zurückzuführen sein dürfte. In Anlehnung an die Ergebnisse bei typischen Kopf-Hals-Tumoren sollten aufgrund der klaren dosimetrischen Vorteile möglichst bildgeführte intensitätsmodulierte Verfahren eingesetzt werden.

Moderne Bestrahlungstechniken

Intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT)

Im Gegensatz zur 3D-konformalen Therapie kann mittels IMRT eine genauere Anpassung des Hochdosisareals insbesondere an irregulär geformte Zielvolumina mit verbesserter Schonung direkt angrenzender Risikoorgane erreicht werden. Außerdem besteht die Möglichkeit, die Dosis in bestimmten Bereichen des Zielgebiets (z.B. des Absetzungsrandes) bei gleichbleibender Anzahl der Bestrahlungen zu eskalieren (sog. SIB = simultan integrierter Boost).

Für die Extremitätensarkome konnten diese Vorteile in dosimetrischen Studien bestätigt werden (38, 39). In mehreren klinischen Arbeiten zeigte sich für die IMRT außerdem ein sehr günstiges Toxizitätsprofil im postoperativen Setting (40, 41). Kürzlich konnten Folkert et al. (42) in einem großen Kollektiv (n=319) erstmals auch eine verbesserte 5-Jahres-Lokalkontrolle (92% vs. 85%) für die IMRT gegenüber einer 3D-konformalen Therapie zeigen. Außerdem bestätigte dieser Vergleich die Reduktion von akuter Hauttoxizität, Ödembildung und Frakturen. Gemäß einer aktuellen Phase-II-Studie könnte die IMRT durch selektive Schonung des zu erwartenden Wundbereichs auch zur Reduktion der Wundheilungsstörungsraten bei neoadjuvanter Radiotherapie beitragen (43).

Für den Retroperitonealraum sind die möglichen Vorteile der IMRT gegenüber der 3D-konformalen Therapie aufgrund der Fülle direkt angrenzender Risikostrukturen niedriger Toleranz noch ausgeprägter. So konnte in mehreren dosimetrischen Vergleichen eine bessere Schonung der Nieren und des Dünndarms bei erhöhter Konformalität belegt werden (44, 45). Zahlreiche Arbeiten zeigen auch klinisch einen Vorteil im Sinne sehr geringer gastrointestinaler Toxizitätsraten (Grad 3 < 10%) (32, 46, 47). Eine Dosiseskalation in der Region mit hohem Risiko für knappe Resektionsränder mittels SIB erscheint ebenfalls möglich (28, 45).

Bildgeführte Radiotherapie (IGRT)

Unter bildgeführter Radiotherapie versteht man die Korrektur von Lageabweichungen des Patienten bzw. des Zielgebiets auf Basis des Vergleichs direkt am Bestrahlungsgerät in Bestrahlungsposition aquirierter Bilddatensätze (sog. on-board imaging) mit der Planungsbildgebung. Durch die erhöhte Präzision der Bestrahlung kann auf einen Teil der sonst notwendigen Sicherheitssäume verzichtet werden. Beim Extremitätensarkom konnte eine Analyse von Dickie et al. (48) zeigen, dass die Sicherheitsabstände unter IGRT-Bedingungen von 1 cm auf 0,5 cm reduziert werden können. Bezogen auf einen 5 cm durchmessenden Tumor würde dies in einem ca. 30% kleineren Bestrahlungsvolumen mit entsprechender Reduktion der Normalgewebsbelastung resultieren (49) und damit zu einer weiteren Verringerung der Akut- und Spättoxizität beitragen.

Für den Retroperitonealraum erscheinen die möglichen Vorteile der IGRT noch größer, da hier auch Lageabweichungen durch unterschiedliche Füllungszustände angrenzender Hohlorgane und atemabhängige intrafraktionelle Bewegungen zu berücksichtigen sind. In der Studie von Wong et al. (50) hätte alleine die Verschieblichkeit des Tumors relativ zu anderen Oberbauchorganen ohne IGRT einen ausgleichenden Sicherheitssaum von 15 mm benötigt. Hinzu kam gemäß 4D-CT-basierter Planung eine mittlere Atemverschieblichkeit bis 5 mm. Diese korrelierte mit der Tumorposition und erforderte eine Vergrößerung des GTVs um bis zu 10%. Diese Daten zeigen, dass für retroperitoneale Sarkome ein erhebliches Potential zur Verringerung der Sicherheitssäume mit konsekutiver Toxizitätsvermeidung durch präzisere bildgeführte Bestrahlungstechniken besteht.

Partikeltherapie

Teilchenstrahlen geben im Gegensatz zu Photonenstrahlung den Großteil ihrer Dosis in einer über die Energie definierbaren Gewebetiefe ab, während im Eingangs- und Ausgangsbereich nur eine sehr geringe Dosisdeposition stattfindet. Dieser sog. Bragg-Peak kann dazu genutzt werden, die Dosis sehr genau auf das eigentliche Zielvolumen zu fokussieren, während das angrenzende Gewebe optimal geschont wird (Abb. 5). Hinzu kommt eine höhere biologische Wirksamkeit insbesondere bei der Verwendung schwerer Teilchen. Im Extremitätenbereich konnten bisher in einem dosimetrischen Vergleich leichte Vorteile hinsichtlich Konformalität und Niedrigdosisbelastung des Knochens gegenüber einer IMRT gezeigt werden (51). Im Retroperitonealraum könnten Vorteile hinsichtlich einer verminderten Dünndarm- und Nierenbelastung bestehen (44), allerdings müssen dosimetrische Unsicherheiten durch angrenzende luftgefüllte Darmschlingen noch als problematisch angesehen werden (52). Eine abschließende Bewertung steht mangels reifer klinischer Daten für Weichteilsarkome noch aus, die wesentlich breitere Datenbasis und die vielversprechenden klinischen Ergebnisse bei Chondrosarkomen und Chordomen (53, 54) bilden jedoch eine starke Rationale für die weitere Evaluation dieser Strahlarten.
 

Abb. 5: Schematischer Vergleich der Tiefendosisverteilungen von Photonen- und Partikelstrahlung (niedrige Dosisbelastung in Ein- und Austrittspforte bei Partikelbestrahlung durch Nutzung des Bragg-Peaks).
 

Intraoperative Radiotherapie mit Elektronen (IOERT)

Die IOERT stellt eine Möglichkeit dar, eine Dosiseskalation in Körperbereichen zu erzielen, in denen die auf perkutanem Weg einstrahlbare Dosis aufgrund angrenzender Risikoorgane niedriger Strahlentoleranz limitiert ist (55). Dazu wird während eines operativen Eingriffs eine hohe Dosis in einer einzelnen Fraktion auf das Tumorbett bzw. den Resttumor eingestrahlt. Das Bestrahlungsfeld wird zur Seite über einen eingebrachten Applikator begrenzt, die Eindringtiefe wird über die Elektronenenergie gesteuert. Angrenzende Risikostrukturen können dabei aus dem Bestrahlungsfeld verlagert und somit geschützt werden. Weitere Vorteile bestehen in der Zielvolumendefinition unter Sicht, der fehlenden Notwendigkeit zur Verwendung größerer Sicherheitssäume und der höheren biologischen Effektivität einer hohen Einzeldosis (18, 32, 55-60). Bei Verwendung typischer Dosiskonzepte (10-15 Gy IOERT + 45-55 Gy perkutane RT) können in der Summe Dosen erreicht werden, die biologisch einer perkutanen Bestrahlung mit 70-90 Gy entsprechen würden, ohne dass hieraus eine wesentliche Steigerung der Toxizität resultiert (18, 32, 55-60).

Beim Extremitätensarkom bietet die IOERT die Möglichkeit zur Dosiseskalation im Bereich knapper/positiver Absetzungsränder mit dem Ziel die lokale Kontrolle bei diesen Hochrisikokonstellationen zu verbessern. Dabei kann das Hochdosisareal im Vergleich zum perkutanen Boost auf ein kleineres Volumen beschränkt werden, was wiederum mit einer verringerten Spätnebenwirkungsrate und verbesserter Funktionalität einhergeht (61). In der größten Serie (n=183) konnte für die Kombination aus IOERT und perkutaner Radiotherapie in einem Hochrisikokollektiv (32% R+-Resektionen) eine 5-Jahres-Lokalkontrolle von insgesamt 86% (92% nach R0, 77% nach R1-Resektion) gezeigt werden (56). Die Rate langfristigen Extremitätenerhalts lag bei 90%, davon 80% mit guter Funktionalität (56). Auch die Einbindung in multimodale Konzepte ist vielversprechend: So zeigte eine prospektive Phase-II-Studie zur Evaluation einer Kombination aus neoadjuvanter CHT + OP + IOERT + postoperativer RT + adjuvanter CHT eine 5-Lahres-Lokalkontrollrate von 97% in der Subgruppe der Extremitätensarkome (18).

Beim retroperitonealen Sarkom sind die Vorteile noch ungleich größer. Hier ermöglicht die intraoperative Radiotherapie durch die Verlagerung insbesondere von Darmanteilen eine Dosiseskalation im Tumorbett weit über die Möglichkeiten perkutaner Therapie hinaus. Bereits in den 90er Jahren konnte eine randomisierte Studie einen signifikanten Lokalkontrollvorteil (60% vs. 20% nach 8 Jahren) der Kombination aus moderat dosierter perkutaner Radiotherapie (35-40 Gy) mit IORT (20 Gy) gegenüber einer alleinigen hochdosierten perkutanen Radiotherapie (50-55 Gy) eindrucksvoll belegen (62). Weitere retrospektive Vergleiche liefern ähnliche Ergebnisse, teilweise sogar mit Vorteilen im Gesamtüberleben (61, 63, 64). Eine Interimsanalyse einer prospektiven Phase-II-Studie, welche die Kombination von präoperativer perkutaner Radiotherapie mit IOERT untersucht, konnte kürzlich eine 5-Jahres-Lokalkontrollrate von 72% bei einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 74% berichten, obgleich die Ergebnisse noch als vorläufig zu werten sind (32).

Insgesamt finden sich für die Kombination insbesondere mit neoadjuvanter Radiotherapie und/oder Systemtherapie hohe Lokallkontrollraten trotz vergleichweise ungünstiger Patientenkollektive, welche die hohe Effektivität dieser Kombination beim retroperitonealen Sarkom belegen und Anlass zu weiterer Evaluation geben sollten.

Brachytherapie


Unter Brachytherapie versteht man die einmalige oder fraktionierte Applikation hoher Dosen durch Einbringung umschlossener radioaktiver Strahler. Typisch für diese Bestrahlungsform sind hohe Oberflächendosen mit einem steilen Abfall zur Tiefe hin. Ihre Anwendung kann entweder intraoperativ oder postoperativ (dann meist fraktioniert) erfolgen und wird heute üblicherweise im sog. Afterloading-Verfahren durchgeführt. Brachytherapeutische Verfahren können sowohl als Boost in Kombination mit perkutaner Radiotherapie als auch als alleiniges Bestrahlungsverfahren angewendet werden. Beim Extremitätensarkom basierte die alleinige Anwendung auf einer randomisierten Studie, welche eine signifikant erhöhte lokale Kontrolle durch postoperative Brachytherapie gegenüber alleiniger Operation bei höhergradigen Sarkomen gezeigt hatte (65). Spätestens seit jedoch in einer großen retrospektiven Vergleichsstudie dieses Verfahren einer IMRT unterlegen war (66), wird die alleinige Brachytherapie zunehmend zurückhaltend bewertet und nur noch als alternatives Boostverfahren eingesetzt. Für die intraoperative Anwendung als Boost existieren ähnliche Ergebnisse mit hohen Lokalkontrollraten und niedriger Nebenwirkungsrate sowohl beim Extremitäten- als auch beim retroperitonealen Sarkom wie für die IOERT (67, 68). Bei der postoperativen Brachytherapie werden die Katheter lediglich während der Operation platziert und erst mehrere Tage später befahren (69). Dies ermöglicht das Abwarten des definitiven histologischen Befundes und die Anpassung der Boost-Dosis an den endgültigen Resektionsstatus. Hierzu existieren jedoch widersprüchliche Ergebnisse. Während Andrews et al. (69) beim Extremitätensarkom eine erhöhte lokale Kontrolle gegenüber alleiniger perkutaner Bestrahlung zeigen konnten, fanden Smith et al. (27) in einer prospektiven Phase-II-Studie beim retroperitonealen Sarkom keinen Vorteil, wohl aber eine Zunahme der Toxizität. Zusammenfassend können brachytherapeutische Verfahren ebenfalls zur Erhöhung der lokalen Kontrolle insbesondere in Hochrisikokonstellationen beitragen, v.a. wenn sie intraoperativ und in Kombination mit einer perkutanen Bestrahlung eingesetzt werden.

Zusammenfassung


Die Radiotherapie hat heute einen festen Stellenwert in der Behandlung der Weichteilsarkome. Im Extremitätenbereich verbessert eine additive Strahlentherapie signifikant die lokale Kontrolle in allen Subgruppen und ist insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren wie hohem Grading, knappen oder positiven Absetzungsrändern und in der Rezidivsituation klar indiziert. Präoperativer und postoperativer Einsatz erscheinen hinsichtlich des onkologischen Ergebnisses gleichwertig, wobei eine präoperative Radiotherapie mit einer höheren Wundheilungsstörungsrate jedoch mit einer niedrigeren Spätkomplikationsrate und damit verbesserter Langzeitfunktionalität assoziiert ist. Beim retroperitonealen Sarkom führt eine additive Radiotherapie auf Basis retrospektiver Daten ebenfalls zu einer verbesserten Lokalkontrolle und eventuell einem verbesserten Überleben, auch wenn die Bestätigung durch die aktuell laufende randomisierte EORTC-Studie letztlich aussteht. Im Gegensatz zum Extremitätensarkom bietet der neoadjuvante Ansatz im Retroperitoneum aufgrund der wegen der Vielzahl direkt angrenzender Normalgewebsstrukturen niedrigen Strahlentoleranz gegenüber einer postoperativen Bestrahlung klare Vorteile. Moderne Bestrahlungstechniken wie intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT), bildgeführte Radiotherapie (IGRT), neue Strahlarten wie Protonen oder Kohlenstoffionen und alternative Boosttechniken wie intraoperative Bestrahlungen mit Elektronen (IOERT) oder Brachytherapie können sowohl die Effektivität weiter steigern als auch die Nebenwirkungsrate senken. Sie haben deshalb selbst in Abwesenheit randomisierter Daten bereits teilweise Eingang in internationale Leitlinien gefunden und stellen neben der Einbindung der Radiotherapie in multimodale Konzepte den wesentlichen Gegenstand der aktuellen Forschung und zukünftigen Fortentwicklung dar.



 

 

PD Dr. med. Falk Roeder

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Ludwig-Maximilians-Universität München
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089/4400 73729
Fax.: 089/4400 74523
E-Mail: Falk.Roeder@med.uni-muenchen.de, F.Roeder@dkfz.de



Abstract

F. Roeder, Klinik und Poliklinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München & Abteilung für Molekulare Radioonkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Over the past three decades, radiation therapy has emerged as an integral part of the treatment of soft tissue sarcomas. In extremity sarcomas, an overwhelming body of evidence demonstrated significantly improved local control in all subgroups by the addition of radiation therapy to surgery. Based on large studies examining the absolute benefit in different subgroups, additional radiation is clearly indicated in case of high grade sarcomas, close or positive margins or recurrent situations. Timing of radiation therapy (preoperative vs. postoperative) does not seem to influence the oncological outcome based on the available evidence. Preoperative radiation therapy comes along with increased rates of wound healing disturbances but reduces most late toxicities compared to postoperative administration and therefore seems to result in improved long-term functional outcome. In retroperitoneal sarcomas, additional radiation therapy improved local control in most and survival in some series compared to surgery alone, although the existing body of evidence mainly consists of retrospective comparisons and the results of the ongoing randomized EORTC trial are eagerly awaited. In contrast to extremity sarcomas, neoadjuvant administration seems clearly advantageous compared to the postoperative approach, given the variety of directly adjacent organs at risk with low radiation tolerance in the retroperitoneal space. Modern radiation techniques like intensity-modulated radiation therapy (IMRT), image guide-radiation therapy (IGRT), new radiation types like particle therapy with protons or carbon ions and alternative boosting techniques like intraoperative radiation therapy with electrons (IOERT) or brachytherapy can further enhance efficacy while minimizing radiation side effects. Based of their obvious advantages, some of these techniques have already been included into international guidelines and treatment recommendations even in the absence of randomized data. Further development and clinical evaluation of these techniques together with their inclusion into more complex multimodal treatment regimens represent the major directions of future research for soft tissue sarcomas in radiation oncology.

Keywords: radiation therapy, sarcomas, IMRT, IGRT, IOERT




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